神经病理性疼痛诊疗现状进展课件文档资料.ppt
神经病理性疼痛概述,慢性疼痛 伤害感受性疼痛(Nociceptive pain)神经病理性疼痛(Neuropathic pain)神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经系统功能异常或结构损伤所引起的疼痛综合征。自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛神经痛是指单条神经或数条神经分布区的疼痛 慢性伤害感受性/炎症性疼痛时，机体组织受到损伤，并通过传导伤害感受性刺激的神经通路形成疼痛信号的慢性传递。而神经病理性疼痛通常没有组织损伤，或是在外周神经损伤修复后发生，疼痛传导通路功能紊乱，导致疼痛信号的异常慢性传递。,New Concept,由周围神经系统或中枢神经系统原发性损伤或功能障碍或一过性失调所导致或引起的疼痛 影响躯体感觉神经系统的疾病或损伤所导致的疼痛,可能会出现神经病理性疼痛的疾病或损伤,周围神经系统 创伤性神经损伤（包括医源性损伤）缺血性神经疾病 神经压迫 多发性神经性疾病（先天性，代谢性，中毒性，炎症性，感染性，营养性等）神经丛损伤 神经根压迫 截肢后残肢痛或幻肢痛 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛和舌咽神经痛 肿瘤相关的神经性疾病（肿瘤神经浸润，手术放射或化疗相关性神经损伤）瘢痕疼痛,可能会出现神经病理性疼痛的疾病或损伤,中枢神经系统 卒中（梗死或出血）多发性硬化 脊髓损伤 脊髓空洞症,常见神经病理性疼痛相关疾病,糖尿病性神经病变带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia,PHN)复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)残肢痛、幻肢痛等。,神经病理性疼痛的机制,神经病理性疼痛的确切机制还不明确。从概念上讲没有任何一种机制是疾病特异性的，每种疾病可能存在几种典型机制。,可能的发生机制,伤害性感受器末梢的选择性损伤与敏感化，主要破坏A纤维末梢，而对C纤维末梢影响较小。有髓纤维脱髓鞘引起的“混线(cross-talk)”异常传导神经突触传递的长时程增强(longterm potentiation)感觉传入神经元（DRG）的可塑性及敏感化。最终机制：感觉中枢神经系统的敏感化。,感觉中枢神经系统的敏感化,1883年Sturge就曾提出“Peripheral injury triggers a change in the excitability of the CNS so that normal inputs evoked exaggerated responses leading to pain hypersensitivity”。他还提出，在切断神经前，最好先行局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。这些观点是在大量的临床实践的基础上提出的。由于没有实验根据，因此在此后的100年内并没有引起人们的足够重视。直到1983年Woolf等人用动物实验的方法证实，组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization）。,中枢神经系统敏感化的机制,中枢敏化是一个非常复杂的过程，包括多种病理改变。如A纤维出芽（sprouting）长入脊髓板层，与C纤维中枢投射末梢形成突触联系；交感神经出芽可与背根神经节中感觉神经元相联系，疼痛刺激信息的传入和异常冲动的产生可导致交感神经的易化现象；NMDA受体活性增强引起A纤维的“上发条”（wind-up）现象；抑制性GABA能神经元调控作用的减弱，均有重要作用。另外，研究还发现与mGluRs及LTP密切相关。,中枢敏化的分子机制,机制研究进展,脊髓胶质细胞激活是NP发生和持续的关键因素 1994 Garrison 胶质细胞与疼痛 爱滋病的无损伤痛 超病损部位触痛 镜像痛 SP.EAA.ATP.NO.PGs.