抗甲状腺药物治疗Graves病复发风险模型的构建与评估（全文）.docx

2022抗甲状腺药物治疗Graves病复发风险模型的构建与评估(全文)摘要目的构建并评估抗甲状腺药物(ATD)治疗初发Graves病停药后复发风险预测模型。方法纳入2012年至2019年南京中医大学附属中西医结合医院内分泌科Graves病患者308例，ATD规范治疗后停药,据随访2年内是否复发进入复发组或缓解组建立发现队列，bootstrap重抽样数据为验证队列。比较两组基线人口学特征、临床表现和GraVeS病相关检查指标。COX回归筛选与Graves病复发相关危险因素并构建Graves病复发风险评估系统(GRES)预测模型。评价GRES模型预测效应并与Graves病治疗后复发事件评分(GREAT评分)模型进行比较。结果170例完成随访，90例停药2年内复发。Graves病家族史，年轻(<30岁)，中重度甲状腺肿(度I度)，高促甲状腺激素受体抗体(TRAb13IU/L)水平，较大甲状腺体积(26.4cm3)和低25羟维生素D水平25(OH)D<14.7ngmL6项因素进入预测模型：个体预后指数(PD=0.672家族史+0.405年龄+0.49IX甲状腺肿Jt+0.808TRAb水平+L423甲状腺体积+0.579x25(0H)D水平。Pl值1.449,停药后2年内复发风险较高。GRES模型评估Graves病患者停药后2年内是否复发的区分度与准确度均较好,且优于GREAT评分。结论本研究构建的GRES模型可用于评估初发Graves病患者停药后2年内的复发风险，指导临床医师根据预测的复发风险高低，合理选择治疗方案,提高缓解率。抗甲状腺药物(ATD)是治疗Graves病的一线选择，但复发率高是其不可避免的缺点，也是临床面临的主要难题。近年来，国内外学者一直在探究ATD停药后GraVeS病复发的危险因素并力求构建合适的预测模型，如Graves病治疗后复发事件(GREAT)评分和临床严重程度(CSS)评分234。然而，单因素评估预后特异性和敏感性均较低，而上述预测模型在使用时都存在一定误差，有35%40%评分高者长期缓解，而三分之一评分低者最终复发，且模型建立基于欧洲人群，是否适用于我国患者尚有待商榷。为此，本研究通过收集并随访南京中医大学附属中西医结合医院内分泌科Graves病患者ATD治疗前后的临床资料，根据停药后2年内复发情况，评估与Graves病复发显著相关的危险因素,并建立适合国内Graves病患者的预测模型，为临床医师评估初发患者ATD治疗后复发风险高低，制定精准治疗方案提供参考依据。资料和方法一、对象收集2012年至2019年在南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科就诊，接受ATD治疗并随访的308例初发Graves病患者，截止2020年12月，共170例完成停药后2年随访，纳入并构成模型开发队列，随后，在同一数据集利用bootstrap重抽样数据作为模型验证队列。未入组的138例患者中有63例仍在维持治疗，3例失访，2例手术，1例行放射碘治疗，69例停药随访未满2年。根据停药后2年内是否复发，分为复发组与缓解组。Graves病诊断标准参照2007年版中国甲状腺疾病诊治指南甲状腺功能亢进症5:(1)临床甲亢症状和体征;(2)甲状腺弥漫性B中大(触诊和彩超证实)，少数患者可无甲状腺肿大；甲状腺肿大程度分级：0度，甲状腺无肿大；I度，可以触及肿大，肉眼不可见；度,可以看见并触及甲状腺肿，未超过胸锁乳突肌后缘；In度，甲状腺肿超过胸锁乳突肌后缘；(3)血清促甲状腺激素(TSH)浓度降低，甲状腺激素浓度升高；(4)眼球突出和其他浸润性眼征；(5)胫前黏液性水肿;(6)促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。以上标准中，13为必备条件，46为辅助条件。本研究纳入的Graves病患者TRAb均为阳性。入组标准：(1)10-80岁；新诊断为Graves病患者；未接受任何ATD治疗。