临床药理治疗学总论文档资料.ppt

,第一章 总论,第二章 呼吸系统疾病的药物治疗,第三章 消化系统疾病的药物治疗,第六章 心血管系统疾病的药物治疗,第七章 内分泌及代谢疾病的药物治疗,第四章 泌尿系统疾病的药物治疗,第五章 神经系统疾病的药物治疗,临床药物治疗学,第一节 绪论第二节 药物治疗的一般原则第三节 药物治疗的基本过程第四节 药物不良反应第五节 药物相互作用第六节 疾病对临床用药的影响第七节 特殊人群的药物治疗第八节 遗传多态性与临床用药,总 论,第一节 绪论,一、临床药物治疗学概述二、临床药物治疗学的研究内容和主要任务三、临床药物治疗学与药学服务,总 论,第一节 绪论,一、临床药物治疗学概述 药物治疗学的历史沿革由简单到复杂、由初级到高级、由经验逐步上升到科学的阶段：19世纪前 经验主义阶段（hit-or-miss，偶然式、机会式）19世纪 发现或证实了许多传统药物药理作用及其机制 20世纪 对药物的认识从过去的经验描述提升到理性认识，极大的促进了药物治疗学逐步开始向科学化方向发展,总 论,第一节 绪论,1980 美国开始为其药学博士（Pharm D）在读生开设药物治疗学课程；1980年8月 国际药理联合会和英国药理学会在伦敦联合召开了第一届国际临床药理与治疗学会议；1981 世界著名的“Pharmacotherapy”杂志在美国创刊；1982 WHO年成立了一个基本药物应用专家委员会，对临床合理应用基本药物提出原则性指导意见。,总 论,21世纪：循证医学（evidence-based medicine）与循证药学（evidence-based pharmacy）,第一节 绪论,一、临床药物治疗学概述,总 论,临床药物治疗学（clinical pharmaco-therapeutics）是应用基础医学、临床医学与药学的基本理论与知识，利用患者疾病的临床资料，研究临床药物治疗实践中合理选用药物进行治疗的策略，其目的是指导临床医学工作者制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳疗效和最低治疗风险。,临床药物治疗学与药理学 临床药物治疗学与内科学,2.临床药物治疗学与相关学科的关系,第一节 绪论,二、临床药物治疗学的研究内容和主要任务,总 论,研究内容：研究在临床治疗实践中如何合理的使用药物。,主要任务：是指导临床医师和药师根据复杂多变的病情、患者的个体差异、药物的作用特点和药物经济学的原理，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。,第一节 绪论,二、临床药物治疗学的研究内容和主要任务,总 论,合理用药的判断标准：“对证选药”“四要素”有效、安全、适当和经济 根据遗传多态性与药物反应多态性采用个体化给药方案“基因导向性药物治疗模式”患者应无禁忌证 依从性好,第一节 绪论,三、临床药物治疗学与药学服务,总 论,药学服务（Pharmaceutical Care，PC）1993年，美国医院药师协会（SAHP）：药师的使命是提供PC，PC是提供直接的、负责的与药物治疗有关的服务，目的是获得改善患者生存质量的确定结果。医院药学工作模式的转变：以药物为中心 以患者为中心,第二节 药物治疗的一般原则,一、药物治疗的必要性二、药物治疗的有效性三、药物治疗的安全性四、药物治疗的经济性五、药学治疗的规范性六、药物治疗方案制定的一般原则,总 论,一、药物治疗的必要性（necessity）,总 论,1.药物治疗的临床地位最常用、最基本的治疗手段2.药物治疗的利弊权衡3.药物治疗的适度性（suitability）原则克服两个极端：“过度治疗”与“治疗不足”,第二节 药物治疗的一般原则,二、药物治疗的有效性（efficacy）,总 论,1.药物方面因素2.机体方面因素3.药物治疗的依从性（compliance with medications）,第二节 药物治疗的一般原则,医患沟通不够；治疗方案繁琐，患者难以坚持执行；经历不愉快的药物不良反应；理解能力差或记忆力下降；较高的药物费用和诊治检查费用。,三、药物治疗的安全性（safety）,总 论,药物本身固有的生物学特性“双刃剑”加强不良反应监测 药物制剂中不符合标准的有毒有害物质超标准或有效成分含量过高 规范管理，严格把关 药物的不合理使用,第二节 药物治疗的一般原则,四、药物治疗的经济性（economy）,总 论,控制药物需求的不合理增长 合理配置药物资源 控制被经济利益驱动的不合理过度药物治疗药物经济学（Pharmacoeconomics）：应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，分析不同药物治疗方案、不同医疗或社会服务项目的成本-效益或效果或效用比，确定经济的药物治疗方案。