-胶质细胞激活 释放前炎性细胞因子（IL-1,IL-6,TNF-）改变细胞膜钠钙通道的通透性，提高神经元兴奋性,现 状,机制研究 遍地开花临床治疗 不尽人意,神经病理性疼痛的诊断,与其他神经疾病不同，神经病理性疼痛几乎没有严格的诊断标准，也没有确切的诊断试验。神经病理性疼痛的诊断主要通过病史和物理检查，一般由此可以作出诊断。,病史,疼痛是一种主观感受，如果伴随神经异常(尤其是感觉异常)，提示可能存在神经病理性因素。神经损伤病史增加神经病理性疼痛的可能性，当询问既往创伤史的时候，必须包括所接受的手术。,自发性疼痛(休息尤其夜间加重)持续性灼痛、间歇性刺痛、电击样、跳动样痛觉过敏（hyperalgia）是指对伤害性刺激的反应增强，包括对机械、冷、热刺激反应敏感。触诱发痛（allodynia，也称痛觉超敏、痛觉异常）是指对非伤害性刺激产生的异常痛觉。,疼痛特征,疼痛特征,痛觉总和（summation）是指多次刺激后对刺激的反应增强。开始时病人可能自述不能感觉到针刺（感觉缺失），但在针刺几次后，感觉非常疼痛，这种现象即总和。感觉后遗现象（after-sensation）指的是单次刺激后疼痛感觉可维持一段时间。针刺停止后疼痛感觉仍存在几秒钟到几分钟，这种现象为感觉后效应。,辅助检查,肌电图和神经传导试验有助于诊断多种周围神经损伤，但对只累及疼痛传导通路中无髓和薄髓细轴突的神经病变并不敏感。肌电图/神经传导试验正常并不能排除神经损伤。MRI或CT对于中枢痛的病变定位没有价值。影像学检查有助于神经根压迫的诊断。局麻药经皮周围神经或神经根阻滞可以协助定位周围神经病变。由于安慰剂效应的存在，可以给予其他神经阻滞作为对照。交感阻滞有助于交感神经持续痛的诊断，但近年来对其特异性的置疑已经越来越多。,评估,评估原则 相信患者主诉 全面评估 动态评估,评估工具,简明McGill疼痛问卷(shortform of MPQ，SF-MPQ)由于MPQ包括内容多，评估花费时间长且较繁琐，1985年Melzack又提出了内容简洁、费时较少的SFMPQ。SFMPQ是由MPQ的15个代表词组成，11个为感觉类，4个为情感类，每个描述语都让患者进行疼痛强度等级的排序：0-无，1-轻度，2-中度，3-重度。由此分类求出PRI或总的PRI。SF-MPQ适用于检测时间有限，需要得到较多信息的情况。,神经病理性疼痛量表（Neuropathic Pain Scale,NPS）1997年Galer和Jensen设计了第一个专用于神经病理性疼痛的评估量表。它包含10个疼痛描述词，每个词均为0-10的数字等级和一个当前疼痛评价。NPS已经被翻译成24种语言，并应用于已发表的许多神经病理性疼痛的试验中，许多研究者认为NPS在加巴喷丁、大麻素或阿片类药物的治疗反应中具有较好的敏感性。NPS的主要缺陷是缺乏一些在神经病理性疼痛中常用的疼痛词汇，特别是神经病理性疼痛的阵发性发作的描述。因此作者们又增加了一些疼痛性质的评价作为扩展版。,神经病理性疼痛症状调查表（Neuropathic Pain Symptom Inventory,NPSI）2004年Bouhassira等人设计了NPSI，它包括5个分析因素（烧灼痛、深部痛、阵发痛、诱发痛和感觉异常）基础上的10个描述词和两个时间项（疼痛持续发作和发作次数）。最初是在法语系国家使用，后来被翻译成50种语言。NPSI适用于已确诊的周围性或中枢性神经病理性疼痛患者。用于评价诱发痛的3个词也适用于临床验证和问卷调查，因此它们可以评价触诱发痛和痛觉过敏。,心理评估,神经病理性疼痛，特别是慢性神经病理性疼痛的患者常常伴有焦虑和抑郁，反过来焦虑和抑郁又会加重疼痛，因而对于神经病理性疼痛患者来说，仅仅治疗他们的躯体疾病是远远不够的，应从多方面对其进行认识和评估。我们认识心理因素在疼痛发生、发展中的作用并不是要否认躯体因素的作用以及对躯体因素的治疗，而是使我们进一步认识到对于那些合并严重心理障碍的神经病理性疼痛患者，其人格障碍和认知类型与神经病理性疼痛密切相关，并且，在某些神经病理性疼痛患者中心理因素甚至占主导地位。