胎儿超声软指标的临床处理（全文）.docx

2022胎儿超声软指标的临床处理（全文）超声软指标最初被引入产前超声检查，是作为基于年龄和血清学方法筛查21-三体策略的一个补充，用于提高胎儿非整倍体染色体异常的检出率。孤立性超声软指标对于胎儿染色体异常的预测价值一直以来具有争议，其过度解读不仅增加了接受侵入性产前诊断所带来的风险，而且也为孕妇及家庭增添了不必要的焦虑和紧张。随着产前筛查策略近20年来的巨大变化，尤其是无创产前筛查方法的快速发展，超声软指标的重要性也发生了改变。01概述超声软指标又称为超声标记物，是在妊娠中期发现的一些次要超声信息，这些指标并非明确的结构异常，可能是正常的生理变异或暂时出现在特定妊娠阶段的一些结构改变。常见的超声软指标包括：心室内强光点、肠管回声增强、脉络膜囊肿、单脐动脉（SUA）、肾盂扩张、长骨（肱骨、股骨）缩短、颈项透明层（NT）增厚、鼻骨缺失或鼻骨发育不全及轻度脑室扩张。据统计，在高达10%的胎儿中均可出现超声软指标1o由于在21-三体、18-三体、13-三体等非整倍体染色体异常胎儿中上述变异的发生率增加，因而超声软指标被认为对染色体异常的筛查具有重要意义。然而，超声软指标的出现并不具有特异性，在染色体正常的胎儿中也会出现上述结构改变，尤其是当这些指标单独出现时，其对于胎儿非整倍体染色体异常风险的预测意义并不明确，故临床医生对于超声软指标的看法也不一致。有学者认为，妊娠中期超声发现的软指标由于检查标准不一致，基于这些软指标的胎儿非整倍体染色体异常风险的调整应仅限于临床研究中心2。事实上，早在20世纪90年代，英国医学杂志(BMJ)就曾发表述评指出：检测这些超声软指标可能弊大于利，因为这些软指标的检测可能增加孕妇焦虑感，而其与血清学筛查的关系尚不明确，如果要成为常规超声检查的一部分，必须满足3个标准：(1)必须有与诊断复杂性相匹配的技术、技能和检查设备。(2)必须提供详细且高质量的咨询。(3)成本必须与可能的获益相适应3。在较大的临床中心，上述3个条件已基本具备，超声软指标的检出率逐年升高。而与此同时，高通量基因测序技术在无创产前筛查中的应用也越来越广泛，极大提高了常见非整倍体染色体异常的筛查效率。例如，1名35岁妇女与年龄相关的胎儿21-三体风险为1/356,但如果其无创产前筛查结果为阴性，则该风险降低到1/500004。在此背景下，是否还有必要继续使用超声软指标来指导孕妇进行有创性产前诊断值得思考。识别超声软指标的目的主要是需明确这些指标是否孤立性出现，即不合并明确结构异常、其他软指标或胎儿生长受限，因为在合并上述情况时推荐进行产前诊断。仅有部分孤立性软指标具有一定的产前诊断价值，与无创产前筛查相比，软指标对于胎儿染色体异常的预测作用究竟谁更有优势，可能无法简单比较，应与患者进行详细讨论和咨询。对于存在孤立性胎儿超声软指标异常或不确定结构异常但无创产前筛查结果为低风险的孕妇，是否应进行介入性产前诊断，目前仍有争议。02国外研究进展美国妇产科学会（ACOG）2020年发布的关于关于胎儿染色体异常的筛查指南（226号实践简报）中指出，在筛查常见非整倍体染色体异常方面，孕妇外周血胎儿游离DNA检测是最敏感、最特异的筛查方法，但同时也强调了该检查具有局限性，即使筛查结果阴性，孕妇也可在任何时期选择诊断性检查，尤其在后期出现较为明显的胎儿超声异常时（A级证据）；对于妊娠中期发现孤立性超声软指标的孕妇，应根据具体软指标的类型进行相应的处理（包括遗传咨询、非整倍体染色体异常筛查、病毒检测或诊断性检查）5o2021年10月，母胎医学会（SMFM）发布了妊娠中期孤立性超声软指标的评估和管理指南（咨询序列57号）6。两个指南对常见的超声软指标临床意义及孕期处理建议多数是一致的，共同强调了无创产前筛查技术在减少侵入性产前诊断方面的重要性，同时也对不同孤立性软指标的孕期监测提出了针对性建议。