河南省规范化抗病毒治疗管理及技术要求文档资料.ppt

HAART：High Active Anti-Retroviral Therapy(鸡尾酒疗法）,目前仍是公认的最有效的治疗方法，但争论很大。主要在于不能全部抑制病毒复制、需持续用药、昂贵的费用、病毒变异等。,HAART治疗,广泛地使用有效的联合ART已经改变了许多OIs的进程，既往难以治疗的OIs如隐孢子虫病（Crptosporidiosis）以及艾滋病（AIDS）特征性的疾病如卡波基氏肉瘤（卡氏肉瘤）（Kaposis）可能不经特别治疗即可自行消退。复杂的OIs如巨细胞病毒和非典型分枝杆菌感染的临床恶化可以终止或恢复正常。作为有效联合ART效益的延伸，终止对卡氏肺囊虫肺炎（PCP）药物预防也是HAART治疗的效果显现，既往需对PCP进行终身预防。HIV感染已经被认为是可以进行长期治疗的慢性疾病。,抗病毒治疗的历史,抗逆转录病毒治疗（ART）经历了三个阶段：1987年首先开始使用核甘类药物（AZT），1994年出现蛋白酶抑制剂，1995年开始于美国的联合用药。ART的作用是毋庸质疑的。,抗HIV药物作用靶点,美国FDA已批准的29种抗HIV药,Nucleoside Reverse Transcriptase InhibitorsAZT(齐多夫定,ZDV)ddC(双脱氧胞苷)ddI-EC(去羟肌苷)3TC(拉米夫定)d4T(司他夫定)abacavir(阿巴卡韦)Combivir(双肽芝)Trizavir(三协唯)FTC(恩曲他滨）Epzicom：3TC+ABCTruvada:TDF+FTCTDF(替诺福韦）Non-nucleoside RTIsnevirapine(奈韦拉平)efavirenz(依非韦仑)delavirdine(德拉韦定),Protease Inhibitorsindinavir(茚地那韦)ritonavir(利托那韦)saquinavir(Invirase,Fortovase)amprenavir(阿佩那韦)nelfinavir(奈费那韦)lopinavir/ritonavir BMS232632(atanazavir)Tipranavir（TPV）Fosamprenavir Kaletra Fusion Inhibitors-T-20联合制剂-Atripla(EFV+FTC+TDF)辅助受体抑制剂 Maraviroc,CD4 细胞计数与机会性感染,CD4 count(cells/mm3),M.avium complexCytomegalovirus InfectionToxoplasmosis gondiiCryptococcal meningitisMicrosporidial diarrhea,TuberculosisHerpes Zoster,ThrushOral hairy leukoplakia,Pneumocystis carinii pneumoniaCryptosporidial diarrhea,Luber AD.Applied Therapeutics,Chapter 69;2005.,提纲,治疗目的；治疗组合的选择；治疗时机的选择；疗效的评估及依从性；换药的指征与原则；毒副反应;,Percentage of Patient-days on HAART,Deaths per 100 Person-Years,抗病毒治疗目标,免疫功能重建,防止耐药,病程进展,传播危险,生存,抑制病毒复制,尽可能降低病毒载量,提纲,治疗目的；治疗时机的选择；治疗组合的选择；疗效的评估及依从性；换药的指征与原则；毒副反应,治疗时机的选择,早期治疗以VL,CD4为标准,彻底根除病毒抑制病毒复制免疫功能恢复降低传播,不可能做到根除病毒生活质量降低长期的毒性反应耐药性CD4较低时开始HAART的有利点,延缓治疗以CD4计数为标准,摘自国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（2007版）,CD4 