肝硬化腹水的中西医结合诊治（全文）.docx

2022肝硬化腹水的中西医结合诊治(全文)腹水是失代偿期肝硬化最常见的并发症,大约20%的肝硬化患者首次就诊时即出现腹水，2年病死率约为50%l由于腹水的存在,肝硬化患者更容易发生细菌感染、电解质紊乱、肾损伤、营养不良等其他并发症2。有效控制腹水是肝硬化治疗的重要环节，对限钠、利尿治疗有应答反应的轻中度肝硬化腹水患者预后较好，但仍有15%20%的肝硬化腹水患者对大剂量利尿剂无应答反应，属于难治性腹水(RA),而RA的1年病死率可高达60%70%3o近5年来，基于临床和基础研究的进展，国内外多个肝硬化腹水指南4-刀进行了更新，但肝硬化腹水尤其是RA的诊治仍是临床的热点和难点问题，需要中西医结合综合防治。中医药治疗肝硬化腹水是我国的特色，中医药治疗在抗肝纤维化、促进腹水消退、预防腹水复发等方面具有重要作用，中西医结合诊治肝硬化腹水具有独特的优势8。1肝硬化腹水的中西医结合诊断1.1 肝硬化腹水的诊断根据临床病史、症状、体征及影像学检查，肝硬化腹水的诊断并不困难，要注意与心力衰竭、结核性腹膜炎、恶性肿瘤以及胰腺疾病导致的腹水进行鉴别。腹部超声、腹部CT和MRI检查可以明确有无腹水、腹水量及来源、判断腹水的位置，并为诊断性腹腔穿刺定位。腹部超声具有无创、价廉、操作简单的优势，是最常用的影像学检查方法。腹部CT和MRI检查对肥胖患者及少量腹水患者更为适宜，同时不受肠气的影响。对新发肝硬化腹水，排除禁忌证后均应行诊断性腹腔穿刺，通过腹水理化性质、微生物学和细胞学等实验室分析，可明确腹水性质，早期发现潜在的感染。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、总蛋白和白蛋白定量等。腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，如腹水的中性粒细胞计数>250l06L,即使患者无任何症状，也应考虑自发性细菌性腹膜炎。腹水中的白蛋白水平体现腹水的渗透压，其与血清白蛋白水平间的差值可间接反映血清与腹水的渗透压差，由此计算得到的血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)仍是目前普遍认可的判断腹水来源的指标。SAAG11g/L的腹水为门静脉高压性，常见于各种原因导致的肝硬化腹水。SAAG<11g/L的腹水多为非门静脉高压性，病因包括腹腔恶性肿瘤、结核性腹膜炎、胰源性腹水等9。腹水总蛋白低于15g/L是发生自发性腹膜炎的危险因素10,而血清和腹水中的C反应蛋白以及胰岛素样生长因子水平显著升高对恶性腹水的诊断具有重要价值11。1.2 腹水的分级和分类根据对利尿剂的反应和是否合并自发性细菌性腹膜炎和/或肝肾综合征,肝硬化腹水可分为单纯型/无并发症的腹水和顽固型/合并并发症的腹水两大类12,单纯型腹水根据腹水量可进一步分为3个等级。RA是指对饮食限钠和利尿剂治疗无反应、大量放腹水（LVP）亦不能控制或易复发的腹水6oRA可进一步分为两类：利尿剂抵抗性RA（应用患者能耐受的最大剂量利尿剂治疗,腹水仍持续存在或复发）和利尿剂难治性RA（出现难以控制的利尿剂不良反应，无法使用最大剂量的利尿剂），RA的诊断标准与20年前相比无明显变化6。13肝硬化腹水的中医诊断肝硬化腹水属于中医鼓胀病范畴，主要与肝、脾、肾三脏功能失调有关。鼓胀多由积聚、黄疸、胁痛等病证迁延所致，肝失疏泄、脾失健运、肾失气化是形成鼓胀的关键病机，气滞、血瘀、水停是其基本病理因素，其病机属性为本虚标实，正邪交争。本虚为肝脾肾亏虚，或阳气衰微，或阴血不足，邪实多指气、血、水、毒互结。临床常见气滞水停、脾虚水停、湿热水停、血瘀水停、脾肾阳虚水停及肝肾阴虚水停等证型8,13。2肝硬化腹水的中西医结合治疗进展2.1 西医治疗进展2.1.1 单纯型腹水受肝移植供体来源的限制，以并发症为导向的药物治疗依然是目前肝硬化腹水治疗的主流14。