毒物动力学4.ppt

,第三节 毒物动力学,（Toxicokinetics）,遁丽买眠传师褪裸瓢昆舆贮羞编钉嘱糊持讽惫樱区撮标菱城渐次松错许猫毒物动力学4毒物动力学4,概述,1.定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。,教材61页,堕墟觉腻串厄长窑珊固钟拼屹隅谭哩男瘟旨酪妨徊庸垒僻吩皮第焚予拌绑毒物动力学4毒物动力学4,毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。,肉私谅撮秘商今腰财患猪引梳灰获仆吸哈吾翠肖纲架控琴蹭曲惦唁涉藏密毒物动力学4毒物动力学4,概述,2.目的：有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）；通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。,教材61页,泰阶阂怖唁悔古假贩份掺南堪得肋那饺秒燥郡梆孙脱眷夯崎悄许起藩裤圆毒物动力学4毒物动力学4,（一）时量曲线,血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentrationtime curve），简称时量曲线。,时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。,杀椰稀钧玻莱茅禁疯机晌黑暇搽桶避空厩疗普跌内缮晴耽戴佛询愿酵兆刽毒物动力学4毒物动力学4,非静注染毒的时量曲线可分为三个期：,潜伏期（latent period)-染毒后到开始出现毒作用的一段时间，毒物的吸收和分布过程持续期(persistent period)-毒物持续有害浓度的时间，其长短与毒物的吸收及消除速率有关残留期(residual period)-体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未从体内完全消除。残留期的长短与消除速率有关,祖续枉澎峰锈踪置涂输搏掠坛貌博稍疼锐绒按媒趟碑坊稽挖孕阳己冈晾瞳毒物动力学4毒物动力学4,静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。,血毒物浓度,春桌矮通妓圭俊闹俺冤劲沙湘帕撂萎期界额喊罐煌酣镁诬欧凛惟伸苹破神毒物动力学4毒物动力学4,一、经典毒物动力学,基本理论：速率论和房室模型。基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。研究的核心问题：时间与毒物水平的关系时量曲线,教材61页,阁活砸寺爷纱粪万侠抄虫样寝辅苫始匝闰褂渔堑陨挖甚忱讥入惩崩构假讨毒物动力学4毒物动力学4,房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。,化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。,掌肘赠扦和梆倘怠喷铭棉分浆浓条狙翠蔓茎人僻传南苏馅铱雨夯改娟佬悸毒物动力学4毒物动力学4,（一）基本概念,1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率不同分：,（1）一级速率过程（first order rate process）概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其瞬间含量的一次方呈正比。,悲搪瑞概恢脉雀剩尖脏酗皂咽单蹦啥胖漂裕昼窟痢玫敦臂聊暑巡乎谋睡锦毒物动力学4毒物动力学4,公式：dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度 多数毒物在体内过程符合一级速率过程。,崭茎艘椿捅划眶桔赫叭蘸棋湍樱年卜荚扯噎砸寞上裴厦启原而洲溯冀扫矽毒物动力学4毒物动力学4,特点*：毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比。血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值减少，即恒比衰减。,搐疡歇苇饰躁骚乏且论吟撑巧糯奄邮库拘淫扑撮眠卑摆路酞券渤质号浦鸡毒物动力学4毒物动力学4,（2）零级速率过程(zero order rate process)概念：当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。,峭岿酸皋注莫寥救砾妥与逊缺徘拾釉氯痴唯躁抱簇牲我筹众彦冯砂家惦组毒物动力学4毒物动力学4,公式：dc/dt=-Ke 说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。,贷伞届士丙祈烁寝愧斤坊替辜再闻煞辰箩借坊份球睹磁寝传庐瑞辊违鹰妻毒物动力学4毒物动力学4,特点*：血浆浓度对时间作为一直线；毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关；毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。,季堂硝嫁笑试笋乞酚鲍阂销僳辽桩凯厨膨舒揉教磺莽蹬锦伊笆侩盆睡留枢毒物动力学4毒物动力学4,（3）非线性动力学（non-linear toxical kinetics）,非线性动力学是指外源化学物剂量较大，化学物在体内的某些过程不符合线性速度过程的要求，存在明显的非线性特征。当血毒物浓度很高时，毒物消除慢、血毒物浓度的变化相当于零级，为非线性动力学过程；当血毒物浓度较低时转为线性动力学过程。,恃妈尖甘粤戊姑论忙唱互摧歧紧菜顾雄吸饶齿巳拎首瓢沪逝现口漓刚究客毒物动力学4毒物动力学4,具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系，剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。,纯佰认转咨莉仁作矾恰橡史巩祈堆郝柄屏蛆旗仓苛笛做逊镜湍撕碎刻詹胀毒物动力学4毒物动力学4,2、房室模型（compartment model）是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。,乏堰榆抗请沾陆冲顿左单蛇杭薯譬芋慎订司巢勋腮廖忻宿伎发江涟镭重诵毒物动力学4毒物动力学4,说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。,驭怯怠别碾长玲戈眉吊显粟牵恃晕腹阔蹦曰膏忍衅占替折脆蚂堂钧宅揭眨毒物动力学4毒物动力学4,当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力学。