,第二节 药物治疗的一般原则,五、药物治疗的规范性（standardization）,总 论,影响规范治疗的因素主要有以下几方面：过于相信经验，实施规范化治疗的意识淡薄，措施不够严格 疾病的复杂性和多样性 患者不了解规范治疗的重要性,第二节 药物治疗的一般原则,六、药物治疗方案制定的一般原则,总 论,1.为药物治疗创造条件2.确定治疗目的，选择合适药物3.选择合适的用药时机4.选择合适的剂型和给药方案5.选择合理配伍用药6.确定合适的疗程7.药物与非药物疗法的结合,第二节 药物治疗的一般原则,一、概述二、药物治疗方案的制定三、药物处方的书写四、患者的依从性和用药指导,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,一、概述,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,明确诊断,确定治疗目标,确定治疗方案,开始治疗,监测治疗结果,停止,重新检查各个步骤,二、药物治疗方案的制定,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,efficacy safety economy convenience,1.治疗药物的选择,评价新药治疗风险的常见因素,举例：控制心绞痛药物的选择假设患者诊断为稳定型心绞痛，一个月前发病，病史和各种检查无其他异常。设定的治疗目标是尽快终止发作。分析：根据稳定型心绞痛的病理生理学知识，它是由于冠状动脉部分狭窄，当劳累等因素造成心肌耗氧增多时供氧不能相应增加而引起的。治疗主要是通过降低心肌耗氧量来恢复心肌的供氧与耗氧平衡。这可通过四种途径来实现：降低心肌前负荷、降低心肌收缩力、减慢心率和降低心肌后负荷。,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,表1 三组治疗心绞痛药物的作用比较,借助药理学知识可知，有三组药物有此作用：硝酸酯类、受体拮抗剂和钙拮抗剂。其作用环节和相对强度见表1。,从药效学上看，它们均是有效的治疗药物。但是疗效并不单纯取决于药效学。,表2 三组药物的快速起效剂型的比较,本例治疗目标是尽快终止心绞痛发作，因此具有快速起效的药代动力学特性和剂型同样重要。按照有效性、安全性、经济性和给药方便的标准比较这三组药物的快速起效剂型如表2所示。,二、药物治疗方案的制定,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,2.给药方案的制定,新患者 获取一般性个体数据（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）按群体参数计算初始剂量方案 用此方案进行治疗 患者评估：个体药效学和（或）药动学（血药浓度）必要时，按个体数据重新计算剂量方案,?,举例：氨茶减静脉给药初始方案的制定群体参数：期望的茶碱血药浓度范围1020mgL，分布容积Vd0.48L/kg，清除率Cl0.04L/（hkg），碱基调整系数S0.82（茶碱/氨茶碱），茶碱清除率影响因素：吸烟1.6（诱导CYP2E1，清除率增加60），充血性心衰0.4，肝硬化0.5。患者个体数据：80kg成年男性哮喘患者，多年重度吸烟史，有肝硬化，欲采用氨茶碱负荷量静脉注射及维持量静脉输注治疗。负荷量计算：分布容积Vd0.48L/kg80kg38.4L目标血药浓度取范围中点 C15mgL负荷量=CVdS1538.4/0.82702mg（推荐700mg）输注速率计算：清除率Cl0.04L/（hkg）80kg l.6（吸烟）0.5（肝硬化）=2.56L/h输注速率=CCl/S=152.56/0.82=46.8mg/h（推荐45mg/h）,三、药物处方的书写,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,处方的一般规则和注意事项：,（1）认真填写一般项目：患者的姓名、年龄、性别是确认患者的重要信息；日期也很重要。（2）每个药物占一行，药名在左，剂量在药名的右边（3）药物用量单位应按照药典规定的法定计量单位,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,（4）药物总量应根据病情和药物的性质确定：普通内服药品一般为3日量，慢性病一般不超过两周量，最多不超过一个月量；医疗用毒性药品不得超过2日极量；一类精神药品不超过3日常用量，二类精神药品不超过7日量，如有超量，由医师在药名下再签名；麻醉药品注射剂不超过2日量，片剂、酊剂、糖浆等不超过3日量，连续使用不超过7日量。药品剂量，不应超过药典规定的极量,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,（5）危重病情急需用药时，应在处方上注明“急”。（6）处方时应认真慎重，用钢笔书写，不得涂改。处方后，须仔细核查，保证无误后，才签名交给患者。