病毒疣基层诊疗指南（全文）.docx

2022病毒疣基层诊疗指南（全文）一、概述（一）定义病毒疣（viralwarts）是由人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV）感染引起的皮肤和黏膜多形态的良性增生性损害。病毒感染皮肤或黏膜的上皮细胞后存在增殖性感染、亚临床感染和潜伏感染3种状态。增殖性感染主要表现为局限性、良性增生性皮肤病和较少见的皮肤/黏膜癌,前者包括寻常疣、跖疣、丝状疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、尖锐湿疣等具有相对特异临床表现的一组疾病；后者包括宫颈、外阴、肛周、口咽等部位的鳞癌和原位癌。亚临床感染为外观正常，需要借助器械或试剂确定，如醋酸白试验。潜伏感染是外观正常，醋酸白试验阴性，需要通过检测病毒DNA证实。（二）流行病学病毒疣可发生在任何年龄，但婴幼儿少见。据估计，人群中病毒疣总体患病率为7%12%,而性活跃人群中50%80%可携带HPVlo由于生理及行为因素的影响，青壮年时期感染率达到高峰，后逐渐下降，至50-55岁可达到第2个高峰2o近年来肛周生殖器疣发病率有明显增高趋势。2010年加拿大一项流行病学调查显示，生殖器疣发病率呈现逐年上升趋势，且男性发病率比女性高50%以上，城市人口发病率是农村人口的2倍3o我国20082016年国家性病监测点尖锐湿疣报告发病率为(24.6529.47)/10万，其中男性发病率为(25.9128.97)/10万，女性为(23.3029.99)/10万，低于全球发病率40二、病因及发病机制(一)病因HPV属于DNA病毒，基因组由3个基因编码区组成，分别是调控区、早期区和晚期区。调控区包含复制区和诸多控制元件。早期区包括ELE2、E4、E5、E6和E7基因，并表达相对应的早期蛋白。晚期区包括Ll和L2基因，其中Ll基因表达主要衣壳蛋白，L2基因表达次要衣壳蛋白。HPV主要衣壳蛋白具有自发组装病毒样颗粒的能力，Ll基因是HPV种属分类及分型的依据。根据Ll基因开放阅读框架基因序列的一致性，HPV病毒分为属、种、型、亚型。目前已鉴定出HPV的5个属和50个种洪200多个型5-6Ie如熟知的HPV6xHPVll常引起尖锐湿疣，HPVl6、HPV18是引起宫颈癌的主要类型。(二)发病机制当皮肤黏膜完整性受到破坏，HPV侵入表皮的基底层细胞，形成有效感染并启动角质形成细胞的过度增生过程。病毒DNA基因组在基底层细胞低拷贝复制，并随着基底细胞的分裂不断复制，成为病毒DNA的长期储蓄库。皮肤黏膜破损是HPV感染的重要前提。传播方式为多途径的直接或间接接触，外伤或皮肤破损也是HPV感染的重要因素，肛周、生殖器疣大多通过性接触传染7-8,如性器官接触、口腔与生殖器接触、口对口接触、自体接种、垂直传播以及医源性接触等。儿童可通过吮吸和啃咬手指传播到口腔区域，也可通过手一脸接触沾染病毒的玩具被间接传播，或通过轻微创伤直接传播到肘部和膝盖等。母婴垂直传播可增加婴儿喉部乳头瘤病的发病风险9,出生时或两岁前出现疣的儿童通过垂直传播获得感染的可能性最大。采用烧灼性激光治疗HPV皮损时,HPV病毒颗粒可通过烟雾中的飞沫由患者传播至医务人员造成医源性间接接触传10L各种感染途径导致的代表性病毒疣见图1（点击文末“阅读原文IHPV的感染过程与机体免疫有重要的关系。机体主要依赖于细胞介导的免疫反应控制HPV感染。免疫缺陷患者，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或器官移植术后应用免疫抑制剂的患者对HPV尤为易感，感染后持续时间更长，感染的亚型更加复杂，且存在对治疗的抵抗111HPV易感的其他原因包括一些罕见的基因突变，如DOCK8,EVERlxEVER2和CIBl等基因突变导致病毒清除障碍，易引起多发病毒疣12o三、临床表现和诊断（一）临床表现1 .