见表1。表1AC"；指咖(2O2O)fSMFM指rtf(2O2l)的比较超声软指幡影像闹Ir相关情况AeoGitflMt议SgO)SMHI窿仪(2021IM*MW增甲A3.0mm或40过，整体体染色体林索加。住有诲.产前徐断,在绷0无创AiW单内怆制(MIT)H第99仃分位”增加.。站种畀禽裾窗传声请彷.如3.0-3.4ni我可阶界:无特殊4tKh*清学语欢病和美专电IWU眇心动触FlC(I套口唯弄他未崎会希:在网>33mm杼推样FVCGMFr或介入性产前诊断H今早期水Ita大的单It或名居大妁0%为军整倍体染色遗传咨询,产前诊备.佯掴10AtK及tt.oKF体IMr>妊除中期颈部nm(5-2O>与21-三体相关ilMBttWfi.iSf5ffi.>Wrr低风险刷无杵殊姓H；*制增不未做*金信体冷杳应朴做清学0fii阴性后和未笛查爵，咨词IMPr或介入性产WiHS妊"中IWlUtet鼻骨不M生.成驻囚肿成而”.鼻骨候失处上惮加解构靖构检套.遭传咨NlE低风险舞：无杵昧处H;*失或发自J中位数的侪故30%40«的21-三体或词.加未做1：整侪体堂色泠学缶直阳性先W木整套才：不全(MM)或仃分RQ3%-Q7¼的整侪体豪体异拿修金“林做许询Myr或介入件产前谢折数泠断的鼻骨发色体方优:发育不全足于育不全SM-60«的21-E体和6*7%的整信体噎色体妊*中JWIf上20周内IHlti前后与21-三体1«关未做*0倍体染色体坤用99VPr低城依或*清学樽有胡性K4<nm杳以补UL妊*晚IM里复1赤：盆海生K发育；未算查看：声检女衽夫中明版网声脑儿小肺网亦Jft强与21-三体、卞腆舲内出评缅站构iia.it传齐m.cmvNlIr低风彩或内清何6刖外ms他骨冏声It性好雍化户细麴病毒俭心邪除食件打推化和年希:越测工长发育.先天H病(Gnl感染幡的儿生长受整倍体染色体斗常等杳.超毒;染及Yej貌内出；未符IM什"m相关点访粕儿发育ft*jWMMrr妊娠中期轻中度MH(fi½IO>与2”三体和重S相关S何琳构JMjIH冲询.CMV未提及“室增宜ISran检念.遗传普断.与*vu.妊*晚期更复&询检行旺第中期H伊蚯.小于笫2S百分位效可便与Ir整侪体金色体舁应集伏，整倍体染色体拜席律NlPT低风冷或直清宠第杳阴性或令井肱骨M畲小激,骨儡发何不全位.与虐晚出声检者IK蒲生K发育.未好自Ih或其他遗传痛强相关*祚询Myr疑看中IW心室内林淮国腔心界面I5-3O%的21-:体J几Rt往未做作整侪体始色体方常ZPT低风险或*清学第6砒强光Jft通例或&创心中可见.4%7%整侪体等会建仪补做、不作为住叱者:无特殊处理:未除衣片:在堂色体*常胎儿中可她苦情网.可慢为正Ir登#询、IKH*中期1*热事体或双«1“络正常触儿约K-2M立憧如孤立发现珪既往未做隼整WMT低收冷或清常PI姓«»嗔分散小食发现.合井凡他崎好时，倍体0色体#盒等代建汉界:无特殊处愿；上热色看:咨18-:体W关补做修逑发现不作为住床jMHTW著情况或视为IE管受”单M动体(SlA)TMMIk筑卡SLtt未提及NiRT低收险成清学的i阴性M如或未好a乔:均无特殊处即例如，关于临床中最常见的软指标:一一胎儿心室内强光点，两个指南均明确表示这是一种无临床意义的正常变异，如果血清学筛查或无创产前筛查结果阴性，均不需要进行胎儿超声心动图检查、超声随访或产后评估。两个指南中对于妊娠中期颈部皱褶增厚及鼻骨缺失或鼻骨发育不全的处理建议有所不同，ACOG指南中对于这2项软指标建议进行详细结构筛查、遗传咨询和非整倍体染色体异常筛查，未明确提及介入性产前诊断；而SMFM指南指出，如NIPT阴性无需特殊处理，仅血清学筛查阴性或未进行筛查者，NIPT或介入性产前诊断均可选择。这也说明，妊娠中期颈部皱褶增厚、鼻骨缺失或鼻骨发育不全与染色体异常之间的关系仍不明确，需要积累更多数据。