（7）开写医疗用毒性药品、精神药品、麻醉药品处方，应使用专用处方笺。,四、患者的依从性和用药指导,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,广义的依从性（compliance）是指患者的行为与医疗或保健建议相符合的程度。从药物治疗的角度，依从性是指患者对药物治疗方案的的执行程度。,四、患者的依从性和用药指导,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,患者不依从的主要类型：不按处方取药不按医嘱用药提前终止用药不当的自行用药重复就诊,四、患者的依从性和用药指导,总 论,第三节 药物治疗的基本过程,向患者提供用药指导宣传教育药物的疗效药物不良反应药物使用告诫患者 什么情况下不应再服用此药；不要超过的最大剂量；为何必须全程服药关于复诊 何时复诊；哪些情况下不必复诊；哪些情况下要提前复诊；下次复诊时医生需要了解什么信息确认沟通效果,举例：抗高血压药物治疗的监测计划讨论患者采用含噻嗪类利尿药的抗高血压药物治疗方案时，药师应制定的监测计划和实施步骤。（1）药物治疗方案审核：药物选择是否安全、合理，治疗方案是否可行。（2）治疗方案确定：药师了解患者日常生活内容，与患者共同制订治疗方案，并要求其复述用药计划，要确保患者具有使用药物的知识和技巧，并在平时能够坚持。（3）患者依从性评估：在开始治疗、随访或回访过程中与患者的交谈，评估其用药的依从性。药师与患者之间建立相互信赖的关系，使患者的用药依从性保持在85%以上。,（4）症状学观察：药师要对患者用药过程中出现的症状进行鉴别、监督，并指导患者得到合适的服务。避免高血压的症状、体征，以评估疗效：药师应监测患者的高血压症状，包括头痛、头晕、视觉变化等；避免低血压症状、体征：药师应监测低血压症状包括轻微头痛、头晕、乏力等，避免血压过低；减少高血压的长期危害作用，应监测长期高血压的症状，包括胸痛、气短等表现，评估长期治疗的效果；避免和监测低血钾：用药尽可能采用低剂量，如服用氢氯噻嗪应每日剂量不宜超过25mg；确保患者在用药开始阶段和增加剂量后定期（如4周一次）的血钾浓度检查；减少其他潜在的噻嗪类药物不良反应：在治疗初期就开始监测，以后逐步过渡到每年2次。,（5）药物治疗效果评价：将血压维持在140/90mmHg范围内作为药物治疗最佳效果的指标。在治疗期间每次随访，药师都要检查血压、脉搏和体重等指标；每六个月对已控制病情的患者进行药物剂量和是否需要继续药物治疗的再评价，如果可能，考虑减少剂量；作为常规监测，每年至少有一次随访，使患者每年至少一次或更多次得到医生的检查，确保治疗目标的实现。,一、基本概念,总 论,第四节 药物不良反应,药物不良反应（adverse drug reaction,ADR），WHO为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。药品不良事件（adverse drug event,ADE）在药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件。ADE不一定与药物治疗有因果关系，包括了ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误（medication error）和药品滥用（drug abuse）等。,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,1.ADR的传统分型A型（量变型异常）系由药物的药理作用增强所致，与血药浓度有关。可分为过度作用、副作用、毒性作用、首剂效应、继发反应和停药综合征等药品不良事件。B型（质变型异常）与正常药理作用完全无关的一种异常反应。又分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。致癌、致畸、致突变亦归于此类。C型 一般在长期用药后出现，其潜伏期长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，难以用试验重复。机制不清。,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,2.A型不良反应的原因药动学改变药物吸收非脂溶性药物口服后吸收很不完全，个体差异很大口服吸收量除与剂量有关外，还受药物剂型、药物间相互作用、胃肠蠕动、胃肠道粘膜吸收能力及首过效应等因素有关,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,2.A型不良反应的原因药动学改变药物分布药物在体循环分布的量和范围取决于局部血流和药物通透细胞膜的能力：例如利多卡因主要受肝血流的影响与血浆蛋白结合与组织结合：如四环素和钙离子结合,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,2.A型不良反应的原因药动学改变药物代谢酶抑制：氯霉素延缓苯妥英钠的代谢，可使其浓度增加45倍而致A型ADR酶诱导：苯巴比妥对华法林代谢的影响遗传因素 如乙酰化多态性,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,2.A型不良反应的原因药动学改变药物排泄肾小球滤过率 肾小管分泌药效学改变个体间受体的敏感性可受疾病状态和合用药物的影响。