寻常疣：俗称刺猴，由于自身接种的原因可发生于身体任何部位，以手部更为常见，外伤及长期浸水是常见的诱因。早期多表现为细小的丘疹或较小的扁平隆起，逐渐增大。皮疹边缘清晰，表面角化粗糙、乳头瘤样增生，皮纹破坏，可伴有毛细血管破裂出血形成的小黑点，其中皮纹破坏是其典型特13L发生在甲周及甲床的疣，分别称为甲周疣（图2A）（点击文末阅读原文）和甲下疣（图2B）（点击文末阅读原文），甲周疣较为常见。疣体表面角化严重时可形成裂隙并伴有疼痛。发生在颈、前额、眼睑的疣体，可表现为细长突起伴顶端角化，称为丝状疣，面颈部最为常见，数目可多达上百个，发生于颈部要注意与皮赘进行鉴别。疣体表面参差不齐并多个指状突起，称为指状疣，常发生于头皮或趾间。2 .跖疣：可发生于足底任何部位，以受压部位更为常见，摩擦及外伤是常见诱因，局部多汗亦有一定关系。皮损初起为细小发亮的丘疹，后逐渐增大，表面发生角化，粗糙不平，因受压可能形成淡黄或褐黄色月并版样斑块或扁平丘疹，边界清楚，周围绕以较高的角质环。去除角质层后，可见疏松的角质软芯、真皮乳头血管破裂形成的出血点；若含有多个角质软芯，则称为镶嵌疣；若微量血液外渗凝固可形成数个小黑点13。患者可自觉不同程度的疼痛或压痛，走路姿势受限,也可无任何症状。见图2C（点击文末阅读原文3 .扁平疣：好发于颜面、前臂和手背部等暴露部位。皮损为大4环等的圆形、椭圆形或多角形扁平丘疹，直径15mm,数量多时密集融合成片，表面光滑，浅褐色或正常肤色。大多数无自觉症状,也可伴瘙痒等不适感。经搔抓后可沿搔抓方向自身接种传染，形成串珠状排列的疣体，即Koebner现象或称同形反应。见图2D（点击文末阅读原文）4 .疣状表皮发育不良：患者对HPV存在遗传易感性，主要遗传模式为常染色体隐性遗传，约1/4的患者呈染色体显性遗传，亦有报道X性联隐性遗传者。目前已知的致病突变基因包括EVERLEVER2、CIBl和TMC8等基因，导致机体免疫不能有效清除HPVo该病常于幼年发病，但也可初发于任何年龄。好发于面颈、躯干及四肢，亦可泛发于全身，甚至口唇、尿道口。皮疹多为对称分布扁平疣状丘疹，颜色可为淡灰、暗红、紫红或褐色等，形状为米粒至黄豆大小圆形或多角形，数目众多，可以融合14o皮疹以面、颈、手背处最多，且较密集，类似扁平疣（图3）（点击文末阅读原文躯干部位皮疹有时表现类似寻常疣。皮损可分为四型：扁平疣型、花斑癣型、点状瘢痕型和肥厚斑块型。此外常伴有掌跖角化、指甲变形、雀斑状痣及智力发育迟缓，有时自觉瘙痒。病程迁延，经久不退，偶有妊娠后自行消退的报道。近半数的患者皮损可发展成鳞状细胞癌，但很少转移。5 .尖锐湿疣：潜伏期3周至8个月，平均3个月。皮损初期表现为局部细小丘疹，针头至粟粒大，逐渐增大或增多，向周围扩散、蔓延，渐发展为乳头状、鸡冠状、菜花状或团块状赘生物。损害可单发或多发。色泽可从粉红至深红（非角化性皮损灰白（严重角化性皮损）乃至棕黑（色素沉着性皮损HPV感染的上皮细胞与正常细胞产生的角蛋白不同，能被5%冰醋酸致白，即醋酸白试验阳性。少数尖锐湿疣患者因免疫功能低下或妊娠而发展成大的疣体，可累及整个外阴、肛周甚至腹股沟，称巨大尖锐湿疣150男性好发于包皮、龟头、冠状沟、系带、阴茎、尿道口、月工周和阴囊等部位，女性好发于大小阴唇、尿道口、阴道口、会阴、阴道壁、宫颈以及肛周等部位。被动肛交者皮损可发生于肛周、肛管和直肠，交者可出现在口腔。见图4（点击文末阅读原文一般无自觉症状，少数患者可有瘙痒、异物感、压迫感或灼痛感，可因皮损脆性增加、摩擦而发生破溃、浸渍、糜烂、出血，也可因继发感染而出现特殊气味。