,常用神经病理性疼痛治疗方法,药物治疗 抗抑郁药物 抗癫痫药物 GABA激动剂 局部麻醉剂 NMDA拮抗剂 阿片类药物及其他药刺激疗法 经皮神经刺激 脊髓刺激 脑内刺激 运动皮质刺激,微创/手术治疗 减压术 交感神经切断术 去神经术 神经瘤去除术 背根节毁损术 射频毁损术精神治疗及其他治疗 认知行为治疗 安慰剂治疗,药物治疗,针对神经病理性疼痛的发生机制（不同药物的镇痛机制）大量的随机、双盲、安慰剂对照的临床药物验证 抗癫痫药 抗抑郁药 阿片类药 非阿片类,药物治疗,在进行神经病理性疼痛的药物治疗之前，临床医生需要充分考虑特异性治疗的利弊。总体来讲应该选择最简单并且伤害最小的治疗方式，任何时候都不应该忽略药物疗效及其副作用之间的比较。临床医生必须熟悉药物的禁忌证，在老年患者中尤其重要。心脏传导异常（例如房室结阻滞）、充血性心力衰竭和抽搐性疾病均为TCA治疗的禁忌证。抗惊厥药的禁忌证相对要少，但其副作用并不少见，包括镇静、头晕、震颤和皮疹。另外在评价药物治疗之前，还应该考虑患者的年龄、合并用药情况、抑郁状态、睡眠障碍和其他精神社会性的因素。,抗抑郁药,TCA 一项随机、安慰剂对照的荟萃分析表明TCA可以使神经病理性疼痛患者的疼痛至少减轻阿米替林是研究最多的TCA.SSRIs 有研究表明，西酞普兰和帕罗西汀可以改善有周围神经病变的神经病理性疼痛患者的症状。,表1.常用抗抑郁药的剂型及用法,抗癫痫药,第一代：苯妥英、卡马西平和丙戊酸第二代：加巴喷丁（gabapentin）大规模双盲、随机、安慰剂对照试验证明，治疗糖尿病性神经病变和PHN有效(电击样痛)，在疼痛评分降低的同时伴有睡眠、情绪和生活质量的改善。普瑞巴林（Pregabalin）是一种亲脂性GABA类似物，与加巴喷丁有同样的结合位点，2004年9月FDA认证可治疗糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛，平均有效缓解疼痛的时间是3天，同时可以改善睡眠、情绪紊乱和健康相关的生活质量。起效更快。,表2.疼痛治疗的抗癫痫药,阿片类药,在一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的平行研究中，共有例中重度糖尿病神经病变患者接受盐酸羟考酮控释剂。结果显示盐酸羟考酮控释剂可降低疼痛评分，最大允许剂量mg/12h,平均37mg/day。在另一项研究中，盐酸羟考酮控释剂在降低疼痛评分和其他生活质量指标方面显著优于卞托品。此外，对PHN也有效，治疗剂量为30mg/12h。,阿片治疗NP疗效不好的原因,神经损伤可以使背根神经节内各种阿片受体的mRNA下调,从而减少阿片受体合成.,阿片类治疗的外周机制,在外周损伤局部给予小剂量阿片药物 炎性痛-背根神经节内受体与G蛋白耦联增多 NP-背根神经节内受体表达虽增,但功能性受体减少;-和-受体激动剂治疗NP的ED50需要量比炎性痛略多,但-受体激动剂对两种模型的治疗效果相同(新靶点).由于阿片受体激动剂自身肽结构分子较大,向周围组织的渗透较慢,造成损伤局部药物浓度较高导致其更易产生镇痛作用.,阿片类药物治疗指南更新(2008),综合性初步评价建立诊断建立治疗的必要性评估风险收益比建立治疗目标,取得知情同意和协议初始剂量调整阶段(8-12w)稳定阶段持续监测结果评估,成功：继续失败：中止,非阿片类,非甾体抗炎药NMDA受体拮抗剂局部用药辣椒碱膏利多卡因贴维生素,维生素B,近期研究（Anesthesiology2009.2）硫胺素可有效减轻外周神经损伤、背根神经节慢性压迫及糖尿病等动物模型引起的神经病理性疼痛。大鼠CCD模拟神经损伤热痛阈电生理：背根神经元细胞内电位和膜片钳电位,结果,持续重复腹膜内给VitB1(66mg/kg/d,10-14d)可抑制CCD引起的热痛觉过敏并呈剂量依赖性不论体外或在体，重复给VitB1均可抑制CCD引起的背根节神经元过度兴奋与大神经元相比，中小神经元对VitB1具有更高的敏感性电压门控钠通道(河豚毒敏感型和不敏感型)是调节背根节神经元过度兴奋的重要通道 VitB1能够扭转由CCD引起的不敏感型钠通道电流强度的降低,对敏感型无影响,结论,VitB1能够减轻背根节神经元损伤引起的过度兴奋，并减轻其引起的钠离子电流的改变，同时还能抑制热痛觉过敏,联合用药,利用单种药物治疗神经病理性疼痛所能产生的疗效仅能让不到三分之一的患者达到中等程度以上的缓解，因此需要增加药物或联合用药。