csco阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识精选文档文档资料.pptx

提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结,指导临床有效、安全的应用阿帕替尼,阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会*,【摘 要】甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。上市前的一系列临床研究表明阿帕替尼具有一定的客观有效性和明显的生产获益，严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日经国家食品药品监督管理局（CFDA）批准作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。为了更好地指导临床上合理、有效地应用阿帕替尼，中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织了相关领域的多学科专家学者，根据阿帕替尼上市前、后的国内用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，共同讨论，多次修改，最终形成了本共识，以供临床医师参考。【关键词】阿帕替尼；晚期胃癌；靶向治疗；合理应用；安全管理,*秦叔逵，李 进 执笔,胃癌是全球性常见肿瘤,CA Cancer J Clin最新发表的2012年癌症统计报告,胃癌：2012年全球新发95.2万例东亚地区最多见,男 女,Torre LA,et al.CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.,GLOBOCAN 2012(IARC Ferlay J,et al.GLOBOCAN 2012 v1.0,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No.11 Internet.Lyon,France:International Agency for Research on Cancer;2013.Available from:http:/globocan.iarc.fr,accessed on day/month/year,中国是胃癌发病率最高的国家之一全球每年新增952,000病例其中，亚洲占73.5%，而中国占47%中国的胃癌具有三大特点：“晚，难，差”好发部位：胃窦部是最常见的发病部位胃食管结合部有升高的趋势,中国胃癌高发难治,胃癌发病率和死亡率均高,全球：发病率第6位 死亡率第4位,我国：发病率第2位 死亡率第3位,聚焦中国,形势严峻,1.WHO.Health statistics and information systems:WHO mortality database.2.2015 年中国肿瘤登记年报.,胃癌的5年生存率,胃癌的分期与预后,NCCN指南:二线治疗后缺乏有效药物,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Gastric Cancer(Version 2.2015).,治疗现状 尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗，但二线治疗失败后，缺乏有效的的治疗药物和方案,理应为全球多贡献，引领胃癌治疗的发展,生存愿望强烈，体质能接受进一步的治疗，迫切需要新的方法和药物,胃癌二线治疗失败后的抉择,1.中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见2.胃癌诊疗规范(2011年版),没有阳性数据,临床需求没 有满足,仍在试验阶段,新的重要选择,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗VEGF/VEGFR治疗：雷莫芦单抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib,抗HER-2治疗：曲妥珠单抗Trastuzumab,抗肿瘤血管生成是胃癌靶向治疗重要策略,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结,甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦）,系列临床研究业已充分证明：阿帕替尼用于国人晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的。,II期研究,III期研究,新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制剂2014年11月获得CFDA批准作为1.1类新药上市,阿帕替尼的作用机制,同期研发的针对VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制剂,阿帕替尼治疗胃癌的II期临床研究,二线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者(N=141),B：阿帕替尼850mg po qd,C：阿帕替尼425 mg po bid,A：安慰剂po qd,R,推荐阿帕替尼期临床研究剂量为：850 mg qd,6.38,3.7,13.0,3.2,1.4,ORR(%),mPFS(月),主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,全分析集（FAS）,Li J,et al.J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.,0,主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性,阿帕替尼治疗胃癌的III期临床研究,疾病进展或,二线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者(N=273),阿帕替尼850mg qd,安慰剂850mg qd,随访至死亡,R,全分析集（FAS）数据,符合终止标准,Qin SK.J Clin Oncol,2014,32(15 Suppl):a4003.,阿帕替尼II/III期临床研究安全性小结,期和期临床研究中：不良事件（AE）的类型和发生率基本一致；与已上市的其他同类药物相类似，未出现非预期的AE。常见的AE，包括：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降；高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。可以预期、可以控制和可以逆转：多数不良反应通过剂量下调、暂停给药及对症处理，可以控制和逆转。,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结,阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法,注意事项：认真阅读说明书，重视患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片说明书,阿帕替尼治疗规范剂量调整,850mg qd,如果剂量调整至250mg后患者仍不能耐受，则应暂停或终止用,体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。,500 mg 起,1-2周后,个体化采用起始剂量,考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始,不良反应概述,阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：血液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量,注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。,一般不良反应,乏力：乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69。对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,一般不良反应,腹泻：通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级腹泻发生率为1.35。对于12级腹泻，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止；再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,特别关注的不良反应,高血压,蛋白尿,手足皮肤反应,出血,高血压是抗血管生成药物的常见不良反应,“,”,.,高血压,高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFRR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。,1.