通常根据肝硬化患者的腹水量及其伴随疾病决定是否住院治疗，1级腹水多无明显症状，肝硬化其他并发症少，对利尿剂治疗敏感，一般于门诊治疗；2级和3级腹水临床症状、体征明显，多合并肝硬化其他并发症，往往需要住院治疗。2.1.1.1 卧床休息传统认为肝硬化腹水患者应尽量卧床休息，因为直立体位可增加血浆肾素水平，导致水钠潴留，卧床休息不仅可增加肝脏血流量，同时也可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，促进尿钠的排泄和对利尿剂的敏感性。但欧洲肝病学会2018年指南5认为没有充分证据证实上述假说，所以不必强求所有肝硬化腹水患者卧床休息。2.1.1.2 饮食限钠所有阶段的腹水均应将饮食限钠作为基础治疗，多个指南均推荐适度限钠，饮食中钠摄入控制在80-120mmold（相当于46g食盐）以达到负钠平衡。除非存在低钠血症，一般不必严格限制水的摄入。要加强对患者的宣教，增加其饮食限钠的依从性，同时进行营养评估，保证热量和蛋白质的摄入，从而最大程度避免营养不良和肌少症15。2.1.1.3 利尿剂对大部分肝硬化腹水患者而言，单纯饮食限钠作用有限，必须服用利尿剂以更好地控制腹水。醛固酮拮抗剂（如螺内酯）、拌利尿剂（如味塞米、托拉塞米、布美他尼）以及血管加压素V2受体拮抗剂（如托伐普坦、利伐普坦）是目前治疗肝硬化腹水的主要利尿药物。1级腹水或者初发腹水，单独使用醛固酮拮抗剂可产生足够的利尿反应，推荐起始剂量为螺内酯4080mg/d,12次/d口服。2/3级腹水或复发性腹水起始联合应用醛固酮拮抗剂和伴利尿剂的疗效优于二者序贯使用，并且可以降低高钾血症的发生率4,16o二者剂量的比例一般为5:2,起始剂量：螺内酯80100mg+速尿40mgdo若效果不佳，可在35d递增螺内酯和吠塞米的剂量，直至达到最大剂量（螺内酯400mg/d,味塞米160mgd）o尿量增加、体质量减轻、腹围减小是评判利尿剂效果的基本指标，对于不伴外周水肿的肝硬化患者，每天体质量减轻0.8L0kg较为合适5。随机尿钠与尿钾比值可以较好地评估利尿剂治疗的应答反应，国内有学者1刀认为随机尿NaK>L25L45时,表明24h尿排钠量>78mmol,如果患者体质量无变化，应嘱患者限制钠摄入量；如随机尿NaK1.25,提示尿钠排泄不足，应适当增加利尿剂的用量。国外有研究18认为Na/K值介于L82.5预测价值较高。利尿剂只是对症治疗，不能改变肝硬化腹水患者的自然病史和提高生存率，同时应警惕利尿剂的副作用，包括低血容量、电解质紊乱（低钠血症、低钾血症/高钾血症）、男性乳房女化、肌肉痉挛、急性肾损伤以及肝性脑病6,14o对于服用利尿剂的肝硬化腹水患者，应密切监测体质量和血清肌酎、血钠及尿Na/K值，获得明显利尿应答后，应将利尿剂逐渐减至能维持最少腹水或无腹水所需的最低剂量，以尽量减少不良反应发生。肝硬化腹水患者经饮食限钠、常规利尿剂效果不佳，尤其是伴有低钠血症时可以考虑应用血管加压素V2受体拮抗剂。此类药物能够选择性拮抗肾脏集合管主细胞上的血管加压素V2受体，从而实现低渗利尿而不影响电解质平衡19。国内学者完成的II期和DI期多中心随机对照研究2021表明，对于联合应用螺内酯和味塞米治疗效果不理想的肝硬化腹水患者，给予托伐普坦15mg/d或7.5mg/d口服1周，均能够显著减轻体质量和腹围，改善低钠血症，产生良好的利尿效果，副作用较轻微（包括便秘、腹泻、口干、口渴），7.5mg/d更适合我国患者。但应注意的是，普坦类药物不能改善肝硬化腹水患者长期生存率，过度纠正低钠血症还可能导致渗透性脱髓鞘,因此只能在短期内谨慎使用该类药物（时间30d）,同时需要进行密切监测192.1.2 顽固型腹水2.1.2.1 LVP联合白蛋白国内外多个指南4-刀推荐LVP联合白蛋白作为RA患者的一线治疗。