细胞计数与治疗的关系,考虑开始治疗的原因,考虑延缓治疗的原因,Scott Hammer and Patrick Yeni,治疗开始的注意事项,耐药性治疗效果依从性毒副反应药物相互作用治疗的灵活性药品供应情况,药物的选择治疗时病毒抑制的情况确定患者是否接受治疗得以较好的控制考虑治疗方案中的所有药物随时调整治疗方案免费和自费,抗病毒治疗前准备,临床适宜性：有无活动性OI，有无不稳定底慢性疾病，有无合并结核；有无肝脏临床症状和体征；有无抗病毒治疗历史；有无使用其它药物历史,基线临床检查和实验室检测,体重全血细胞计数和分类肝功能CD4细胞计数胸部X线治疗过程中：血脂、淀粉酶、妊娠检测,提纲,治疗目的；治疗时机的选择；治疗组合的选择；疗效的评估及依从性；换药的指征与原则；毒副反应,time,病毒载量,一种药物单独治疗,二种核苷类药物联合治疗,检测不到的水平,三种药物联合治疗,时间（月）,处于进展期病人的百分数（%）,JAMA 1998&CMAJ 1999,未接受治疗,单种药物治疗,二种药物联合治疗,三种药物联合治疗,病情的进展情况,疗效肯定的用药组合,药 物 种 类,主要包括核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIS,Nucleoside analogs）、蛋白酶抑制剂（PI,Protease inhibitor）及非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIS,Non-Nucleoside analogs）。,选择药组合的原则,首选一线方案 疗效肯定；服药次数最好在每天二次，对于有困难 者可考虑每日一次的服药次数；用药组合中，不要把三类药物均包含在 内；避免药物毒副作用的叠加；,HAART用药组合,核苷类（2NRTIs）+非核苷类（NNRTI）核苷类（2NRTIs）+蛋白酶抑制剂（PI）3NRTIs,目前用于成人免费治疗的药物及方案,齐多夫定(AZT)300mg Bid去羟肌苷（DDI）250mg或167mg Bid司他呋定(d4T)40mg q12h或20mg q8h奈韦拉平(NVP)200mg q.d 14天后改为 200mg Bid拉米夫定：150mg，Bid茚地那韦:800mg,Tid依非韦伦:600mg,qd克力芝（Kelatra)：对于一线方案治疗失败的患者，每次3粒，每天两次（不支持一天一次）,含NNRTI类药物的组合,不含PI类药物；保留了PI类药物以供换药选择；较少与其它药物存在相互作用；存在交叉耐药；,含NNRTI类药物的组合,优点：长期疗效得到肯定 服用方便 避免了PI类药物的副作用 缺点:与PI组合相比，耐药位点少；,含PI类药物的组合,不含有NNRTIs药物；对于治疗失败的病人存在非核苷类药物以供选择；主要的耐药位点之间存在交叉耐药；,含PI类药物的组合,优点：肯定的疗效 通过二个作用位点来阻断病毒复制 不易发生耐药 对于病毒载量较高的病人疗效肯定；,含PI类药物的组合,缺点：依从性差 副反应 药物间的相互作用:所有经细胞色素P450代谢的药物均受影 响,3NRTIs组合,不含PI类与NNRTI类药物；有二类药物可供换药选择；交叉耐药较少；,3NRTIs组合,优点：服用最为方便 依从性较高 副作用少 缺点：对于高病毒载量的病人疗效有待进一步研究,AZT+ddI+NVP/（EFV）,d4T+ddI+NVP/（EFV）,3TC+D4T+NVP/EFV,2NRTIs+NNRTI,AZT+3TC+NVP(EFV),AZT/D4T+3TC+NVP(EFV),目前首选的免费一线方案服用方便简单,AZT+3TC+NVP/EFV,可以达到与PI类药物联合应用的效果；服药方便；双汰芝复合制剂不利于AZT剂量的调 整。