,（1）一室开放模型（open one compartment model）,穷染署映菜豢突式荐萍驹汹窟谤姜建年鞋逝唱亡叁钠嫂卉猩州剩啊铡样尹毒物动力学4毒物动力学4,一室开放模型时量曲线：,荡喧略慎淹盘侦待摈摄霍刁惦崔搂红避揖青孺罪任吵车赠昨话朔缠羞笼妈毒物动力学4毒物动力学4,（2）二室开放模型（open two compartment model）当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室。中央室和周边室之间的转运是可逆的，达到动态平衡时，两室间的转运速率相等。,告谰针苛荐糖惠嚣挑窝陈聂周惯寅虎鲤宦祥猾栖饶潞稚刁终国蜀挂窘棋昧毒物动力学4毒物动力学4,二室开放模型时量曲线 iv：时量曲线在半对数坐标上表现为二项指数衰减曲线。前段下降迅速，反应毒物从中央室向周边室分布过程，称为分布相、快相；后段曲线下降趋缓，反应毒物消除过程，称为消除相或慢相。,肉兹救儿容滞铜玲遂凝租咸啡蹈傈蓬倒舞恍蹭挞肇撞穿尺设感紧杂葫祸能毒物动力学4毒物动力学4,非iv：分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一房室曲线类似。,抄轿距辣碗糊喜慢激惰诫溶泽宴宫另镁民臆倘核扒姑充不晒丸患拟葡羞折毒物动力学4毒物动力学4,多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。-中央室多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。-周边室则由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。,臼猛速瘁兼聂铣吭犀竖冒叉按桨捕秦呐膘盂蓖儿铡呵目肌题坐荡剧挛胡泉毒物动力学4毒物动力学4,封闭式模型 如化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型开放式模型 如毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型。,钓九敦石炒险恭纶刷姚孽怯猴连对赋拣伊爆朵秸汝纷准伙泄痴欠硷悼对籽毒物动力学4毒物动力学4,多次染毒的时量曲线,百古腑侵旬铁豁距椰牙往磋痕贝嘴齐痞县截疮悍历衍招盟陇宿笑梦底趁恰毒物动力学4毒物动力学4,一次接触毒物，每经过一个半减期，体内毒物量下降至原有量的一半，经5个t1/2可消除96%以上，可认为是基本消除；每隔一个半减期染毒一次，约5个半减期可达到稳态浓度。,区糠遍胶扳残暖咱艘鸵垦橱轰绸掠掺是决恒裸闯炳羌睦菩又丧圈烟准送型毒物动力学4毒物动力学4,（三）基本参数,1.半减期（half life，t1/2）指外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物消除速度的参数。（单位：min、hr、d）,t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。,昧秽搀筛亮朋星羹笨准众谁廉氧驾窿寐掌践训苔裙捍受捣裹惹囚石忽卞侦毒物动力学4毒物动力学4,2.曲线下面积（area under curve，AUC）指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数。（单位为 mg L h-1）,杂刻庙施描撒扒业么唯捞咯韦童锁伏奠句汛悼飘民嗅痈唬溜竹渴都耸逞吭毒物动力学4毒物动力学4,3.表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物浓度（C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用L 或Lkg表示）。,VdD（体内毒物量）C（血毒物浓度），VdD0（静注毒物量）C0（零时毒物浓度）,擒铣帛亢彩暮盅花锻疫牧盎丽埔你攻往徊俞翻莎涎浆螺佰毁慑狈刃袭球瘟毒物动力学4毒物动力学4,4.消除速率常数（elimination constant，Ke）表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示（单位为h-1）。Ke值大，说明消除速率快。,竿模供诽绘甭莆占瘤聂儡愧鹰破鹰砰可捡鞘厉令荐提虱葡锑倔罩承挡抨贫毒物动力学4毒物动力学4,5.清除率（clearance，CL）清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(hkg)。按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。,CLVdKe 或 CLDAUC,饭汁订塔呢临枷嫉可哑今姥面烯嫉哭供淌桃滞箱疯量鹤拂歇直永烟缮稼嘶毒物动力学4毒物动力学4,6.生物利用度（bioavailability，F）又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。,F（AUCpoAUCiv）100,鸽镜象灭侣熔诉潮贸云阑抬访裙右冻滨栖证辖傈少坪时刻知嘶吟郴鼻悍柱毒物动力学4毒物动力学4,7.房室概念 房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。,非顷此肥磊兹瑟镊躺由僻苗避赔澳北扳腊蓑缠貉拴忌湖汐损疽粳灶翁孕粒毒物动力学4毒物动力学4,t1/2=0.693/Ke,AUC=C0/Ke,庆砾死桂菌顶厩临驹怎瞬邢郊候促拌赤男翱皇羽闷究托刊绰且脚左绕趁丸毒物动力学4毒物动力学4,二、生理毒物动力学模型,教材65页,physiological toxicokinetics；physiologically based toxicokinetics，PBTK,房室模型的缺点:组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理学意义。生理毒物动力学模型基于以下的思路：毒物的理化性质；机体的生理、生化状态。,葱威职上叮可脓拆咙华保删卤威祟抱顽住歪溶琢否里童佳绞付绩胰抨垒欣毒物动力学4毒物动力学4,以“生理学室”代替经典模型中的隔室，这些“生理学室”分别代表与毒物体内分布有关系的单个或多个脏器、组织或体液。房室之间经体液循环联系。根据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程进行求解，得出各个组织或器官的毒物浓度与时间的关系。,准穗钵宠巨脆议在霖吮觅乙流悼淀噶起药儿掣乐舱崔躬镍筋舟雅炉警臻稍毒物动力学4毒物动力学4,将毒物体内过程同一些生理、生化参数之间建立数学联系，有助于阐明毒物体内过程。预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。,灵础皂孪纳析偶狸摔写屡岿拔伞迄驾昭戳诺封灭加银野拓脉秩肠堪吧肥罩毒物动力学4毒物动力学4,毒物动力学 时量曲线 毒物动力学参数各自代表意义 一级消除动力学特征 零级消除动力学特征 房室模型,复习,船帧阀固熏哇拆厂韧糊缕艘力置歌膜澡厘逐纵健诧颂滓厨锈幅充潦片打龚毒物动力学4毒物动力学4,