排除标准：合并心脑血管、肝、肾、造血系统和肿瘤等原发性疾病及精神病；(2)出现严重甲亢合并症和并发症(如严重肝功能受损，转氨酶水平达正常上限3倍及以上，血中性粒细胞llO9L,室性心动过速、室扑、室颤、三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等危及生命的恶性心律失常，甲亢危象等)；(3)过敏体质，有多种药物过敏史；同时还在接受其他临床试验。符合以上任一项予排除。剔除标准：（1）治疗过程中出现ATD严重不良反应（皮疹，药物性肝损，粒细胞缺乏）；（2）不能按规定用药影响治疗效果；自动退出；失访；未按规定时间进行复查，相关材料缺失严重；（3）ATD治疗过程中改行放射碘或手术治疗。收集入组人群基线数据，包括一般情况：年龄、性别、发病日期、妊娠史、吸烟史、家族史；临床症状（GraVeS眼病，GO）与体征（甲状腺肿大程度）;辅助检查：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、TSH和TRAb、25羟维生素D25（OH）D水平、甲状腺体积和甲状腺上动脉血流峰速（SUPeriOrthyroidarterypeaksystolicvelocity,STA-PV）oATD起始剂量甲筑咪嘤（MMI）1530mg/d,丙硫氧喀陡（PTU）150300mgdo症状好转、甲状腺功能改善后逐步减量。维持剂量MMI2.5mg/d,PTU25mg/d,视病情调整。治疗期间每3个月随访，观察ATD有效性和安全性，直至停药。停药后3、6、12、18和24个月随访，评估是否复发。本研究经南京中医大学附属中西医结合医院伦理委员会批准所有研究对象均签署知情同意书（批准文号：2018LWKY013-02）o停药标准：ATD规范治疗后，血清FT3、FT4、TSH均在正常范围内，TRAb降至正常,逐渐减量至小剂量ATD（如MMI2.5mg/d）维持甲状腺功能正常、TRAb阴性6个月。预后判定标准：Q）缓解：ATD停药后2年内，FT3、FT4和TSH均在正常范围；（2）复发：停药后随访期间出现FT3和（或）FT4升高，TSH降低。二、方法1 .TSHs甲状腺激素及相关抗体测定：采用罗氏e601电化学免疫发光仪及其公司提供的配套试剂盒测定血清TSHsFT3、FT4和TRAbo正常参考范围:TSH0.554.70mIU/LzFT411.5022.70pmol/LzFT33.506.50pmol/LlTRAb0.001.58IL2 .血清25(0H)D水平测定：采用电化学发光法，以西门子ADVIACentaurCP测定血清25(OH)D水平。维生素D营养状态评定标准：25(OH)D<12ng/mL为缺乏，1225(OH)D<20ng/mL为不足,2025(OH)D<30ng/mL为适宜，25(OH)D30ng/mL为充足。3 .超声评估甲状腺体积和STA-PV:采用德国西门子超声探头频率为515Hz的彩色多普勒超声诊断仪，对受试者进行甲状腺超声检查，测量甲状腺左右叶长度、高度和厚度(分别以a、b、C表示，单位mm)。甲状腺叶体积计算公式为：左叶0.7412(abc)+右叶0.7365×(a×b×c)-0.556o根据彩色多普勒血流显像观察甲状腺内血流分布，脉冲多普勒测定患者STA-PV水平。三、统计学处理应用R-4.0.2软件和SPSS24.0软件进行统计分析，GraphpadPrism8绘图。连续变量符合正态分布用正士S表示，不符合正态分布，用中位数(四分位数间距)表示。符合正态分布的连续变量采用独立样本t检验或单因素方差分析。非正态分布的连续变量采用非参数检验。二分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。等级资料采用秩和检验。利用R语言进行多重插补，替换血清25(OH)D水平、甲状腺体积和STA-PV的缺失值，插补次数为5次，插补模型中包括所有预测因素以及结局变量。插补完成后，对插补数据的分析结果，根据Rubin规则进行合并。利用ROC曲线下面积(areaunderthecurve,AUc)来确定连续变量的最佳截断值。