,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,3.B型不良反应的原因药物异常型药品变质；杂质病人异常型与特异性遗传素质有关，表现为特异质反应、变态反应。,二、ADR的类型和原因,总 论,第四节 药物不良反应,4.不良反应的新分类AH，UA类反应（augmented reaction，扩大反应）B类反应（bug reaction，过度反应或微生物反应）C类反应（chemical reaction，化学反应）D类反应（delivery reaction，给药反应）E类反应（exit reaction，撤药反应）F类反应（familiar reaction，家族性反应）G类反应（genetotoxicity reaction，基因毒性反应）H类反应（hypersensitivity reaction，过敏反应）U类反应（unclassified reaction，未分类反应）,三、ADR的识别和监测,总 论,第四节 药物不良反应,1.ADR的识别药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性有相关文献报道去激发（dechallenge）反应再激发（rechallenge）反应,三、ADR的识别和监测,总 论,第四节 药物不良反应,2.ADR的监测 自发呈报系统（spontaneous reporting system）医院集中监测（hospital intensive monitoring）病例对照研究（case-control study）队列研究（cohort study）记录联结（recorded linkage）,四、ADR的防治原则,总 论,第四节 药物不良反应,1.ADR的预防原则 增强患者对药物不良反应和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性 详细了解患者病史、药物过敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终身禁用该药 严格掌握药物的用法、用量、适应证和禁忌证 尽量减少合用药物的数量 用药过程中严密观察患者反应,四、ADR的防治原则,总 论,第四节 药物不良反应,2.ADR的治疗原则 停药 进一步处理措施 减少药物吸收 加速药物排泄 使用解救药物 药物变态反应的抢救,一、概述,总 论,第五节 药物相互作用,1.定义drug interaction是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在体内产生作用的干扰或在体外容器内就发生药物性质的改变，结果使药物疗效从量变到质变。包括药效增强或减弱，作用发生加快或减慢，作用维持时间延长或缩短，甚至产生新的药理作用或不良反应。,一、概述,总 论,第五节 药物相互作用,2.药物相互作用分类,按发生机制分类药剂学相互作用 药动学相互作用 药效学相互作用,按严重程度分类轻度 临床意义不大，无需改变治疗方案中度 利福平与异烟肼重度 骨骼肌松弛药与氨基糖苷类,二、药物相互作用的机制,总 论,第五节 药物相互作用,1.药剂学相互作用,影响药物吸收的相互作用,2.药动学相互作用,胃肠道pH值的影响抗酸药可升高胃肠道pH值，导致弱酸性药物解离增加从而吸收减少。,结合与吸附的影响如：碳酸钙抗酸药可使环丙沙星的吸收平均下降40%,胃肠运动的影响,对肠吸收功能的影响,肠道菌群的改变,二、药物相互作用的机制,总 论,第五节 药物相互作用,影响药物分布的相互作用 竞争血浆蛋白结合部位 改变组织分布量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使得利多卡因在肝脏的分布量减少，导致代谢减慢、血药浓度增高,2.药动学相互作用,二、药物相互作用的机制,总 论,第五节 药物相互作用,影响药物代谢的相互作用 酶抑制 酶诱导肠道CYP和P-糖蛋白的影响,2.药动学相互作用,二、药物相互作用的机制,总 论,第五节 药物相互作用,影响药物排泄的相互作用 改变尿液pH值 干扰肾小管分泌改变肾脏血流量,2.