根据所涉及的多种复杂机制，联合用药具有很强的合理性。一项在患有带状疱疹后神经痛或痛性糖尿病神经病变的患者中进行的研究显示，联合应用吗啡和加巴喷丁的疗效明显优于其中任一药物的疗效，而且副作用没有增加。,神经病理性疼痛的药物治疗分级,脊髓和周围神经刺激,使用高频低刺激电流，将电极置入病变周围神经附近的皮下或硬膜外间隙，刺激背柱或神经根这些电极在皮下连接起来形成一个脉冲发生单位，通过体外电流的干扰阻断疼痛的传导,并激活内在的疼痛控制系统,缓解症状.时机:当镇痛药物已使至最大剂量,但仍不能提供满意的镇痛效果时,心理治疗,病史较长，疼痛剧烈，生活质量极其低下，因此对心理的影响非常突出，故患者的心理治疗要给予高度的重视。在加强病理因素治疗的同时，应积极进行心理干预，打断疼痛抑郁疼痛加剧严重抑郁的恶性循环，防止自杀倾向的产生。常用方法有安慰剂疗法和认知行为疗法。,PHN概述,带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是临床较常见的疾病。HZ患者中约有10并发PHN，而60岁以上老年患者PHN发生率可高达5070。随着人口老龄化，HZ和PHN的发病率会逐渐增加，但目前仍然有50左右的PHN患者未得到合理、有效的治疗。,PHN概述,PHN的危险因素还包括：（1）急性带状疱疹痛的严重程度。急性痛越严重，病人患PHN的可能性越大。（2）皮肤感染的严重程度。皮疹消退时间越长、水泡的数目越多及受感染皮肤的比例越大，病人患PHN的可能性越大。（3）急性HZ引起的皮肤感染区感觉功能丧失。PHN病人受感染皮肤感觉功能丧失的程度大于仅有急性HZ痛的病人。（4）体液及细胞免疫反应。在急性HZ感染期间，体液及细胞介导的免疫反应越强烈，持续时间越长，则发展为PHN的可能性越大，这反映了感染严重程度与免疫应答之间的相互联系。（5）先兆痛及体温。,PHN概述,分期：带状疱疹急性痛和PHN分为三个时期：急性期、亚急性期和慢性期。1.急性期即带状疱疹急性痛,定义为出疹最初30天内产生的疼痛；2.PHN是指急性期后持续疼痛超过3个月（即出疹开始4个月）者；3.亚急性疼痛则为急性期后持续疼痛未超过3个月者,PHN概述,PHN患者的疼痛通常为持续性灼痛、跳痛，少数病人为波动性疼痛或绞痛。疼痛的特点是从后中线沿着单一的皮肤节段向腹侧播散，一般来说疼痛以单一的神经节段为主，有时可累及上下几个神经节段。在疼痛的区域可发生痛觉减退、感觉异常和痛觉过敏、触诱发痛。,PHN的治疗原则,在对病人进行全面评估的基础上，针对PHN较为公认的疼痛产生机制，采取个体化的综合治疗方案，及时迅速地缓解疼痛及相关症状，同时注意避免或最大程度地减轻治疗相关的并发症。,治疗策略(Treatment Strategy):疱疹后神经痛(Postherpetic Neuralgia),5%利多卡因贴剂单独治疗或联合治疗(monotherapy or combination therapy),Gabapentin(titrate to side-effect profile up to 3600 mg),If some effect with gabapentin add low-dose TCA,If no effect substitute with low-dose TCA,Opioid,Opioid,If cost important,TCA(titrate to side-effect profile 10-75 mg),If some effect add gabapentin,If no effect substitute gabapentin,Opioid,Opioid,1st line,2nd line,3rd line,微创治疗,神经刺激或脊髓刺激,谢谢大家！,