ATD治疗Graves病复发风险模型的构建与报告遵循个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告(TRIPOD)7o将本研究队列全部数据作为发现队列，bootstrap重抽样数据作为验证队列。以ATD停药后Graves病复发为因变量，不同预测因子与结局之间的相关性使用Cox逐步回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。结合专家意见与统计学结果，筛选最终变量构建GraVeS病复发风险评估系统(GraVeUrecurrenceevaluationsystem,GRES)模型。预测模型呈现以Nomogram列线图形式。利用KaPIan-Meier法评估GRES模型和GREAT模型不同风险等级下停药后2年内累积缓解率(recurrence-freesurvivalrRFS),并用Log-rank检验进行比较。计算AUClC统计量(Uindex)评价GRES模型区分度绘制CalibratiOnplot曲线计算Brierscore评价模型校准度。根据AUC和净重分类改进指数(NRl)比较GRES模型与GREAT评分模型的预测效应。结果开发队列基线特征在170例患者中，有90例(52.9%)在停药后2年内复发，其中，63例(70%)在停药后12个月内复发。复发组比缓解组年轻6岁用状腺肿大!度及以上者较多，甲状腺体积较大,STA-PV水平较高，基线血清FT3、FT4和TRAb水平明显高于缓解组，而25(OH)D水平偏低俵DoXl开发队列基线特征士多M5,/75),«(%)iasiMR年IK罗)女性IUB史京族史GrdvesWffURH>无加大ImIII，解803X28.48)M(80.0%)9(11.3¼)10(123%)18(22.5%)22(27.5%)现47.5%)20(25.0%)0(0.0%)20(25.0%)59029(23.37户70(77.8%)9(10.0%)16(17.®%)18(20.0%)6(6.7%)29(32.2%)48(53.3%)7(7.8%)55(61.l%)b6体17032(25.43)134(78.8%)18(10.6%)26(15.3%)36(21.2%)28(i6.5)67(39.4%)68(40.0%)7(4.1%)75(44.1%)IH期FT3(pmolL)H4(pm0ll)FI3/FI4TSH(mIUL)IRAb(!Ul)25HHlfD(ngmL)甲状般体枳(Cm3)STAPV(ms)嬷8014.5(9.6.23.6)43.400.7.61.4)0.3610.100.006(0.005,0.01)6.7(3.4,1U)16.6(10.0.20.3)22.6(17.2,28.1)0.X0.4.0.7)ti.9025.0(15.7.30.8)b61.0(46.5,85.6华，0.37±0.100.00X0.005,0.01)15.7(7.1.28.6)b12.8(8.9.16.6)a36,¾26.4.45.3)b0.7(0.5.0.9卢e体17018.4(13.1.29.2)53.1(40.0,75.7)0.3710.100.00X0.005,0.01)9.6(49,20.5)13&9.6,17.9)26.8(20.5.37.7)0.6(0.5.0.9)注：IPa肿大程度分1a：IS.BJ以IKl鳞大，KMFJ见：ne.BJ以看见井靴Si电快酷.未1&过，»11突机后缘；l.电伏A*Mfii2WP乳突ffU彝：FT3:游熏三甲CUW:曰4：血滴滋扈甲状"雳：TSH:促甲状Jl谶JrTRAb:出甲况®索受体抗体：STAPV.甲状上动脉血ifcJttl;与flW殂相比.a0.05,bA<0.01二、与Graves病复发相关风险因素分析Graves病复发组与缓解组基线特征存在显著差异。Cox单因素回归分析显示：年轻(<30岁)，甲状腺肿I度,甲状腺体积26.4cm3和STA-PV0.7m/s,血清FT318.0pmolL,FT444.5pmol/L和TRAb13.0IULr以及25(OH)D水平<14.7ng/mL均显著增加Graves病复发风险。