胰岛素抵抗与老2型糖尿病（全文）.docx

2022胰岛素抵抗与老年2型糖尿病（全文）摘要胰岛素抵抗是老年2型糖尿病发生、发展的重要原因之一，缓解胰岛素抵抗有助于清除多种慢性疾病的共同土壤，保障老年人健康。本文评述胰岛素抵抗的研究历史、病理特征、临床表现、评估方法、多重危害以及防治策略和有待认识的问题。胰岛素抵抗（insulinresistanceJR）在老年（60岁）2型糖尿病的发生发展中起着重要作用。为提高临床医生对老年2型糖尿病伴IR的重视和管理水平，延缓病情进展，改善患者预后，中国老年医学学会内分泌代谢分会制定了中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（简称专家共识）U该共识的发表将有助于临床医生提高对IR的认识和诊疗水平。一、专家共识制定的目的我国已经进入老龄化社会，增龄引发的生理改变、更多的伴发疾病、运动量不足、中心性S巴胖等均可导致IR,进而老年2型糖尿病患病率增力Q2JOIR及伴发的高胰岛素血症、慢性低度炎症是肥胖、高血压、血脂异常、心血管疾病风险增加的重要原因，也增加了降糖治疗的难度。大多数老年2型糖尿病患者就诊于基层医院，常见合并症可影响降糖药物的选择，这些合并症包括抑郁、认知障碍、肌少症、肝功能损害、骨质疏松、跌倒和骨折、衰弱以及多重用药等。充分认识IR的病因、危害和处理措施，对于许多种慢性疾病的康复具有重要的帮助。老年人IR的病因、危害、诊断、处理原则等与年轻患者不尽相同，需要予以更细致的关注。制定专家共识有助于提高临床医生对老年2型糖尿病伴IR的重视和管理。二、对IR病理特征、病因/诱因及临床表现、危害的认识对IR的认识开始于90年前。20世纪30年代，Hinsworth首次报道了IR的临床现象；20世纪50年代，Yallow首次提出IR和高胰岛素血症的概念并获得诺贝尔奖；20世纪80年代，Reaven报道了一组互相紧密联系的症候群，称之为IR综合征或代谢综合征；1995年，Stem提出IR的共同土壤学说；21世纪，关于IR的病因、发病机制、危害和处理的研究论文巨量发表，近年对IR有了更深入的了解和认识，产生了一些新药。(一)病理特征1、病理生理：IR指人体肝脏细胞、肌肉细胞、脂肪细胞、胰岛细胞等对胰岛素失去正常的摄取葡萄糖反应，无法获取血液中的葡萄糖，从而导致血糖水平升高。由于胰岛素降血糖作用明显降低，使胰岛细胞需要产生更多的胰岛素来降低血糖，并使胰岛功能进行性恶化，IR与高胰岛素血症、高血糖、胰岛功能下降的恶性循环就此产生。IR先于细胞功能衰退而出现：IR时，在肥胖的情况下机体对胰岛素的需求增加，正常细胞就会增加胰岛素的释放量以维持正常的血糖水平；而如果B细胞不能对这种增加的胰岛素需求做出增量反应则出现糖尿病前期最终发展为2型糖尿病。减轻IR使B细胞减少分泌负荷是延缓细胞功能衰退的最有效方法。因此IR是B细胞功能衰竭的主要驱动因素。83%的2型糖尿病患者高血糖原因是IR导致；伴有高血压和血脂异常，发生IR的概率更是高达95%202.病因与诱因：引起IR的因素众多，包括饮食、生活习惯、吸烟等。随着生活方式的改变，人们的体育活动明显减少，盐、脂肪和糖含量高的预加工食品消费量增多吸烟与暴露于二手烟者仍人数众多。20182019年,我国成人超重/肥胖、高血压、糖尿病患病率分别为51.2%、27.5%和12.4%o预测到2030年，这一数字有可能分别达到70.5%、35.4%和18.5%;而在肥胖的推动下,到2030年2型糖尿病人数或突破2亿20同时，遗传因素腹型肥胖-高胰岛素血症-IR轴2彳盾环中的脂联素水平降彳出3,生活方式因素如营养失衡、静坐少动、经常熬夜、精神压力等，肌肉减少，不恰当地使用胰岛素和糖皮质激素等都在IR的发生中起着重要作用40（二）临床表现常见表现5有：腹型肥胖：腰围增加（男性90cm;女性85cm体重增加（