一项迄今为止关于超声结构异常及软指标的分子诊断方法最为详细的文献荟萃，分析统计了近10年来发表的1370篇论文，最终保留186篇进行定量分析6。该研究显示，以孤立性超声软指标为指征进行染色体微阵列分析（CMA）的诊断率为2.15%,高于基线风险（0.79%）,多个超声软指标的检出率为3.44%,与单个结构异常的检出率（3.66%）相当，多个结构异常的检出率为8.57%o不同软指标的CMA检出率有较大差异,其中，孤立性短股骨的检出率5.88%、轻度脑室扩张的检出率6.95%,均与胎儿结构异常的CMA检出率相当，其他类型的软指标CMA检出率较低（例如心室内强光点仅0.56%）oMastromoro等7研究认为，股骨短、轻度脑室扩张这2个软指标应视为与NT增厚类似的超声指标，具有较高的产前诊断意义。同时，该研究结果显示，对于心血管异常和孤立性NT增厚病例，全外显子测序（ES）的检出率比CMA的检出率有所升高，而并未增加意义未明确变异（VUS）的检出率，但在合并的结构异常中，ES在提高异常检出率的同时也表现出了更高的VUS检出率，需要进行个体化评估和咨询。03国内研究进展国内关于胎儿超声软指标是否进行介入性产前诊断的研究结论不一致。顾京红等82015年报道598例妊娠中晚期脐带血穿刺染色体检查，其中孤立性软指标的胎儿染色体异常检出率为3.67%,而2项、3项及以上超声软指标阳性胎儿中染色体异常的检出率分别为6.33%和25.00%o赵萍等92021年报道513例超声软指标阳性不合并明确结构畸形的病例资料，437例行羊水或脐血染色体核型分析，检出染色体数目异常52例(占11.9%),76例行CMA检出39例结构异常，单项及多项软指标阳性胎儿染色体异常的检出率分别为16.41%和28.57%作者认为由于部分病例进行了CMA,故提高了染色体异常的检出率。国内样本量最大的关于超声软指标与遗传学异常关系的研究来自四川大学华西第二医院于2021年发表在美国妇产科杂志上的1篇文章10。该研究纳入20142019年59503例资料完整的孕妇，其中孤立性软指标7869例(发生率13.2%),研究者前瞻性选取了2466例对其进行单核昔酸多态性阵列分析并进行长期随访。结果显示：染色体异常的总体发生率为4.3%(107/2466),其中数目异常占40.2%,致病性拷贝数变异占48.6%,可能致病性拷贝数变异占11.2%。数目异常的发生率最高的是NT增厚缄8.3%)和多个软指标组(5.5%)o致病性拷贝数变异的发生率在短股骨组(6.6%)和多个软指标组(5.5%)发生率最高。而在孤立性心室内强光点、增大的枕大池、脉络膜囊肿、肠管回声增强或SUA的病例组中，致病性拷贝数变异的发生率均低于1.5%。随访结果显示，与无染色体畸变病例组相比，轻度脑室扩张组(86.2%vs.93.0%,P<0.0001)和短股骨组(71.4%vs.93.6%,P<0.001)中婴儿正常的占比明显下降，而心室内强光点、脉络膜囊肿、右锁骨下动脉迷走和鼻骨缺失组，婴儿正常的比例均大于95%。2021年，中华医学超声杂志（电子版）在线发表了由解放军总医院第一医学中心牵头撰写的五个常见产前超声软指标临床处理路径专家共识，对胎儿侧脑室增宽、NT增厚、脉络膜囊肿、心室内强光点和肠管回声增强这5个常见产前超声软指标的临床处理流程提出指导建议11。这份共识与ACOG和SMFM关于孤立性超声软指标的咨询建议大致相同，其中的流程图形式对于基层医生的指导性更强。共识指出：（1）对于孤立性轻度侧脑室增宽（侧脑室直径13mm）,建议产前咨询和介入性产前诊断（必要时进行宫内感染检测），若侧脑室直径13mm且15mm,需行胎儿头颅磁共振成像（MRI）检查明确有无脑出血或脑实质改变。