多因素回归分析进一步提示：GraVeS病家族史，较大的甲状腺体积和高TRAb水平是GraVeS病复发的独立危险因素(表2)oS2GraVB送叙发总馆因案QneM3分析K51.<7444)ReferenceMerenceW14(ieM)1&。加£7)aow24(l.l*7)皿，f，)i»43.429Z)Mewe)<30%*473)IJ(IJ-JJ)0.003Is(O623)0X)98Wa丸皿0T364(35/95)RefwenceReferencea*mas5n)2.9(i.>*<5)<ooi4(iMZ3)oqRj(po()<18MJ(XVD)fi*feMS«9jO(«W7)L4(1*)J)<(U)011jO(0S1.7)0.941<44$”4Gg)MervnceRc%cncear44S必ipqil力3J(t.*SS)<0J)01140.加onTKM(IWl)4B37.3W103)MereweRetoencctl).1(M7)29(1I4><0-00l22(IaU)«0812淞SiID(BE)214.7)6J<nfM)WtnCeMvtnct<M.7夕4(610)2(1,7T1><00115(0加25)CmtOMURc"i><».421.XlSS)R<<wR<WZ26.477.9(7W)5(33.9)40j001X7(2*6.7)SOOlSTAv(m)<0.740.0(42/10S)ReferenceRtfCfercet07万,«55)24(I*5)<00ll.X0*2.l)0/14fl：3:0二SWWFT4:鬃班.TRAb在峭dR*51W.STAPV:»tf»XWi皿.SX融3值国A分G装用tmefa再MSt分帆EtEB刈PV(M)Bm;HR:属总比；CI：可电因W三、建立ATD治疗Graves病复发风险预测模型为筛选进入模型的预测因素，以停药后Graves病复发为因变量，上述与复发相关危险因素为自变量，进行Cox多因素逐步回归分析，结合既往文献报道口23,课题组前期研究8和统计学结果，最终将年轻、GraVeS病家族史，中重度甲状腺肿，甲状腺体积，TRAb和25(OH)D水平等变量作为候选因素(表3)。表30多因素逐步回归筛选进入GRES模型的预测因子预测因子分类参考值HRP95<¼)C7家族史无0有10.6722.00.0221.33.5年龄(岁)300<3010.4051.50.065L02.3甲状腺肿大程度01度0I度10.4911.60.0361.02.6TRAb(IUL)<130>1310.8082.2<0.l1.43.6甲状腺体积(Cm3)<26.40>26.411.4234.1<0.0012.37.425羟维生羲D(ngmL)>14.70<14.710.5791.80.0191.12.9注：TRAb:促甲状腺激羲受体抗体；回归系数；HR：风险比；Ch可信区间根据多因素分析结果拟合Cox回归方程，构建ATD治疗Graves病复发风险预测模型GRES模型：h(tX)=h0(t)exp0.672家族史+0.405X年龄+0.49IX甲状腺肿大程度+0.808XTRAb+1.423甲状腺体积+0.57925(OH)D注：Cox回归模型基本形式为h(tX)=h(t)exp(IXl邛2X2+pXp);t:生存时间，X:影响因素，本模型中所有因素均转化为二分类变量；h(t):基准风险函数，即所有变量取零时t时刻的风险函数邛L2p:回归系数和个体预后指数(prognosisindex,PI)方程：PI=0.672家族史+0.405年龄+0.49IX甲状腺肿大禾疆+0.808XTRAb+1.423甲状腺体积+0,57925(OH)D以各个体PI值作为检验变量,实际随访结果作为状态变量，作ROC曲线，计算AUC为0.875(95%CI0.824-0.927,标准误=0.026,P<0,01),找出约登指数最大值对应的PI值为1.449,此时,灵敏度为0.856,特异度为0.725,PI=1.449确定为截断值，即当PI1.449时，2年内复发可能性大。