体重指数24kgm26）;代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease,MAFLD）为排除过量饮酒等其他原因所导致的慢性肝病，肝脏中脂肪含量5%,同时有超重/肥胖、2型糖尿病、肝代谢功能障碍中之一；青少年患者腋下或颈部皮肤有黑棘皮病；高血糖7,糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobinzHbAlc）5.7%,或者已诊断为2型糖尿病；甘油三酯>1.7mmol/L;高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterolzHDL-C)<1.04mmol/L;高胰岛素血症(空腹>15mIU/L,餐后2h>80mIUL8);临界高血压或确诊为高血压已经服药治疗；高尿酸血症MIR率为63%9Jo(三)危害IR是2型糖尿病的始动因素并贯穿始终5,6,7,8,9,10,11,是以下疾病的共同土壤U:稳态模型评估的IR(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMA-IR)指数每增加1标准差,动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险增加15%,慢性肾病发病风险增加15%,MAFLD和肝硬化发生风险增加50%。IR还是癌症(如结直肠癌多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病、痛风和高尿酸血症发病风险增加的重要诱因70这些慢性疾病都是导致死亡的主要原因，在全球范围内IR的危害越来越大9三、IR的评估(一)临床评估根据临床表现评估的方法具有简单、方便、实用的优势。1 .代谢综合征评估6,12:代谢综合征是多重代谢紊乱因素在同一患者机体上的聚集现象,病理生理基础是IR,与HOMA-IR指数评估有95%的一致性。目前代谢综合征组成包含一胖伴三高：腹型肥胖：过多脂肪导致游离脂肪酸增加，影响胰岛素受体的信号传导，导致IR；腰围越大，游离脂肪酸水平越高，IR越严重13;高血糖：空腹血糖6.1mmolLx餐后血糖7.8mmol/L或已诊断为2型糖尿病者的83%有IR14;高甘油三酯(L7mmol/L)或HDL-C降低：甘油三酯升高是游离脂肪酸水平升高的标志,并且加速HDL-C的分解代谢，是IR的临床标志，与IR的一致性为88%;临界高血压130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)或者已诊断为高血压正在服药与IR的一致性58%。2 .CAT15评估6,16:(:代表C肽，空腹L1gL表明体内不缺少胰岛素；A代表脂肪过多(adiposity),即超重/肥胖/MAFLD;T代表甘油三酯triglyceride)HDL-C的比值,男性1.7女性2&3 .三高一低评估6,17:高胰岛素血症：60%2型糖尿病患者有高胰岛素血症；高血糖：66%糖尿病前期者存在IR;高甘油三酯：切点与意义同代谢综合征对IR的评估；低HDL-C血症：88%存在IRo4 .脂联素水平：脂联素是一种具有抗炎效应的保护性脂肪细胞因子，可调节胰岛素敏感性及葡萄糖代谢，胶乳增强免疫比浊法测定中国人的脂联素正常参考值为男性3.0mg/U女性3.4mg/L;低脂联素水平是IR的标志，脂联素水平越低，IR越严重；低脂联素水平可预测未来进展为糖尿病的风险5L5 .其他评估指标6,18:体脂肪率增加（男性25%、女性30%）越多，IR的风险越大；MAFLD患者的肝脂肪含量增加（增加5%10%为轻度、10%15%为中度、15%为重度）越多、肝酶升高幅度越大,IR越严重；肌肉含量减少（肌肉占体重比例男性40%、女性35%）越严重JR越严重。