注意AZT的骨髓抑制作用,D4T+3TC+NVP/EFV,对AZT出现骨髓抑制患者，使用该方案注意D4T周围神经炎,AZT+DDI+NVP(EFV),国家最早底免费组合中使用最多的组合注意各种药物毒副作用及处理,DDI+D4T+NVP(EFV),D族药物副作用的累积胰腺炎的发生,2NRTIs+PIsAZT+3TC+IDV,疗效曾经最为肯定的经典组合；服药量多且受食物限制；多饮水带来的不便。,3NRTIs:AZT+3TC+ABC,三协唯这一复合制剂，每日二次，极便于服用；药物之间的相互作用少；高敏反应；对于VL高水平者的疗效不定。,开始治疗时要注意的问题,首选一线方案 避免D族药物合用；AZT+d4T；PI类药物不建议单独使用；ABC不要与NNRTI类药物合用；避免二种NNRTI药物合用；所有的药物必须同时开始；一旦因为某种原因需要全部停药，注意先停NNRTI,基本检测,WBC+DC(评价中性粒细胞减少的副作用及淋巴细胞计数)ALT:初步确定是否合并肝炎;监测药物的肝毒性血肌酐和/或血尿素氮:评价肾功能血糖妇女进行怀孕检测目的：提供药物安全性监测,育龄期妇女或者怀孕妇女,WHO推荐ZDV，3TC，NVP，NFV，SQV和低剂量的ritonavir联合使用，因为这些都是可以广泛用于怀孕妇女的ARV药物。不推荐育龄期妇女使用EFV，因为它在怀孕的前三个月对胎儿有致畸作用 在无其它替代药物可选的情况下，才可以将二联核苷类药物d4T/ddI用于孕期妇女，因为孕期妇女服用这种药物可能存在乳酸酸中毒的危险,妊娠期及哺乳期女性患者的抗病毒治疗,所有感染HIV的女性都应该早期进行产前检查登记,并在妊娠的第一个和第二个孕三月或者中孕晚期接受HIV治疗专家的评估。目前国家规定对所有进行产前检查的女性常规检测HIV，具有感染HIV高危因素的孕妇应该尽早进行HIV筛查。感染HIV的女性怀孕后应尽快到住地的艾滋病定点机构与妇幼保健或助产服务的机构接受孕产期全程咨询保健。,妊娠3个月后的孕妇推荐的抗病毒治疗方案,AZT+3TC+NVP(基线 CD4+T淋巴细胞 250/mm3的女性)*LPV/RTV可及性有困难时，可以考虑应用EFV。因为EFV具有致畸性可能，EFV不适合用于妊娠的前三个月内，妊娠13周后可以安全使用。,孕期抗病毒治疗的标准,推荐对所有符合成人抗病毒治疗的女性感染者进行抗病毒治疗；所有感染HIV的女性，如果准备继续妊娠，在妊娠期间都应该考虑进行抗病毒治疗；推荐对所有病毒载量 1000 拷贝/ml(无论CD4+T淋巴细胞计数水平)的女性进行抗病毒治疗对病毒载量 1000 拷贝/ml的女性建议抗病毒治疗*注意:如果没有病毒载量检测结果，建议进行抗病毒治疗。,艾滋病合并结核病的治疗标准(WHO),艾滋病合并结核病的推荐治疗方案(WHO),对艾滋病合并结核病病人避免使用利福喷丁；奈韦拉平（NVP）只有在没有药物可以选择的情况下才能应用于艾滋病合并结核病病人，并且针对CD4在200-350/mm3的妇女，要密切观察肝功能变化；,肝功能异常病人处理原则,肝功能异常病人处理原则,吸毒人群的抗病毒治疗,吸毒人群最优化的抗病毒治疗目前还面临许多挑战。吸毒人群存在依从性，毒品成瘾性，合并TB、HCV、HBV感染以及反复发生的细菌感染等问题。吸毒人群肝脏、肾脏、胃肠道及血液方面疾病高发，因此更易于出现药物相关的毒副反应。,提纲,治疗目的；治疗时机的选择；治疗组合的选择；疗效的评估及依从性；换药的指征与原则；毒副反应,抗病毒治疗的监测,开始接受抗病毒治疗的病人应在治疗开始后的第一个月内每两周到所在地区的抗病毒治疗门诊进行复诊一次，以评估药物副反应和依从性。