女性患者可有阴道分泌物增多。发生在尿道口或肛周/肛管的较大疣体可能会造成排尿、排便困难。患者可因担心尖锐湿疣影响未来生育和增加癌症风险产生不良情绪等心理负担16o（二）诊断根据病毒疣典型临床表现及病史一般可作出诊断。尖锐湿疣大部分有明确的不洁性接触史。对于不典型皮损和特殊部位的皮损，可选择醋酸白试验、皮肤镜、HPV基因分型检测及组织病理，辅助本病诊断。不同类型病毒疣常见的HPV分型见表1（点击文末"阅读原文）（三）鉴别诊断：病毒疣的常见鉴别诊断及诊断要点见表2、图5（点击文末阅读原文）四、治疗（一）治疗目标和原则病毒疣治疗目标是祛除可见疣体、消除疣体周围亚临床感染、预防和减少复发、提高患者生命质量15,17-180治疗原则为尽快祛除可见疣体，如合并继发感染或炎症反应，应首先控制感染及炎症反应，再对疣体进行治疗19;根据疣体部位、数量、大小等因素进行个体化治疗；疣体祛除后定期随访，以预防和减少复发。(二)治疗方法应根据疣体的分布部位、数量、大小、治疗成本、便利性、不良反应、患者治疗体验等因素来制定个体化的治疗方案。主要治疗手段包括以物理、化学或药物的方法破坏可见疣体，调动局部或全身免疫反应清除疣体。1.毁损性治疗：包括外涂剥蚀性药物、手术治疗、冷冻治疗、激光治疗、微波治疗、高频电刀、光动力治疗等。(1)水杨酸：较高浓度的水杨酸(15%60%)具有溶解软化角质的作用，可使疣体软化、脱落。患者可自行外涂，通常连续使用23个月。水杨酸治愈率约为24%,2个月复发率约为16.7%20o不良反应为轻度的皮肤刺激。该治疗方法有刺激性灼伤的风险，不适宜用在面部210(2)三氯醋酸：三氯醋酸对皮肤组织有化学性凝固作用，使局部发生组织坏死和体积萎缩，常用浓度为30%和50%,适用于体积较小的丘疹型疣体，在扁平疣及尖锐湿疣中使用较广，可用于孕妇。过量使用可能会造成瘢痕，可使用凡士林保护周围皮肤，也可涂用中和剂(如5%的碳酸氢钠)减轻过强的酸性刺激。三氯醋酸治愈率为21.3%,复发率约为17.6%22-230(3)手术治疗：适用于疣体数量单发、较少、有蒂或体积较大时，可在局部麻醉下采用剪切术、切除术，辅以电灼等方式破坏残余的疣体并止血,根据具体情况决定是否缝合。手术治疗清除率为65%85%,复发率高达30%240(4)冷冻治疗：是最常用的病毒疣治疗手段，用冷却的物体或制冷剂(如液氮)，以直接接触、棉签蘸取或喷射冷冻剂的方法，通过低温造成组织细胞损伤、细胞膜及类脂质蛋白复合物变性、微循环障碍等机制发挥作用，可用于各种病毒疣的治疗。冷冻治疗疣体的清除率差异较大，受冻融周期、治疗次数、冷冻深度和疣体大小等因素影响25o可出现疼痛、局部组织水肿、血疱、色素沉着或减少等不良反应。冷冻治疗可用于妊娠期妇女尖锐湿疣治疗，但直接接触冷冻方式不建议在腔道内使用。冷冻治疗疣体清除率为31.0%75.7%,复发率约为19.6%,平均复发时间为7.8个月26o(5)激光治疗：指利用激光器发出高功率激光破坏局部组织，常用的有二氧化碳激光、秋激光。该治疗手段适用于不同大小及各部位的疣体组织,可有效清除疣体，清除率接近100%,3个月复发率约为18%,1复发率约为66%27-29o激光治疗的优点是出血少，但可形成不同程度的瘢痕，常伴有疼痛、色素沉着或色素减退等不良反应。(6)微波治疗：指通过热效应和非热效应使疣体组织凝固、脱落，短期疗效可靠，可以迅速清除疣体。微波治疗具有止血效果好、无烟尘、无刺激性气味等优点，治愈率可达75.9%,且治疗局部炎症反应轻微30,但和其他物理治疗一样复发率较高。(7)高频电刀：指将高频交流电流直接通过电极尖端，对组织产生切割和凝固。