（二）公式计算和精确评估方法HOMA-IR指数是最常用的评估指数，计算公式为HoMA-IR=空腹血浆葡萄糖（mmol/L）空腹胰岛素（ml）22.5oH0MA-IR3为确定IR的切点。大庆研究发现,相比HOMA-IR3分位最低组,HOMA-IR3分位最高组死亡风险增加71%;调整了年龄、性别、吸烟等因素后，死亡风险增加97%;调整了年龄、性S!k吸烟、心血管疾病史、体重指数、收缩压、糖负荷后2h血糖及总胆固醇诸因素后，HOMA-IR增加，全因死亡风险增加22%llo2型糖尿病在其诊断前的若干年就已经存在IR,且显著增加死亡风险。四、IR的防治策略（一）生活方式干预是防治IR的基石9,191 .首先是保持理想的体重，体重指数每降低7%,2型糖尿病的发病风险则降低58%;糖尿病缓解临床试验(diabetesremissionclinicaltrial,Direct研究)显示，对于病程较短、肥胖的2型糖尿病患者，用低热卡(825853kcal/d)的饮食使其体重快速下降,糖尿病1年缓解率为46%(对照组缓解率为4%),体重降低IOkg者2年缓解率达64%o缓解成功的关键不仅是减重，维持减轻的体重更重要，同时缓解IR；体重减轻10%15%,大多数患者可得到糖尿病缓解20o另一项研究对非肥胖但超重的糖尿病患者观察发现，通过严格的饮食控制减重使大部分患者达到了糖尿病缓解210RoyTayIOr教授认为，即便体重指数在相对超重的水平，减轻体重依然可帮助减少胰腺、肝脏甚至肌肉组织中的脂肪，这与减重诱导肥胖的2型糖尿病患者IR缓解的机制相同9,22o2 .中国大庆研究表明，生活方式干预6年，可使以后14年的2型糖尿病累计发生风险下降43%o健康的生活方式包括适当运动、改变饮食结构、控制总热量摄入、戒烟、限酒等803 .还有一些生活细节有助缓解IR9z包括调节肠道菌群、保持口腔清洁、保证良好睡眠和降低各种压力。4 .强化生活方式干预IR需要组建内分泌医师、营养医师、运动治疗师、心理医师和健康管理师在内的五师共管模式,才能更加有效地缓解IR12,230(二)药物干预近年来对IR有了更深入的了解，产生了新的治疗药物24o1 .可用于无糖尿病及伴糖尿病腹型肥胖患者的药物：有研究显示荷丹片251黄连素10及胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他12对IR的防治有一定作用。2 .用于治疗2型糖尿病伴IR的药物：(1)降糖增敏药物:睡嘤烷二酮类QhiazolidinedionezTZD)4:激活核转录因子过氧化物酶增殖物活化受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR),促进脂肪细胞分化，减少脂肪异位沉积，发挥缓解IR和持久降糖作用。罗格列酮因不良反应较多，临床较少应用；口比格列酮45mg可以提高胰岛素敏感性27%,有一定的降低甘油三酯作用；二甲双服4:减少肝脏葡萄糖的输出,改善外周IR,使胰岛素敏感性提高20%,最大有效剂量为L52.0g/d;TZD与二甲双服固定复方制剂(fixed-dosecombination,FDC):口比格列酮/二甲双服FDC可显著降低空腹胰岛素水平，升高HDL-C、降低甘油三酯水平；高胰岛素正葡萄糖钳夹技术检测研究显示，毗格列酮联合二甲双服增加胰岛素敏感度53%,显著高于口比格列酮和二甲双胭单药组(27%、20%),具有协同增效作用13,14口比格列酮与二甲双服FDC降低HbAlc幅度1.58%2.78%,控制血糖更持久；二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidylpeptidase4inhibitor,DPP-4i)与二甲双服FDC26:较二甲双fltt治疗HbAlc下降更显著，HbAlC<7%率更高(49.2%比34.2%),体重下降L6kg,IR改善更明显，低血糖发生率无明显增加，腹泻和腹痛的发生率明显低于二甲双服组15;泛PPAR激动剂：西格列他钠能同时激活PPAR3种亚型，有胰岛素增敏、降低血糖、降低甘油三酯与游离脂肪酸水平、减少脂肪异位沉积等作用。