药动学相互作用,二、药物相互作用的机制,总 论,第五节 药物相互作用,协同作用 磺胺甲噁唑（SNZ）与甲氧苄啶（TMP）按51比例制成复方磺胺甲噁唑（SMZco）用于临床：双重阻断机制（SMZ抑制二氢叶酸合成酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶）拮抗作用作用于同一受体的不同药物可产生拮抗作用作用于不同受体但效应相反的药物合用可出现功能性拮抗,3.药效学相互作用,三、有害药物相互作用的预测与临床对策,总 论,第五节 药物相互作用,体外筛查方法 微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP和重组人CYP均已用于评估候选药物能否影响合用的另一些药物的代谢 患者个体的药物相互作用预测 药物特性 安全范围窄的药物 患者个体间的差异 基因多态性,1.药物相互作用的预测,总 论,第五节 药物相互作用,目前应用各种CYP的探针药（probe drug）来测定患者的相应代谢酶的活性正在研究中：,三、有害药物相互作用的预测与临床对策,总 论,第五节 药物相互作用,掌握有害药物相互作用的信息掌握重要的药物相互作用的发生机制对发生药物相互作用风险高的人群应提高警惕使用易发生相互作用的药物或安全范围小的药物应密切观察应详细了解、记录患者用药史尽量减少合用药物数量，尽量选择药物相互作用可能性小的药物,2.药物相互作用的临床对策,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,消化道疾病 改变胃排空时间 改变肠蠕动 改变胃肠道分泌功能 如胆汁、胃酸肝脏病变 门脉高压减慢药物在肠道内的吸收速率 门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环首过消除肾衰竭循环衰竭,1.疾病对药物吸收的影响,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝功能不全、慢性肾衰竭、肾病综合征 营养不良 心力衰竭 创伤及手术后,2.疾病对药物分布的影响,白蛋白减少，蛋白结合率,药物毒性增加；血中总药物浓度降低,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,疾病改变血液pH值心、肾衰竭改变药物分布 肾衰时白蛋白含量仅为正常人的2/3肾衰时白蛋白结构改变，与药物结合能力下降肾病患者代谢异常或代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争蛋白结合位点并将其置换出来,2.疾病对药物分布的影响,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,肝脏疾病的影响 肝脏内微粒体酶合成减少，许多药物的生物转化减慢如：利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱、氢化可的松、甲苯磺丁脲、氨苄西林、氯霉素、林可霉素、异烟肼及利福平等药物的半衰期明显延长 有效肝血流量降低，使一些口服药物肝脏首过清除减少，生物利用度提高，血药浓度上升如：水杨酸类、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、丙氧吩、维拉帕米、普萘洛尔、阿普洛尔等,3.疾病对药物生物转化的影响,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,肾脏疾病的影响 仅次于肝脏的药物代谢器官 细胞色素P450混合功能氧化酶代谢能力为肝脏的15水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5-羟色胺、苯乙胺及胰岛素等药物均可在肾小管代谢 肾功能不全时对药物生物转化的影响，尚可影响到药物在肝内的转化 头孢哌酮、阿托品等经肝和肾双重途径消除的药物，可因肾消除减缓而代偿性增加肝脏的物转化,3.疾病对药物生物转化的影响,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,其他疾病的影响 呼吸系统疾病 心衰 甲状腺功能亢进,3.疾病对药物生物转化的影响,一、疾病对药动学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,肾脏疾病的影响 肾小球滤过率改变 肾小管分泌功能改变 同类排泌通道缺乏底物特异性，相互可发生竞争性抑制 肾小管重吸收功能改变 简单扩散，受尿液pH值及尿流速度的影响较大 活性代谢物经肾排出减少而致蓄积 普鲁卡因胺、磺酰脲类降糖药、别嘌醇等,4.疾病对药物排泄的影响,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,高血压受体下调普萘洛尔对于内源性儿茶酚胺高的患者减慢心率作用相当显著；而在体内儿茶酚胺浓度不高时，减慢心率作用就不明显。