该方法疣体清除率为94%100%,复发率为22%31-32o主要不良反应为瘢痕形成，也有引发白瘢风的报道330(8)光动力治疗：指局部外用光敏剂5-氨基酮戊酸(根据病情选择不同浓度)，在特定波长光源照射下，通过光动力学反应产生活性单态氧选择性破坏病变组织的治疗技术，可通过细胞凋亡和坏死两种途径选择性杀伤病毒感染增生旺盛的细胞。目前主要用于尖锐湿疣、跖疣、扁平疣的治疗34-37o光动力治疗的优点是毁损性低，可重复治疗，不易造成组织缺损和功能障碍。不良反应主要包括局部灼烧感、刺痛感、红斑及水肿反应。治愈率可达58%95%,复发率为7.5%12.3%38-3902细胞毒性药物：(1)鬼臼毒素：鬼臼毒素是一种抗有丝分裂的药物，具有细胞毒性，可以导致疣体细胞坏死，有0.5%鬼臼毒素溶液和0.15%鬼臼毒素乳膏两种剂型。每日局部使用两次，连续3d,随后停药4d,最长可使用45周。对于柔软、非角质化的较小疣体效果较好。欧洲生殖器疣治疗指南中指出使用鬼臼毒素4周疣体的清除率为43%70%,8-12周的复发率为6%55%400不良反应以局部刺激为主，如瘙痒、灼痛、红W、糜烂等41o鬼臼毒素有致畸作用，孕妇禁用。(2)博来霉素：博来霉素是一种抗肿瘤药物，可与细胞DNA结合，防止胸腺嚓陡掺入。主要用于顽固性、复发性寻常疣，疣体内注射治疗，每次0.10.2ml,每周重复3次，治愈率可达58%92%42-430相较于冷冻疗法，其病灶破坏性更小、复发率低。不良反应主要包括治疗期间和注射后48h内的疼痛、水疱、炎症后色素沉着以及角化过度，通常几周后色素沉着可消失44-460博来霉素有致畸作用，孕妇禁用。(3)5-氟尿口密陡:5氟尿!密咤是一种阻止DNA合成的抗代谢药。治疗方法为外用13次/d,连用68周,或皮损内注射，每周1次，连用6周。局部外用治疗的清除率可达到47%68%,复发率约为70%;皮损内注射治疗有效率为55%77%,复发率为58%47o不良反应有局部炎症反应、疼痛、烧灼感和溃疡、色素沉着及眼部刺激症状等。5-氟尿口密咤有致畸作用，孕妇禁用。3.免疫治疗:(1)咪喽莫特：属于局部免疫活性增强剂，可刺激干扰素及其他细胞因子的产生。对柔软、非角质化的疣体效果较好，可用于寻常疣及肛门生殖器疣的治疗。使用方法为隔日1次涂抹于疣体组织，睡前外用，3次/周，用药610h后，以肥皂水清洗用药部位，最长可用至16周；可单独使用，或与冷冻、C02激光或其他疗法联合使用，对疣体去除后预防复发有一定的应用价值。对于生殖器疣有效率可达55%81%,6个月复发率为6%26%40o孕妇禁用。常见的不良反应有局部刺激如瘙痒、灼痛、红斑、糜烂，少有色素减退。(2)干扰素和微生物抗原：干扰素具有抗病毒、抗增殖和免疫刺激的作用。局部皮损内注射可用于复发顽固病毒疣的治疗。研究发现干扰素治疗有效率为44%,复发率为21%48o近年也有采用微生物的单一或混合提取物，如念珠菌、卡介菌、麻疹病毒等抗原提取物，皮损局部注射治疗。常见的不良反应主要为低热和流感样症状，常为一过性反应，一般对症处理即可。(3)温热疗法：借助温热对机体局部免疫的调节作用达到清除病毒的目的。采用局部加热装置，使病灶组织达到44Oe左右的恒定温度，持续作用20-30min,间断或连续施治，一般57次为1个疗程。对多发疣体，选择一个靶皮损治疗即可。治疗后3个月皮损清除率(包括非治疗部位的多发皮损)为43%68%49o不同病毒疣清除率不同，以尖锐湿疣最高(64.3%跖疣次之(48.6%寻常疣最低(43.4%),复发少见。治疗过程中患者体验较好，常见的不良反应有局部烧灼感、偶发水疱和炎症后色素沉着。该方法尤其适用于多发、不能耐受局部注射/有创治疗的病毒疣患者，且不受年龄、机体其他疾病状态的限制，如可用于儿童肛周尖锐湿疣及妊娠期尖锐湿疣的患者49-5204.