伴有显著外周水肿的RA患者可能需要反复行LVP（2次/周），当一次LVP>8L时发生穿刺后循环功能障碍（PPCD）的风险明显增大，而PPCD可导致肾损伤、稀释性低钠血症、肝性脑病甚至死亡,因此每次LVP必须48L,中华医学会肝病学分会2017年腹水指南4建议每次LVP放腹水45L为宜。LVP后静脉输注人血白蛋白可以预防PPCD,一般穿刺放液1L配合输注68g白蛋白。反复多次腹腔穿刺增加患者的痛苦，同时增加感染和诱发PPCD的风险,腹腔置管持续引流可作为LVP的替代疗法。置管引流可定时定量放液（首次放腹水不超过IOoOmL,其后每天放液1500-2000mL,同时静脉输注人血白蛋白10-20gd）,可避免血容量的急剧变化，有效缓解腹胀、食欲不振等症状，但需注意脱管和腹腔感染风险，需要更多前瞻性对照研究明确其安全性和有效性22。白蛋白除维持胶体渗透压、扩充血容量之外，还具有抗炎、抗感染、抗氧化应激、免疫调节等多种功能，是对失代偿期肝硬化具有重要治疗价值的药物。最近多项临床研究2325表明，失代偿期肝硬化/RA患者长期应用仁12周）白蛋白治疗能够增加有效白蛋白浓度（具有完整结构和功能的蛋白质的量），显著控制腹水，减少感染及肝肾综合征急性肾损伤等严重并发症，延长患者总生存期。目前对长期应用白蛋白治疗仍有争议，需要结合国情和患者具体情况个体化用药、联合用药26。2.1.2.2 经颈静脉肝内门体分流术CnPS）和阿尔法泵TIPS能够显著降低门静脉压力、减少腹水，可作为RA患者频繁LVP的替代治疗和肝移植前的过渡治疗27。患者肝储备功能较好（MELD评分18）、选择覆膜支架以及较小的支架直径（810mm）均为提高TIPS治疗成功率和减少并发症（主要是肝性脑病）的重要因素6,28o阿尔法泵（alfapump®）是瑞士生产的一种皮下植入式电池供电泵，可通过导管将腹水从腹膜腔输送至膀胱，通过排尿消除腹水,是RA患者频繁LVP的另外一种替代治疗,尤其是不适合行TIPS治疗的RA患者（如既往发生过肝性脑病、MELD评分18Child-PughC级、伴有心肾功能不全和恶附中瘤、老年人等）29。为了规范alfapump®的管理，最近欧洲的一个工作小组制定了alfapump®的应用共识30。作为一种侵入性治疗手段，植入aIfapump®的副作用（急性肾损伤、细菌性腹膜炎和尿路感染等）也不容忽视。2.1.2.3 肝移植无法放置TIPS的Child-PughC级或顽固型腹水患者应考虑进行肝移植。欧洲肝病学会2016年肝移植指南12建议对2/3级腹水患者也应考虑肝移植，因为这部分患者行肝移植后71%的生存期超过10年,预后明显优于Child-PughC级的RA患者。2.2 中西医结合治疗进展2.2.1病证结合，分期论治鼓胀的中医证型呈疾病阶段性变化的特点31,病证结合、分期论治是目前中西医结合治疗肝硬化腹水的主要模式32。鼓胀早期多属于Child-PughA/B级，中医病机与肝失疏泄，气滞血瘀，肝木乘脾，脾失健运，水湿停聚于腹中有关，因此鼓胀早期多从肝脾论治，注重祛邪以扶正33。狭义的祛邪主要是指利水（包括逐水），广义的祛邪则涵盖行气、活血、清热、利湿、软坚等治法。对1998年2018年发表的16个临床对照研究进行Meta分析34表明，健脾利水法联合西药治疗肝硬化腹水的有效率高于西医常规治疗组，且对白蛋白、总胆红素等肝功能指标的改善优于西医组。一项纳入10个临床对照研究的Meta分析35发现，化气利水的五苓散加减联合西药治疗对肝硬化腹水的临床疗效优于单纯西药对照组，同时不良反应发生率低于对照组，Child-Pugh评分改善优于对照组。“血不利则为水是鼓胀病发生发展的关键病机之一，血证论指出：但去瘀血，则痰水自消，因此在治疗鼓胀的全过程中应始终重视活血利水法的运用，同时注意活血而不伤正，养血而不留瘀36。对于顽固型腹水的治疗应祛邪扶正兼顾，祛邪首先应注重活血化瘀，其次要注重攻逐水饮。