根据PI截断值进行分类，绘制Kaplan-Meier曲线（图l）o生存曲线分布良好，当患者PI值1.449,2年内累积缓解率随停药后随访时间延长而逐渐下降，最低仅为22.2%o比较两组2年内累积复发率显示，PI值1.449（77.8%）较PI值<L449Q8.3%）的复发率明显升高（P<0.001,采用log-rank检验）。图1在开发队列中根据PI截断值比较两组停药后2年内累积缓解率为方便临床使用，将GRES模型可视化,采用列线图形式展示（图2）o使用方法：分别录入患者对应因素分类情况，计算各项分值，合计总分评估停药后2年内复发风险。例:1例初发GraVeS病患者基线TRAb13IU/L,赋值为1,对应首行得分57分；25（OH）D<14.7ng/mL,赋值为1,对应得分40分；发病年龄30岁，赋值为0,对应得分。分；有Graves病家族史，赋值为1,对应得分48分；甲状腺肿大程度度，赋值为1,对应得分34分;测量甲状腺体积26.4cm3,赋值为1,对应得分100分，该患者总分=57+40+0+48+34+100=279分，根据总分对应最后一行停药后2年内复发概率评估，由图可知，总分在250分以上，2年内复发风险达90%以上，实际随访该患者在停药6个月后复发。0102030405060708090100得分I111111：11，JTRAb>13IULI25（OH）<14.7ngmL年龄<30岁（IC1GD家族史r'0甲状腺肿U-In度I'甲状腺体积226.4cm310总得分）10501001502002S0300350停药2年内复发率,111,11110.10.20.30.40.50.60.70.80.9汪：TRAbsUlUA.为1,反之为0.取对应对分曜；2X0"）。147WmLNUi为1.Z0.CMffi«Mi为1,Z0.KJtJfflWGfivwlRJr联史,a½1,Z0.KMfiW»a；电帙1峥大«在IIfltR以上,HU*为1.反之为0,取对应将分Jl;甲伏1询,26.4cm3.Ktt%1.反之为0,取对应招分项图2基于ATD治疗前临床特征构建GRES预测模型列线图四、评估GRES模型预测效应对GRES模型预测效应的评估主要从模型的区分度和校准度两个方面展开。利用R语言在开发队列中绘制ROC曲线（图3）和校准曲线（图4）计算AUC为0.875（95%CI0.824-0.927）,C-index为0.777o图4中，参考线与拟合曲线基本重合，表明模型预测结果和实际观察结果基本一致。同时，计算Brierscore得分为0.144（95%CI0-0.292,BrierScore<0.25提示校准度较好）。上述结果提示，在开发队列中，GRES模型区分度和校准度均较好。特异度图3开发队列中新模型ROC曲线下面积100%-I0%25%50%75%100%预测复发率% % % 75502504开发队列中新模型CalibrationPIot曲线分布情况利用b。PStr叩重抽样数据作为验证队列，进行模型内部验证，验证队列基线特征见表4o在验证队列中计算AUC为0.892（95%CI0.8430.941）（图5）,校正后的C-index为0.761;绘制校准曲线显示，实际复发事件发生曲线接近于理想预测线，整体复发率的预测值稍高于实际观察值，校正后的Brierscore为0.162（图6）o以上结果表明，在内部验证队列中，新模型对评估停药后2年内的Graves病复发风险也具有良好的区分度和校准度。