肾素沙拉新有微弱的血管紧张素受体激动作用，但又能竞争性拮抗血管紧张素的作用。故此药对高肾素型原发性高血压有效，对肾素水平不高的原发性高血压无效，对低肾素型者甚至有升压现象。,1.疾病引起受体数目改变,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,支气管哮喘 支气管平滑肌上的受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷可加用受体拮抗药 长期使用2受体激动剂引起支气管平滑肌上的2受体数目减少，使药物的平喘作用减弱，产生耐受 糖皮质激素则能恢复受体-腺着酸环化酶-CAMP-CAMP依赖性蛋白激酶系统功能,1.疾病引起受体数目改变,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,糖尿病的胰岛素抵抗现象 糖尿病患者如每日应用超过200IU的胰岛素而没有出现明显的降糖效应，即称为胰岛素抵抗（insulin resistance）受体数目下调胰岛素抗体,1.疾病引起受体数目改变,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,肝脏疾病大脑神经细胞对药物的敏感性增强，常用的镇静催眠药、镇痛药和麻醉药的敏感性几乎都增加，易诱发肝性脑病严重肝病禁用：吗啡、巴比妥类药物、哌替啶、芬太尼、水合氯醛、副醛、可待因、氯丙嗪、安眠酮和亲神经安定剂 利尿宜用保钾利尿药慎用口服抗凝药,2.疾病引起受体敏感性改变,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,肾脏疾病 体液调控会产生紊乱，任何原因引起病人血容量减少，尤其是利尿药治疗后，病人对抗高血压药变得比较敏感心脏疾病 心脏是受多种神经、体液、电解质等因素调控的脏器，器质性心脏病使心脏对许多药物敏感性发生变化,2.疾病引起受体敏感性改变,二、疾病对药效学的影响,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,最典型的例子是病理因素抑制强心苷受体后效应机制：甲亢、严重贫血所继发的高心排出量型心衰，肺源性心脏病所致心衰，风湿活动期引起的心衰，由于存在心肌缺氧和/或能量代谢障碍，使Na+-K+-ATP酶后效应机制受到严重影响，应用强心苷治疗效果较差，易引发毒性反应；高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病等心脏长期负荷过重引起的心衰，强心苷受体后效应机制没有受损，应用强心苷治疗效果较好；电解质紊乱引起的低血钾症，使心肌细胞Na+-K+-ATP酶受到抑制，易促发强心苷毒性反应。,3.疾病引起受体后效应机制的改变,三、疾病状态下的临床用药原则,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,禁用或慎用损害肝脏的药物，避免肝功能的进一步损害；慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，改用主要经肾脏消除的药物；禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物；禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的药物；应注意降低剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，小心逐渐加量，必要时进行监测；评价所用药物的益处和风险,1.肝脏疾病时临床用药,三、疾病状态下的临床用药原则,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,2.肾脏疾病时临床用药,选药注意事项选用那些在较低浓度即可生效或毒性较低的药物 如：强利尿剂中呋塞米毒性较依他尼酸钠低；抗生素中可选用红霉素、青霉素、第三代头孢菌素类等避免选用毒性较大的药物，必须选用时，应选用半衰期短的药物；选用疗效易衡量判断或毒副反应易辨认的药物,三、疾病状态下的临床用药原则,总 论,第六节 疾病对临床用药的影响,2.肾脏疾病时临床用药,肾功能减退时剂量调整调整给药方案，主要是改变给药间隔时间或维持量，对负荷量一般不作调整。调整公式为：（l）（2）,XrX0,r,、K分别为正常人的给药间隔时间和消除速率常数，其中K值可由文献查到;Xr、r、Kr分别为肾功能减退病人应用的剂量、给药间隔时间和消除速率常数，其中Kr值可由病人测得或通过测定病人的肌酐清除率按下式间接推算出：KrK+CLcr,例：正常人卡那霉素常用量为500mg，每12h给药一次，现测得肾脏功能衰竭病人肌酐清除率为38ml/min，问：若剂量不变，用药间隔如何调整？