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.2.Rini BI.Clin Adv Hematol Oncol,2010,8(6):415-416.3.Kostas N,et al.Bio Drugs,2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相关高血压的发生情况,血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。,高血压,导致高血压的可能因素,抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素,高血压,1.Roodhart JM,et al.Curr Clin Pharmacol,2008,3(2):132-143.2.Eremina V,et al.N Engl J Med,2008,358(11):1129-1136.3.Lankhorst S,et al.Antioxid Redox Signal,2014,20(1):135-145.,美国NCI推荐：监测血压应该贯穿VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程,明确基线血压,治疗前,保持血压稳定和尽可能140/90mmHg治疗初期的2周内，每日监测血压,治疗中,高血压患者:给予阿帕替尼前，预先控制血压(140/90mmHg)；血压正常患者:不推荐预防性降压治疗,高血压,1.Maitland ML,et al.J Natl Cancer Inst,2010,102(9):596-604.2.Ivanyi P,et al.Dtsch Arztebl Int,2008,105(13):232-237.3.Larochelle P,et al.Curr Oncol,2012,19(4):202-208.4.Cohen RB,et al.Invest New Drugs,2012,30(5):2066-2079.,阿帕替尼相关高血压的防治建议,高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议,高血压,降压药的选择,遵循中国高血压防治指南2010，并且参考患者的心血管事件风险,A,B,合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,C,阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压,高血压,1.中国高血压防治指南2010 2.老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版)3.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.,阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况,蛋白尿一般在阿帕替尼服药后周左右发生，通常无症状，系可逆性 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理,蛋白尿,抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制,肾小球滤液中蛋白质，超过肾小管重吸收能力；肾小管上皮细胞的蛋白水解酶,Eremina V,et al.Nephron Physiol,2007,106(2):32-37.,蛋白尿,肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测,蛋白尿,美国慢性肾功能不全（CKD）分期,肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测；肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次；发生蛋白尿时，要及时就医。,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis,2002,39(2 Suppl 1):1-266.,阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议,蛋白尿,蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议,基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用,手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮肤毒性之一,阿帕替尼/期临床研究中HFSR的发生率,HFSR,阿帕替尼引起的HFSR的特征:发生率与同类药物相似；多在服药后23周发生，通常为轻中度；支持对症治疗常可减轻或缓解。,1.McLellan B,et al.Dermatol Ther,2011,24(4):396-400.,2.Qin SK.J Clin Oncol,2014,32(15 Suppl):a4003.,防治建议：教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食物。如发生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持对症治疗，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁湿润，避免继发感染、压力或摩擦，使用温和的润肤霜或润滑剂；可局部外用去角质化的药物，如含尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂等，必要时采取硫酸镁溶于温水中，浸泡患处皮肤；局部使用抗真菌或抗生素治疗；适当服用B 族维生素（B1、B6 和核黄素）以及塞来昔布等。如果有过度角化，足部皮肤持续增厚或起茧，可请足疗师帮助修剪治疗，防止继续加重；且足疗后立即使用保湿软膏。,阿帕替尼相关HFSR 防治建议(1),HFSR,1.Porta C,et al.Clin Exp Med,2007,7(4):127-134.2.Manchen E,et al.J Support Oncol,2011,9(1):13-23.,阿帕替尼相关HFSR 防治建议(2),HFSR,手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议,阿帕替尼未明显增加出血倾向,*一般在服药后第1周期内发生,出血,抗血管生成药物可能引起出血的机制,抗血管生成药物,出血,Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.,01,02,03,04,胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（）者,对于大便潜血（），且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌，且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者,凝血功能异常，具有出血倾向者,阿帕替尼相关出血的防治建议(1),个月内有黑便和/或呕血病史者,具有高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼,出血,阿帕替尼相关出血的防治建议(2),用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,关注患者是否发生出血倾向及有关症状,一旦出现严重异常(/4级)，建议停药,如果发生上消化道大出血，不行立即停用阿帕替尼，并且要按临床常规积极治疗出血,曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼,在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合,出血,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结,总 结,系列临床研究业已证明：采用阿帕替尼治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌疗效确切，具有一定的客观疗效和明显的生存获益；同时，在获得CFDA批准上市之后，已经初步积累了许多的用药经验。本共识结合了阿帕替尼治疗晚期胃癌II/III期临床研究的数据、上市后临床用药情况、专家学者的实践经验以及其他抗血管生成靶向药物的使用情况，对于如何合理、安全有效地应用阿帕替尼提出了意见和建议，提供给临床医师作为用药参考。,鸣 谢！,阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识,中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 秦叔逵，李进 执笔,共识专家（按姓氏拼音排序）,白春梅 戴广海 樊青霞 房澍名 冯继锋,胡 冰 华 东 梁 军 刘 平 刘天舒,刘云鹏 马 冬 马须春 马学真 茅国新,欧阳学农 潘宏铭 邱文生 沈 琳 王理伟,魏红梅 吴 穷 徐建明 徐 农 徐瑞华,杨建伟 于 丁 于 壮 臧爱民 张 俊,张小田 张艳桥 郑磊贞 周爱萍 朱 波,