图5验证队列中新模型ROC曲线下面积100%-10%25%50%75%100%预测复发率注：Briw«o»e：校准灰色集E为除专线.RnL犷姬断I:实斥OL黑色曲线为KI令曲冷可理解杨海f杵发生率6验证队列中新模型CalibrationPIot曲线分布情况«4盼正队列基序寺征河磔，PJS）,/<%）Si»1MeI年禁（罗）宝B史IIU8取g3(pmoll)4(pmoJl)TRAb(IUZL)25H4lMXngml)甲UB体机（cm?）STAPV(ms)903X29.49)12(133%)26(28.9%)16.2(9.4,24.2)49.6(29.5.63.0)80(4.2,123)15.X12.8.18.4)23.0(18528.1)0X0.4.0.6)*»8028(23.37f)22(27.5%)»5X6.8%)b26.X16.5.30)b65.8(45.0.90.5)b16<9.0.30.4卢11.9(9.0.15,7)b35.9(27.9.44)b0.7(0.6.0.9)be体17032(25.48)X20.0%)81(47.6%)208(12.4.30.4)583(38.6,783)10X54.20.1)14.1(10.1.17.2)27.9(21.7.36.7)0.«0.5.0.8)注：甲次”吠撷*分：11«.DJ以触及1和大.因BRFJ见；,可以看见舟蛆甲IWK米撷UB1l交象后变：UUI.甲收龄侬M校航后獴：3游鹿三事甲gW:F:曲清防Ie甲伏索；TSH:促甲铀（6家：TRAb:仪甲状1KBe袋体坑体：STA-W:甲次上*0波速*；5iBKBI0tt.A0.05,bAcO.Ol五、利用开发队列外部验证GREAT评分模型预测效应在开发队列中评估GREAT评分模型中的预测因子与Graves病停药后复发的相关性。单因素Cox回归分析显示年轻（<40岁）,FT440pmol/LzTRAb>19.9IU/L以及甲状腺肿大度以上均可显著增加Graves病复发风险。多因素回归分析进一步证实，FT440pmolL,TRAb>19.9IU/L以及甲状腺肿大度以上是Graves病复发独立的危险因素（表5）oKaPlan-Meier生存曲线提示，停药后的复发风险随GREAT评分等级升高而显著增加（图7,P<0.001,采用log-rank检验），等级I级（01分）至I级（46分）的患者复发率从20.0%增加至77.6%,其复发风险比（HR）也由2.2升高至6.6俵6）,提示GREAT评分模型对预测本研究队列中的Graves病初发停ATD后随访时间（月）图7在开发队列中根据GREAT评分复发风险分层比较3组停药后2年内缓解率表5在开发队列中评估GRAET模型预测因素与GSVeS病复发的相关性危险因素复发率（/加单因素分析多因素分析HR(95O)PHR(95%C7)P锚岁）4037.7(20/53)ReferenceReference<4059.8(70/117)2.0(1.2-3.3)0.0071.7(1.02.8)0.054FT4(pm0lL)<4023.3(10/43)ReferenceReference>4063.0(80/127)3.6(1.826.9)<0.0012.6(1.35.1)0.005TRAb(mIUmL)<633.9(19/56)ReferenceReference6219.946.3(31/67)1.6(0.9-2.8)0.12813(0.72,3)0.400>19,985.1(40/47)4.3(25".5)<0.0013.1(1.75.4)<0,001甲状翻恢O-I36.8(35/95)ReferenceReferenceffl73.3(55/75)2.9(1.9-4.5)<0.0011.8(1.12.8)0.014注：GREAT:GraVeS病治1?后复发事件评分；FT4.血清流离甲状腺素；TRAb:促甲状腺素受体抗体；HR:风险比;a可信区间表6外部验Iiegreat评分模型表现GREAW复发率%（/例QA0归分析HR(95%O)PI级（M分）20.0(6/30)Reference级（23分）39.1(25/64)2.2(0.9-5.5)0.077I级（4z6分）77.6(59/76)6.6(28153)<0,001注：GREAT评分：Graves扃治疗后复发事件评分；HR:风险比；CI:可信区间六、比较GRES模型与GREAT评分模型的预测效应通过计算AUC值比较GRES模型与GREAT评分模型区分ATD治疗后GraVeS病复发风险高低的能力。