若仍按12h给药一次，应给多大剂量？,解：已知X0=500mg，12h，CLcr 38ml/min由表中查得K%25/h，即得K0.25/h；1000.24；100K1.0/h将已知代入公式（3）KrK+CLcr 得：Kr0.01+0.0024380.10/h则所求可由已知K值及所求得的Kr值代入公式（2）得：r12=29.64（h）所求Xr可由已知X0、K值及Kr值求得代入公式（1）得：Xr500=202（mg）,r,Xr X0,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在妊娠母体内的药动学 药物吸收孕激素胃酸分泌减少、胃排空延迟、肠蠕动减弱使口服药物的吸收延缓，达峰时间延长，峰浓度降低,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在妊娠母体内的药动学 药物分布血浆容积增加50、脂肪约增加25药物的分布容积增大血药浓度低于非妊娠期 较多蛋白结合部位被内分泌激素等物质占据药物与蛋白结合率降低游离型药物增多药效和不良反应增强，药物进入胎盘也可增多,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在妊娠母体内的药动学药物消除孕激素浓度增高引起肝脏微粒体药物羟化酶活性增加苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、卡马西平等需增加剂量心排出量增加肾血流量及肾小球滤过均增加，肾排泄药物或其代谢产物加快应用氨苄西林、苯唑西林、红霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星及呋喃妥因等抗菌药物时必须适当增加用量,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在胎儿体内过程 药物吸收“胎盘屏障”绒毛膜是胎盘循环的部位 羊水肠道循环 肝脏首过效应,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在胎儿体内过程 药物分布 肝脏内药物分布较多 血脑屏障发育不健全药物易进入中枢神经系统 血浆蛋白含量较母体为低进入组织中的游离药物浓度较高,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,药物在胎儿体内过程 药物消除 肝药酶活性相对缺乏，尤其是缺乏催化药物结合反应的酶 肾小球滤过率甚低肾排泄药物功能极差药物消除的主要方式是将药物或其代谢物经胎盘返运回母体，由母体消除,1.妊娠期药动学特点,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药特点妊娠3周至3个月内是细胞分化器官形成期，是药物致畸最敏感的阶段3个月后胎儿的牙齿、神经系统和女性生殖系统还在继续发育，药物毒性可使胎儿发育迟缓或造成某些功能缺陷,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药的临床评价致畸因素 药物 化学物质 病毒 环境致畸物,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药的临床评价常用药物的风险（FDA）A：Adequate,well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities.B：Animal studies has revealed no evidence of harm to the fetus,however,there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.Or Animal studies have shown an adverse effect,but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药的临床评价常用药物的风险（FDA）C：Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.Or No animal studies have been conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药的临床评价常用药物的风险（FDA）D：Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus.However,the benefits of therapy may outweigh the potential risk.X：Adequate well-controlled or observational studies in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities.The use of the product is contraindicated in women who are or may become pregnant.,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,妊娠期用药的基本原则单药有效则避免联合用药；尽量选用疗效肯定的老药，避用难以断定对胎儿影响的新药；小剂量开始，避免大剂量；早期勿用C类及D类药物。