如果病人能耐受治疗，病人可在开始治疗的第二个月到第三个月每个月到门诊复诊一次。以后的复诊可以按照抗病毒治疗监测时间表进行。如果病人副反应较严重，应该加强对其的随访支持，及时发现可能的并发症，以保证治疗依从性。,评估疗效的因素,病毒学指标；免疫学指标；临床表现；,病毒学指标,治疗后的2-8周进行检测；可下降1个lg（2-8周）；16-24周时可以降到检测不到的水平（50c/mL);在开始治疗后3个月，VL下降0.5个lg即可以认为治疗有效。要求：按照省里免费检测计划进行检测。,免疫学指标,治疗3个月后，绝对计数上升率大于30%或百分比上升大于3%;要求：1、开始治疗的2、4、8、12周进行随访并填写表格；2、至少每半年进行一次CD4检测。3、留取标本进行病毒载量检测。,临床表现,体重的持续上升；机会性感染出现率的下降；相关临床症状的消失等。要求：详细科学记录病历,依从性,重中之重！治疗前依从性教育：至少三次！治疗中的督导：依靠一线医务人员和家属！随访：依从性教育的工具！其它措施：服药盒、同伴宣传等,提纲,治疗目的；治疗时机的选择；治疗组合的选择；疗效的评估；换药的指征与原则。毒副反应,获得治疗成功的关键,药物组合疗效,耐受性,服用的方便性,良好的依从性,治疗成功,持久的病毒抑制,-病毒载量-CD4细胞计数,-服药量的少-不受食物限制-没有其它特殊要求,Slide courtesy of Dr Chris Lee.,治疗失败的定义,临床治疗失败-病程进展-耐受,病毒抑制失败,免疫功能恢复失败,药物相互作用的检查,确定治疗方案,耐药的基因型测试,ARV 血浆浓度,独立的用药方案,增加依从性,治疗失败后应如何处理,对治疗失败的原因分析,换药的指征 换药的原则,没有有效地控制疾病的进展；开始治疗半年后，没有效地抑制病毒复制；CD4细胞计数在治疗后的3个月，出现无法解释的进行性下降或没有上升均势。,应更换所有的治疗药物耐药试验指导下换药非核苷类药物中的一种耐药，则不可换此类中的其它药物,更换方案,包含AZT的方案，出现中重度的贫血，换用其它可选择的NRTIs.,更换方案,包含D4T或DDI在内的方案，出现严重的周围神经炎或胰腺炎，换用3TC或其它的NRTIs类的药品。,二线药物的更换,目前国家尚未有免费二线药物；全球基金开展二线试点，在卫生部统一安排下进行二线药物不是救命药，并不是“优秀”于一线方案的药品；规范一线才能保证二线的科学使用,成人二线抗病毒方案,成人的二线方案,如果患者目前使用以下一线抗病毒方案：(d4T or AZT)+ddI+(NVP or EFV)可能的二线方案为：1.TDF+3TC+PI/RTV 或 2.ABC+3TC+PI/RTV,二线药物,克力芝：蛋白酶抑制剂（PIs);对NNRTI耐药，具备良好地依从性可以考虑换药 卫生部正在积极准备引进TDF,Timeline of Antiretroviral Development,AIDS 1st reported,ddI,ddC,d4T,3TC,SQV,RTV,IDV,NVP,NFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gc,EFV,ABC,APV,LPV/RTV,ddI-EC,ZDV/3TC/ABC,TDF,EFV-600,3TC-300,d4T-XR,ENF,NFV 625,ATV,FTC,FPV,ABC/3TC,TDF/FTC,ddI generic,SQV 500,TPV,ZDV generic,LPV/RTV tabs,ZDV,Reformulations,Coformulations,DRV,TDF/FTC/EFV,1981,1984,1994,1992,1991,1985,1987,1995,1996,1997,1999,1998,2000,2001,2002,2003,2005,2004,2006,2007,Maraviroc,提纲,治疗目的；治疗时机的选择；治疗组合的选择；疗效的评估；换药的指征与原则；毒副反应,常见的毒副反应,消化系统反应骨髓抑制皮疹肝毒性周围神经损害 乳酸酸中毒胰腺炎代谢综合征,乳酸酸中毒,正常休息条件下静脉血浆乳酸浓度约1.0mmol/L,当血浆乳酸浓度达2mmol/L时为高乳酸血症,超过5mmol/L伴有pH7.25即可确诊乳酸性酸中毒。