在开发队列中，新模型AUC为0.875(95%CI0.824-0.927,P<0.001),GREAT评分模型AUC为0.788(95%Q0.720-0.855,P<0.001);而验证队列中,新模型AUC为0.892(95%CI0.843-0.942,P<0.001),GREAT评分模型AUC为0.810(95%Q0.744-0.876,P<0.001)z无论在开发队列或验证队列中，新模型的AUC值均显著大于GREAT评分模区分度要优于GREAT 评分系统。-CUES评分发甲S修0l8IOO-Iii0.00.2040(I-特异度型(图8),提示GRES模型在预测ATD停药后Graves病复发风险高低的0.8I。卜特异度法：A:开毒网B:啦国洌；硝棒新侬，岫储GraVe端纺目EE事tt(GREAT)ff强S图8新模型与GREAT评分模型在开发队列与验证队列中ROC曲线下面通过计算净重分类改进指数(NRl)比较新模型与GREAT评分模型关于预测停ATD后Graves病复发的风险值与实际情况是否一致的能力。在开发队列中，新模型较GREAT评分模型，绝对NRI为13.5%,相加NRI为26.3验证队列中绝对NRI为12.4%相加NRI为25.4,NRI均0,提示新模型校准度优于GREAT评分模型。综上,新模型整体预测效应优于GREAT评分模型，表明本研究模型中新增的危险因素可能提供了额外的预测价值。讨论ATD治疗Graves病疗程久、复发率高是迄今无法克服的弊端。随着探究Graves病复发危险因素研究的不断涌现和深入，越来越多的预测因素被报道，但单一因素在判断预后方面的敏感性和特异性均较低。近年来,预测模型研究方兴未艾，在辅助临床决策、推行个体化医疗方面发挥重要作用。建立ATD治疗Graves病复发多因素综合评分的预测模型以提高评估Graves病预后的预测能力，指导临床医师针对Graves病初发患者的精准治疗，提高缓解率，是目前Graves病治疗领域面临的重要问题之O本研究发现，约一半以上患者在停药后2年内复发，且70%发生在停药后1年内，此与多数文献报道一致4。探究Graves病初发患者基线指标与停ATD后复发的相关性发现,Graves病家族史,发病年龄30岁,治疗前重度Graves病临床表现(-m度甲状腺肿),甲状腺血清学指标(高FT3、FT4和TRAb水平)以及影像学特征(甲状腺体积增大，STA-PV水平升高)均与Graves病停药后复发有关。止匕外，复发组血清25(OH)D水平较缓解组低提示25(0H)D水平是影响GraVeS病预后的又一标志物。维生素D作为免疫调节剂，多数文献均提示低维生素D状态与自身免疫性甲状腺疾病，如Graves病存在关联9,不仅参与Graves病发病，还可能与预后相关，根据Ahn等10和Cho等11报道，血清低25(OH)D水平与GraVeS病高复发率相关,可能是GraVeS病复发的独立危险因素。上世纪90年代，不少研究讨论ATD剂量(以ATD联合甲状腺素形式)对GD缓解率的影响。结果显示，高剂量ATD治疗带来不良反应增加，而有效性及缓解率却未提高，因此，现有证据并不支持联用甲状腺素的阻断-替代方案12。近年，小剂量长程ATD治疗被认为是提高GD缓解率的重要手段。伊朗AZiZi教授团队的系歹I研究证实超过60个月的长程ATD治疗是安全有效的，患者4年缓解率高达85%,建议应将此作为ATD治疗的最适持续时间13。然而，本研究囿于探讨初发GD患者临床特征对疾病复发的预测效应，未能观察到ATD剂量和疗程对患者长期缓解率的影响。2016年,欧洲学者构建的GREAT评分14和CSS评分两大预测模型，为预测Graves病复发提供了临床指导，然而模型存在内容不全，评估效应不足，且需在不同种族人群中验证和完善等问题。目前，国内尚缺乏关于Graves病ATD治疗后复发风险预测模型的临床研究。为此，我们将南京中医药大学附属中西医结合医院就诊的初发Graves病患者人群作为开发队列，收集患者的基线人口学资料、临床表现、血清学指标和甲状腺彩超特征等。