（2）NT增厚的病因众多，建议转至有资质的医院进行超声诊断，包括胎儿鼻骨、静脉导管、三尖瓣反流等妊娠早期结构筛查，可建议妊娠早期行心脏超声检查，进行产前咨询和介入性产前诊断；后续进行妊娠中期系统超声检查及胎儿心脏超声检查，必要时可进行全外显子测序除外Noonan综合征等单基因病。（3）孤立性胎儿脉络膜囊肿预后良好，可建议行无创产前检测。（4）孤立性心室内强光点无病理意义，不需要特殊处理；高龄孕妇可建议行NIPT检查，若结果为低风险，可常规产检。（5）孤立性的肠管回声增强，可行TORCH、NIPT检查，若提示可疑宫内感染者需进行介入性产前诊断（宫内感染排查及染色体核型分析）。对于该共识中未提及的几项软指标，包括SUAx鼻骨缺失或鼻骨发育不全、股骨短等，国内研究结果有比较大的差异。某些研究结果显示鼻骨发育异常、SUA预测染色体非整倍体数目异常的特异性较高9,但样本量较小，而且研究中未明确分析是否合并其他超声异常。宫润琦等122018年总结321例以SUA为指征进行介入性产前诊断的病例资料,其中204例为孤立性单脐动脉(ISUA),结果显示18-三体和21-三体各2例、平衡易位1例、染色体多态性3例。该研究表明，ISUA大多数预后良好，即使合并染色体数目异常，也可通过无创产前筛查技术发现，再进行侵入性检查明确诊断，若无创产前筛查结果为阴性，则大大降低了新生儿染色体异常的风险。如前文所述，孤立性鼻骨缺失或发育不良与染色体异常之间的关系尚不明确，患者经产前咨询后可自行决定无创产前筛查或侵入性产前诊断。吴少敏等口3总结488例NT增厚和(或)鼻骨缺失的病例资料进行分析，结果表明，单纯NT增厚、单纯鼻骨缺失胎儿染色体异常的发生率分别为8.5%(17/200)和3.9%(3/77),差异无统计学意义(P=0.090),而这2个指标合并出现时染色体病发生率为53.5%(23/43),建议进行胎儿NT检查时可将鼻骨缺失筛查作为有价值的指标同时筛查，而妊娠中期对鼻骨缺失胎儿的影像学追踪亦很重要。朱青霞等14通过随访5724例新生儿及其妊娠中期超声和产前诊断资料，发现鼻骨发育不全360例(6.29%),其中合并非整倍体染色体异常36例，占10%,而不合并胎儿鼻骨发育不全的对照组中非整倍体染色体异常发生率0.34%,差异显著。研究者还建立了当地人群正常胎儿鼻骨长度的正常参考值计算公式：（0.273孕周-0.052）mmo常规结构超声检查胎儿鼻骨发育可提高胎儿异常的检出率。关于短股骨，已有多个研究表明CMA相比于核型分析可检出更多的染色体异常10,15-16o对于临床医生来讲，更为关键的是诊断标准即胎儿股骨长度正常范围的界定。因种族不同，使用国外的胎儿生长数据可能过度诊断短股骨或胎儿生长受限，从而增加不必要的介入性产前诊断17o笔者团队通过收集18个省份24家医院9075例正常孕妇的31700份孕期超声测量记录，根据孕期胎儿双顶径、头围、腹围和股骨长度采用HadIoCk公式计算胎儿估计体重（EFW）,绘制了迄今最大的基于多中心超声数据的中国胎儿的生长图表以及包括股骨长度在内的4个生物学特征参数的不同孕周参考范围18。该研究结果可为临床医生提供基于我国人群的胎儿股骨长度及胎儿体重的循证依据，有利于减少不必要的介入性产前诊断和孕妇焦虑。综上所述，超声软指标作为胎儿非整倍体染色体异常筛查的一个补充策略具有一定的临床意义，不同类别的软指标对于胎儿染色体异常风险的增加程度不同，需要根据软指标的具体类型、产前诊断的成本、病人的风险偏好等给予详细的产前咨询。对于无创产前筛查阴性的孤立性肠管回声增强、单脐动脉、肾盂扩张、脉络膜囊肿等软指标，美国指南均不建议介入性产前诊断，是否可推广至中国人群可能需要更多基于我国人群数据的循证依据，而对于鼻骨缺失或鼻骨发育不全及轻度脑室扩张，应视为与NT增厚具有类似意义的异常指标，为患者提供产前诊断相关咨询，在这些病例中，CMA具有较高的临床使用价值。