在HAART治疗时乳酸酸中毒少见，但一旦发生有致命的危险，可由任何NRTIs类药物引起,主要为d4T(尤其是与ddI合用时)，通常发生在治疗89月内。常见疲惫乏力、呼吸增快、恶心、呕吐、腹痛、肌肉疼痛和体重减轻等症状。需要注意的是乳酸酸中毒的发生率在妊娠时增加，因此当以上症状出现于妊娠妇女时应特别提高警惕，在妊娠期应避免d4T/ddI两种NRTIs联合使用，因其可增加发生乳酸酸中毒的风险。其他危险因素包括:1.同时使用二甲双胍；2.大量饮酒。,代谢综合征（一）,脂肪代谢异常：脂肪沉积和脂肪萎缩；HAART的远期不良反应，通常在治疗的数月或几年后出现，发生率为20%-80%；脂肪沉积多见于腹腔、上背部、乳房、皮下组织。有些患者会同时出现腹部肥胖、高血压、高血脂和胰岛素抵抗，即代谢综合征或X综合征；脂肪沉积多见于应用包含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗的患者；发生脂肪沉积的危险因素包括肥胖、基线CD4+T淋巴细胞计数低的患者或者老年人。,代谢综合征（二）,脂肪萎缩主要见于面部、四肢和臀部；脂肪萎缩主要见于应用NRTIs、特别是d4T的患者；发生脂肪萎缩的危险因素包括应用胸腺嘧啶类核苷类似物（如d4T,AZT等）、CD4+T淋巴细胞最低值小于200/mm3和老年人。,免疫重建炎性综合征（IRIS）（一）,对于CD4+T淋巴细胞计数低于基线水平的病人，抗病毒治疗后的前数月有可能因为免疫功能恢复而导致炎症反应增强。病人在抗病毒治疗的前数周和前数月，由于CD4+T淋巴细胞计数增高，可能对机会性感染的病原体的免疫反应增高，这种情形可以表现为一种新的或恶化的临床疾病。,免疫重建炎性综合征（IRIS）（二）,免疫重建炎性综合征（IRIS）有2种类型：（1）“治疗矛盾反应”，在抗病毒治疗开始后出现的与治疗相关的病情（例如结核病或假丝酵母菌病）矛盾性地变得更加严重；（2）“暴露型”IRIS，免疫功能恢复后使得原先隐匿的感染出现明显临床表现。免疫重建炎性综合征（IRIS）的临床疾病谱包括发热、淋巴结肿大、肺及中枢神经系统病变、皮疹、急性肝炎或其它机会性感染的表现。已经观察到的IRIS包括有分枝杆菌病（结核病、鸟型分枝杆菌病），病毒性疾病（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、HBV、HCV、PML），真菌性疾病（隐球菌、假丝酵母菌），肿瘤（卡波西肉瘤、淋巴瘤），多形性皮疹和自身免疫性疾病。,免疫重建炎性综合征（IRIS）（三）,IRIS的典型起始时间为抗病毒治疗的前8周内的任何时间，但也有观察到直至6月才出现。在初治失败并成功地调整为二线药物治疗时，IRIS也可出现。IRIS可轻可重。为降低IRIS的风险，在开始抗病毒治疗前积极处理或使活跃的机会性感染稳定下来十分重要。表现为IRIS的机会性感染的处理除治疗基本疾病外，还需进行抗炎治疗，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）或短期应用皮质激素。不要混淆IRIS和隐匿的机会性感染，二者的区别在于开始抗病毒治疗后数月内的时间进程不同。