在2项三期临床研究中，IR者(H0MA-IR>3或体重指数>25kgm2或甘油三酯升高和/或HDL-C降低)应用西格列他钠48mg/d可以降低HbAlc1.5%,同时缓解IR;水肿、体重增加较TZD药物明显减少，心衰风险不增加16,17o(2)降糖减重药物：胰高糖素样多肽-1受体激动剂(glucagonlikepeptide-1receptoragonist,GLP-IRA):对IR发生的各个环节发挥作用，包括抑制食欲，减少能量过剩，减少脂肪堆积；上调脂联素水平，降低游离脂肪酸水平，降低炎症细胞因子水平；增加肝脏/骨骼肌葡萄糖转运子-4271肝脏成纤维细胞生长因子-21的表达水平；激活细胞内单磷酸腺昔激活蛋白激酶28水平，改善外周IRo采用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术评估显示，GLP-IRA显著增强胰岛素敏感性改善HOMA-IR,提示有改善IR的作用180司美格鲁肽片为口服的GLP-IRA,由司美格鲁肽和吸收增强剂29组成。吸收增强剂具有升高局部PH值以保护司美格鲁肽不被蛋白酶降解，并促进跨细胞转运来增强胃内吸收的作用。一项对9543例2型糖尿病患者的头对头临床试验显示，口服司美格鲁肽治疗在降低HbAIC、减轻体重和增强胰岛素敏感性方面优于西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽，与注射GLP-I药物的安全性和耐受性一致。最常见的不良事件主要是恶心18LGLP-IRA与基础胰岛素复方制剂：甘精胰岛素利司那肽复方制剂：一项为期24周随机、开放标签、三臂、多中心的中国三期研究显示，在口服药控制不佳的2型糖尿病患者用甘精胰岛素利司那肽复方制剂治疗降低HbAlc1.9%,对体重、甘油三酯、HDL-C和IR的改善均优于甘精胰岛素及利司那肽单用的效果30;利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂1次/d注射，强效控制全天血糖，对既往仅口服降血糖药治疗不达标的2型糖尿病患者治疗32周，HbAIC<7%的达标率89.9%降低低血糖发生风险且体重获益明确。主要用于既有胰岛素分泌不足又有IR的混合型病因患者。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucosecotransporter2inhibitor,SGLT2i):减少肾小管内葡萄糖的重吸收，排除多余的葡萄糖，减少能量过剩，促进脂肪分解为酮体,减轻胰岛素的过度分泌，减少内脏脂肪，减重3kg,从而减轻全身的IR190SGLT2i还通过逆转大脑IR对脂肪和全身代谢及IR发挥调节作用20OSGLT2i与二甲双服FDC:可协同降糖,同时减轻体童降低血压、降尿酸。恩格列净与二甲双服FDC2次/d治疗24周，可以降低HbAlc1.9%2.1%(基线HbAlc8.6%8.9%),HbAlC<7%达标率、体重减轻>5%、HOMA-IR降低的患者比例等均优于恩格列净或者二甲双服单药治疗21L-糖昔酶抑制剂(-glycosidaseinhibitor,AGI)31:对中国人群的研究表明，阿卡波糖(300mg/d)较二甲双队(1500mg/d)治疗体重减轻更多、甘油三酯下降更明显,并能改善肠道菌群，提示有较好的改善胰岛素敏感性的效应22o3.3或4种药物联合治疗：SGLT2i与二甲双胭FDC+GLP-1RA或GLP-IRA与基础胰岛素复方制剂：丹麦学者发表的一项队列研究