中医中药：国内有关于中医中药临床治疗病毒疣有效的报道，但尚需进一步开展高质量研究证实。具体方法包括内服法、外洗法、外涂法、封包法、针灸法、艾灸法、自体疣埋植术等。药物功效方面以清热类药物为主，其次为解毒杀虫燥湿类药物。有报道主要以鸦胆子、苦参、金银花、大青叶、白花蛇舌草、露蜂房、蛇床子等中药为主的复方外用制剂，通过诱导细胞凋亡、增强免疫功能以及细胞毒性作用对HPV感染起到有效抑制和杀灭作用53540但具体临床应用应由中医科医生结合患者个体症状与体征，辨证施治，规范诊疗。总之，不同种类、不同发病部位、不同发病年龄病毒疣患者，应结合患者疾病特点及治疗需求制定个体化治疗方案，并充分征求患者的同意。另外,不同治疗方法之间在作用机制上也存在交叉与叠加，并非单一作用机制发挥作用，因此联合或序贯治疗在疣体清除及减少复发中值得尝试。五、转诊建议1、症状疑似、难以确诊者。2.病程迁延23年以上，临床表现不典型或疑似有恶变倾向、合并其他皮肤或系统症状者。3治疗抵抗的顽固性病例。4 .有创治疗过程中存在影响外观形象、局部功能（如关节部位）受累风险较大者。5 .有严重合并症者。六、疾病管理（一）随访有关随访计划缺乏共识，也缺乏推荐最佳随访规划的相关证据。由于病毒疣复发多发生在治疗后3个月，故建议患者在治疗后的最初3个月，至少每2周随访1次；如发现有新发皮损、治疗创面继发感染等情况，应随时就诊，以便得到恰当及时的处理。治疗3个月后，可根据患者的具体情况,适当延长随访间隔期，直至末次治疗后69个月。感染HIV或其他免疫功能低下的患者，病毒疣复发的风险更高，应延长随诊时间140（二）预防策略1.健康教育：加强健康教育，避免可能发生HPV感染的不安全行为是预防生殖器HPV感染最可靠的方法。虽然安全套可以降氐生殖道HPV感染及相关疾病的危险性，但HPV感染可以发生在未被安全套覆盖的区域。HPV感染不影响受孕、无致畸作用，患尖锐湿疣的孕妇原则上也不需要终止妊娠，但患病期间应尽量避免性行为，以防交叉感染；如有性行为，建议使用安全套55560注意个人卫生,避免与他人共用洗浴及卫生物品，从而避开传染源、切断传播途径；避免不良习惯，如咬甲、抠鼻等造成的皮肤破损；避免抓挠、撕扯等不恰当处理方式，以免病毒自身接种。2.疫苗接种：目前已经上市的HPV疫苗为预防性疫苗，国内批准应用的HPV疫苗有3种，包括二价、四价和九价疫苗。HPV疫苗主要针对宫颈癌的预防，四价和九价的HPV疫苗也可预防90%95%尖锐湿疣的发生。疫苗对已经发生HPV感染和存在尖锐湿疣的患者无治疗作用。于初次性行为前接种疫苗可最大限度地发挥保护作用。曾患过尖锐湿疣者、HPV检测结果阳性者以及肛门生殖器癌前病变患者也可接种HPV疫苗。（三）健康促进与保健1 .尖锐湿疣患者应进行性传播疾病的筛查，尤其是梅毒和艾滋病。2 .女性尖锐湿疣患者应每35年行宫颈HPV及细胞学筛查，但不需要比普通人群更为频繁。3 .尖锐湿疣患者治疗后应动员其性伴侣就诊检查，女性性伴侣应行宫颈HPV及细胞学筛查。4 .避免各种机械、物理和化学因素引起的皮肤损伤，减少病毒定植机会；避免接触或使用患者的物品用具，防止间接感染。5 .疣状表皮发育不良患者需使用物理防晒或有效的防晒霜以避免过度日光照射，密切观察有无鳞状细胞癌或癌前病变的发生，一旦发生要立即手术或其他方法切除；禁止使用放射性治疗。6 .病毒疣与饮食关系不大，因此无特殊饮食禁忌。考虑到机体免疫力降低时可能诱发本病，建议有基础疾病的患者应注意合理饮食，均衡营养，可适量进食富含优质蛋白质食物。7 .改变不良生活习惯。吸烟与疣的发生具有相关性，对久治不愈患者应戒烟。饮酒可影响T淋巴细胞和巨噬细胞功能，抑制机体免疫能力，增加HPV感染风险；饮酒还增加了高危性行为发生的概率。