当疑似IRIS时，应按照下列顺序处理：（1）处理侵袭性的机会性感染；（2）使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）或短期使用皮质激素以减轻炎症反应；（3）多数病人无须中断抗病毒治疗。对于严重的IRIS病人，NSAIDs或口服皮质激素（强的松，1mg/，1至2周后再逐减停用）有助于减轻炎症反应及稳定病情。,免疫重建炎性综合征（IRIS）（四）,结核性IRIS在所有艾滋病合并结核病病人中的发病率由10%至超过1/3不等。在抗结核治疗完毕8周后再开始抗病毒有助于降低结核性IRIS的风险。但若病人CD4+T淋巴细胞数极低或机会性感染严重，则等待抗病毒治疗开始的时间越长，死亡的风险也越大。对于极度虚弱的病人，在处理机会性感染后不久、或结核治疗过程当中以及病情刚刚稳定，此时进行抗病毒治疗也许有益，尽管这种治疗方案会增加IRIS的风险。,免费治疗的总目标,降低我国HIV感染者和艾滋病病人的死亡率和患病率。,具体目标,提供长期关怀服务，并为符合治疗条件的病人提供长期抗反转录病毒治疗；个体依从性比率达到95%，并实现长期的病毒抑制，将治疗的重点放在治疗前准备与治疗支持上；全球范围来说，在接受规范的免费治疗两年后，超过70的病人可以重返工作岗位或从事其他的生产性劳动；,具体目标,接受免费治疗病人的三年存活率大于50；通过有效的病毒抑制，减少HIV的传播，同时强调对预防的重视，包括针具交换项目，美沙酮治疗等，并鼓励人们进行HIV检测，寻求关怀及有效的治疗；坚持可持续性的治疗策略，以减少各地区耐药性的出现；定期监督和上报治疗数据。,免费治疗的对象,所有农村居民和城镇未参加基本医疗保险等医疗保障制度的经济困难人员中的艾滋病病人,免费治疗的范围,国家免费提供的抗病毒药物（齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、IDV、依非韦仑和克力芝）其他相关费用，如实验室检测、机会性感染治疗的费用，应按照减免的原则，由各地方财政安排解决,开展免费治疗的核心条件,临床关怀和支持社会心理支持 自愿咨询和检测 医务人员培训 国家政策和经费社会资源,免费抗病毒治疗疗效指标,（一）抗病毒治疗12月病人即治疗第一年的病人（儿童及成人）按照要求（0、2、4、8、12周）完成随访比例70以上；（二）至少50抗病毒治疗患者每年接受一次病毒载量检测；（三）艾滋病病毒感染者/艾滋病病人CD4检测比例达到50以上；（四）抗病毒治疗12月病人（儿童及成人）依然存活并坚持治疗比例达80以上；（五）以前未接受抗病毒治疗病人开始治疗612月病毒被抑制的病人比例达70以上。（六）有效上报国家DataFax数据病人占治疗病人比例95以上；（七）按照省卫生厅要求建立统一病历比例达100。（八）落实抗病毒治疗病人服药督导比例达100（督导员最好是负责治疗的一线医务人员，也可以为病人、家属和其他）（九）新确证的患者由县级以上专家进行临床确诊并填写“河南省HIV感染者/AIDS病人诊断表”比例达100；（十）正确接受复方新诺明预防机会性感染病人比例达到90以上。,治疗信息上报要求,0、2、4、8周及以后每3个月向国家上报治疗数据信息，即填报DataFax数据表格，由CDC直接传真至国家数据中心；国家对各省抗病毒治疗工作的考核依据数据上报内容；及时将实验室检测填报；尤其是更换方案、终止和退出患者信息不要漏报,经验和教训,接受治疗者的愿望绝对的依从性长期的药物供应和政策支持稳定的健康工作者的队伍基础,中国HIV/AIDS报告数与估计数比较,报告人数,估计人数,医院健康促进,=健康教育+促进病人或群体行为和生活方式改变的政策、法规、经济及组织等社会支持 医院是人类环境的组成部分，医院健康促进是个人选择和社会责任的综合。,下一个艾滋病面孔会是谁？,Harvard AIDS Institute,爱心热心关心同情心责任心信心,决 心！,谢 谢 大 家！,