,2.妊娠期临床用药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,抗感染药物 可安全使用的抗菌药物：青霉素；第三、四代头孢类；红霉素；克林霉素 慎用或禁用的抗菌药物：氨基苷类；四环素；氟喹诺酮类；磺胺类与甲氧苄啶 抗病毒药：阿昔洛韦、齐多夫定 抗真菌药：局部应用克霉唑、咪康唑以及全身性应用两性霉素B均未见有致畸报告,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于心血管系统的药物 抗高血压药 较安全的药物：受体阻断剂（C）、受体阻断剂（C）、中枢作用的降压药（B）、血管扩张药（C）、钙拮抗剂（C）；其他治疗措施失效时才考虑使用利尿药；ACEI类（C/D）：可致胎儿发育迟缓、胎儿肾衰、羊水过少及头骨发育不全。,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于心血管系统的药物 抗心律失常药和强心苷 地高辛（C）：治疗剂量下未发现致畸或胎儿毒性；奎尼丁（C）：有致室性心律失常危险，应在监测下给药；普鲁卡因胺（C）：易通过胎盘，可作为未明确诊断的复合性心动过速急性治疗的一线药；利多卡因（B）：血浆浓度过高对新生儿有中枢抑制作用；,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于心血管系统的药物 抗心律失常药和强心苷 维拉帕米（C）：可成功地使胎儿心律失常转复，但理论上维拉帕米可减少子宫血流量，故应慎用；胺碘酮（D）：胺碘酮对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，在妊娠的最初3个月应避免使用，仅用于对其他治疗无效而危及生命的心律失常者。,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于心血管系统的药物抗凝血药和溶栓药 香豆素类（X）：妊娠69周用药可出现华法林症状，接触过华法林的胎儿中约50末端发育不全而出现手指缩短；妊娠中、后期间应用可致胎儿中枢神经缺陷、小头畸形、脑积水、精神呆滞和视神经萎缩等有关；肝素（C）：分子量大，不能通过胎盘。妊娠期间长时间肝素治疗的主要危害作用是孕妇骨质疏松和血小板减少。,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于神经系统的药物阿片类镇痛药 多属C类解热镇痛药 多属C类，妊娠后期为D类 后3个月特别是在分娩前应慎用：阿司匹林干扰母体血小板血栓素A2的合成，若用高剂量的阿司匹林时，药物通过胎盘可能抑制胎儿环加氧酶，干扰胎儿其他前列腺素合成，引起分娩时中枢神经系统出血,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于神经系统的药物 麻醉药 分娩期间应用全麻药对新生儿可能产生呼吸抑制抗癫痫药 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮和丙戊酸都可致先天性畸形；以乙琥胺为代表的丁二酰亚胺类是妊娠最初三个月的首选药,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,作用于神经系统的药物 苯二氮卓类 属D类，可能损害胎儿神经发育，裂唇或裂腭发生率也可能增加抗胆碱药 多属C类，阿托品易通过胎盘，对胎儿呼吸运动有影响，而对心率没有影响，未发现先天性畸形,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,抗组胺药物 属B类和C类。目前仅发现溴苯那敏与畸形有关。降糖药胰岛素：B类，不能通过胎盘，可降低糖尿患者胎儿死亡率及畸胎率磺酰脲类口服降糖药疗效差，并有致畸报道，应禁用双胍类（苯乙双胍）对孕妇及胎儿的不良反应均较重，属禁用,一、妊娠期和哺乳期妇女用药,总 论,第七节 特殊人群的药物治疗,孕妇慎用的治疗药物,2.妊娠期临床用药,止吐药 氯丙嗪、异丙嗪：属C类药，应慎用美克洛嗪和塞克利嗪：属B类药，目前流行病学调查及动物试验尚未发现有致畸作用性激素类