艾香英等37以桃核承气汤联合西医利尿、白蛋白及间断性腹腔穿刺放液等治疗气滞血瘀型顽固型腹水29例,疗程28d,结果发现治疗组患者腹围、腹水深度、体质量、门静脉内径下降幅度明显大于单纯西医对照组，未发生上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重不良反应事件。刘成海教授团队38以圣济总录徒都子补气丸加减联合西药利尿剂+白蛋白治疗顽固型肝硬化腹水32例，疗程14d,结果发现西医常规疗法联合益气活血、泻肺逐水的徒都子补气汤更有助于肝硬化RA的消退，且未增加肾功能损伤和电解质紊乱的风险，证实了在西医输注白蛋白等常规治疗基础上给予逐水中药的有效性和安全性。鼓胀中晚期Child-Pugh分级多属于B/C级,以肝脾肾俱虚、血瘀水停为主，此时应从肝脾肾论治，重视扶正（温补脾肾阳气或滋补肝肾阴血），兼以活血利水39。一项Meta分析40显示，近20年来治疗肝硬化腹水应用频次最多的温阳利水方剂包括真武汤、附子理苓汤和实脾饮，温阳利水类中药复方联合西医常规在腹水治疗总有效率、改善肝功能方面优于单纯西医治疗。鼓胀晚期患者由于长期大量使用利尿剂或逐水攻下药物，或发生上消化道出血，亦可出现肝肾阴亏，兼见水瘀互结，李秀惠教授团队41以一贯煎加楮实子、猪苓联合西医常规治疗（利尿剂减半+白蛋白10-20gd+间断性腹腔穿刺放液）随机对照治疗肝肾阴虚型肝硬化腹水36例，疗程28d,结果发现滋肾柔肝法相比西医常规治疗，能较好地改善患者肝功能状况，促进腹水消退，同时能减少利尿剂的使用剂量，避免发生大剂量利尿剂所致的严重并发症。2.2.1 中医特色外治法肝硬化腹水患者多伴有门静脉高压性胃肠病变，食欲较差，胃肠道症状突出，加之发生上消化道出血后需要禁饮食，上述情况都限制了口服中药汤剂的应用。内病外治是中医治疗学的一大特色，中药保留灌肠、中药敷脐及针灸等外治法为肝硬化腹水的治疗开辟了新的途径。中药保留灌肠通过直肠给药，达到黏膜局部高渗状态从而发挥透析样作用“；通过抑制肠源性内毒素的产生和吸收，有助于肝功能的恢复和腹水的消退，同时避免了苦寒中药对胃黏膜的刺激。中药保留灌肠通常选择大黄、茵陈、赤芍、白及等通腑降浊、清热活血及护膜生肌药物32,42。中药敷脐是在经络理论指导下，将中药粉剂调和后直接贴敷在脐部神阙穴，通过皮肤透入或经络穴位传导发挥作用，常用攻逐水饮、清热泻下或温阳扶正、活血利水、行气消胀类中药配合辛香通窍之品43。北京中医药大学东直门医院牵头的一项多中心随机对照试验44研究利水消鼓贴（牵牛子、车前子、大黄、慧项仁、木香、甘遂）治疗肝硬化腹水的安全性和有效性，主要疗效评价指标是腹水深度，次要指标包括腹围、体质量、尿量等,该临床研究正在进行中，有望为中药敷脐治疗肝硬化腹水提供高质量的证据。3展望中西医结合治疗肝硬化腹水的优势日益凸显，但中西医理念和方法的结合仍需持续深入。首先,应强调中医学整体观和治未病的理念，加强西医病因治疗的依从性，完善中医学抗纤维化治疗，加强营养支持，改善患者生活质量；中医治疗宜内服外治结合，或采取不同外治法序贯应用。其次，应重视学习和挖掘名老中医学术经验，进一步优化中药复方，筛选有效中药复方和易于推广的外治法如中药保留灌肠和中药敷脐，加强中西医肝病医师的团结协作，选择合适病例，科学设计，规范疗效指标，开展多中心对照研究。第三，应努力实施高质量的真实世界研究(RWS)。循证医学评价的关键技术多基于现代生物医学模式，不能充分反映中医学的自身特点，从而影响中医临床研究的质量和水平。RWS是随机对照试验的延续和补充，RWS模式契合了中医学个体化诊疗、整体疗效评价的特点，在不违背辨证论治个体化干预的前提下，利用实际诊疗的中医临床数据,经严格和规范的设计、测量、评价，能够获取高质量的真实临床证据45。RWS有望为中医辨证论治的疗效评价开辟一条新的道路，为中西医结合治疗肝硬化腹水提供更多高质量科学依据，最终形成中国特色的中西医结合肝硬化腹水诊疗方案。