显示此种联合治疗较其他联合方案更有效缓解IR,明显降低主要心血管疾病发生和全因死亡率，低血糖风险最低；TZD与二甲双服FDC+GLP-1RA或GLP-IRA/基础胰岛素复方制剂：有研究发现对于明显IR新诊断的2型糖尿病起始强化生活方式干预+三联治疗，与指南推荐的阶梯治疗相比更大幅度地缓解IR,使HbAlc5.8%230（三）代谢减肥手术4z31用于生活方式和药物干预无效，体重指数32.5kgm2的2型糖尿病患者，缓解严重肥胖驱动的IRo（四）IR的预防应该倡导全民实现7项理想的心血管健康指标31:不吸烟或戒烟12个月；体重指数23kgm2；体力活动150min周中等强度体力活动，或75min周剧烈强度体力活动或150min中等+剧烈强度体力活动；盐摄入量6g/d;总胆固醇4.5mmolL（未经治疗的情况下）；血压120/80mmHg（未经治疗的情况下）；理想的HbAlc（糖尿病前期5.7%或糖尿病6.5%在对Ill765名成年人进行的前瞻性队列研究中，与血糖正常的人群相比，有5个理想的心血管健康指标的糖尿病前期或糖尿病患者发生心血管事件的风险较低或没有明显的额外风险310五、IR治疗有待认识的几个问题L大剂量GLP-IRA对减重的作用：利拉鲁肽（3.0mg/d）和司美格鲁肽（2.4mg周）治疗可减重10.0%18.2%,HOMA-IR分别降低0.65和135,而安慰剂组则增加0.8524;最新研究发现，司美格鲁肽可显著改善患者HOMA-IR,较艾塞那肽周制剂HOMA-IR多下降0.77260但中国目前尚未批准这两种大剂量GLP-IRA的减肥适应证。2.特泽帕肽Qirzepatide）的疗效：为基于天然葡萄糖依赖促胰岛素多肽序列生成的多功能多肽，能够同时与葡萄糖依赖促胰岛素多肽和GLP-I受体结合,平均半衰期5d,可1次/周注射。葡萄糖依赖促胰岛素多肽可增强GLP-I在食物摄取和增强能量消耗方面的作用，从而降低患者体重10.0%-20.2%;腰围降幅为3.810.9cmo与司美格鲁肽1mg相比，特泽帕肽更多降低甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇水平，升高HDL-C水平；一项研究显示，与司美格鲁肽相比，5、10和15mg特泽帕肽均可显著降低2型糖尿病患者的HOMA-IRo与司美格鲁肽相比，对成人2型糖尿病患者胰岛功能和胰岛素敏感性的影响（多中心、随机、双盲、平行臂的1期临床试验）研究显示,其对2型糖尿病的降糖疗效、B细胞功能、胰岛素敏感性和胰高血糖素分泌的改善作用较优27JO3 .下丘脑IR:和内脏脂肪组织IR呈现正相关，即下丘脑胰岛素敏感性高的受试者内脏脂肪组织较少，且内脏脂肪与皮下脂肪的比例也会较低。但下丘脑胰岛素敏感性和皮下脂肪组织含量不相关；脑胰岛素敏感性高的受试者在生活方式干预期间的体重下降更明显、体脂分布更有利。提示脑胰岛素作用对体重和体脂分布发展的重要性。由于内脏脂肪与糖尿病、心血管疾病和癌症发生密切相关，这些发现具有超越代谢疾病的意义，并提示改善人脑IR的必要性2804 .胰岛素受体的降解机制：胰岛素信号传导对葡萄糖代谢至关重要，胰岛素以剂量和时间依赖的方式降低胰岛素受体水平，但其机制尚不清楚。调节细胞黏附和迁移的酪氨酸激酶受体EphB4可以直接与胰岛素受体结合，且可被胰岛素增强。EphB4和胰岛素受体相互作用可促进网格蛋白介导的胰岛素受体在溶酶体中的内吞作用和降解,在肝脏过表达的EphB4降低了食物喂养小鼠的胰岛素受体水平并增强了肝脏和全身的IR,而EphB4的遗传突变或药理学抑制改善了肥胖小鼠的IR和葡萄糖耐受不良。提示EphB4在胰岛素信号传导中的作用，有可能为治疗IR和2型糖尿病的治疗靶点29o总之，对老年糖尿患者必须缓解IRo希望本共识的发表有助于提高基层医生对老年2型糖尿病伴IR的重视和管理，延缓病情进展，改善患者预后。