基于开发队列资料利用Cox多因素逐步回归筛选与GraVeS病复发显著相关的预测因子，同时结合既往文献报道210,15,16,17,18和课题组前期研究结果，共纳入GraVeS病家族史、年轻(<30岁)、甲状腺肿大程度(口度及以上)、TRAb水平(13IU/L)、甲状腺体积(26.4cm3)和25(OH)D水平(<14.7ngmL)6项临床指标作为Graves病复发的危险因素，进入Cox回归方程,构建了以初发Graves病患者基线临床特征为基础的预测ATD治疗Graves病停药后2年内复发风险高低的临床模型(GRES模型)，即PI=0.672家族史+0.405年龄+0.49IX甲状腺肿大程度+0.808XTRAb水平+1.423X甲状腺体积÷0.579X25(0H)D水平。通过b。PStr叩重抽样构建内部验证队列，同时在开发队列与验证队列中计算AUCz绘制Calibration曲线评估模型预测效应，均显示GRES模型预测表现较好。Kaplan-Meier生存曲线分布良好，提示GRES模型根据PI截断值区分Graves病复发风险程度,有助于初发个体患者选择最佳治疗策略。当患者PI值1.449,停药后复发风险较低(18.3%),建议可行ATD治疗，当PI值1.449,复发风险较高(77.8%),建议改用放射碘或手术切除等根治性治疗措施。将模型可视化，利用Nomogram列线图形式展现使模型的使用直观易行方便临床医师根据患者具体情况计算得分，直接评估最终复发风险，指导治疗方案选择。利用Vos等14研究得出的预测因素在本研究开发队列中进行验证并评估GREAT评分模型的外部预测效应，发现所有单因素均与Graves病复发相关。本研究人群的基线特征与Vos等学者的数据集相比部分趋势类似目本研究复发患者Graves病严重程度更明显体现在平均基线TRAb水平更高、甲状腺肿大程度更重。模型预测效应在原始研究往往更乐观,这使得风险评分在用于临床实践之前，外部验证尤为重要19。根据生存曲线提示，本研究中，GREAT评分模型的不同风险等级较均匀分布,AUC>0.7,外部表现较好。GRES模型较GREAT评分模型添加了Graves病家族史，甲状腺体积和25(OH)D水平3个预测因素，预测表现更优。值得注意的是，对于两大模型的比较使用本研究内部数据，可能造成对GRES模型的预测效应过度评估而弱化了GREAT评分模型的预测表现。GREAT评分级的患者在ATD治疗后的复发风险为39.1%,面对这些患者，临床医生往往无法制定首选治疗方案，亟需额外预测指标辅助评估预后。在原始研究中,VOS等14增加了HLASNP和PTPN22SNP两项遗传指标建立GREAT(+)评分,将部分中等风险患者重新归类为低风险或高风险人群，为制定最佳治疗方法提供依据。以上提示，本研究构建的新模型除了临床特征与辅助检查外,分子标志物或可进一步提高预测精准度。我们课题组已捋收集的血样进行基因组学检测和分析，待结果回示后可以完善模型，以增加复发风险评估的准确性。GRES模型由容易获得的临床参数组成，来源于真实世界的临床数据，使用TRIPOD报告作为预测模型研究的评估工具以减少研究偏倚，提高了可行性，而且，在开发队列与验证队列中均有较好的预测表现，适用于评估国内Graves病患者ATD停药后2年内复发风险高低，对临床医师为初发患者制定合适治疗方案具有较好的指导意义,可以进一步在临床工作中验证和推广。通过预后评估患者可以更好地了解治疗策略和复发风险,提高治疗依从性，降低复发率；其次，可以减少患者的治疗和随访次数,降低管理成本。本研究存在一定局限性：Q)研究中男性占比较少，吸烟人数少，限制了性别和吸烟史作为潜在危险因素的可能，未来可以探究上述因素在GraVeS病复发中的作用。（2）本研究为单中心研究，研究人数、人群分布有限。（3）由于缺乏外部数据验证，模型效应可能存在过度拟合。在今后研究中，应开展多中心临床研究，扩大样本量，进行外部验证明确新模型预测效应，同时,增加模型的稳定性和适用性。综上，本研究根据GraVeS病家族史、年龄、初诊时TRAb水平、甲状腺肿大程度、甲状腺体积以及维生素D水平6大临床指标，构建了ATD治疗Graves病复发风险预测模型，有助于临床医师对新诊断的Graves病患者合理制定治疗决策，以提高Graves病缓解率。未来,可能通过纳入额外的预测因素例如分子标