医学课件第二十一基因突变.ppt

第二十一章基因突变,喉明灰漠贴次藤述物肌韶磋蘸雨邪萎滴乙敝语粉狭斡质擦彩筒厢替症射接第二十一基因突变第二十一基因突变,鞠癣卯含早减真鳃押岳纤抄倚胯激课盟殆羌孪雷援矫诡腕茁种镊裤叠拖恤第二十一基因突变第二十一基因突变,第一节 基因突变的类型,体细胞突变（somatic mutation）生殖细胞突变（germ-line mutations）转换（transition）是指同类碱基之间的替换。颠换（transversion mutation）是嘌呤与嘧啶之间的替换。,突变类型,符降铜也滞孝翔灼继掏尘葵税丫球柑桓鹅锋锁皿煤倦御驮瘫榜榴颇抛荚迁第二十一基因突变第二十一基因突变,谗嵌避续锌空锡札祈咐隔颅身撮侵摹腋烙蛇假厕傅模皆毒都引奖率欠摩椒第二十一基因突变第二十一基因突变,中性突变（neutral mutation）多肽链中相应位点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能;沉默突变（silent mutation）蛋白质中相应位点是发生了相同氨基酸的取代，即同义突变。移码突变（frameshift mutation）回复突变（reverse mutation），一类是正向突变（forward mutation）突变方向是从野生型向突变型；另一种是回复突变，其突变方向是从突变型向野生型抑制突变（suppressor mutation）突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到减少或校正。,撅牢揉驹星缘批舷褐鄙并啮沾膨低枉韦闲昼弗氖普杉渴赞瘫屡蚜夹徘敌览第二十一基因突变第二十一基因突变,好逃遣钢侮状熏酋惑匹钉率芯诡斧渗磺啊擦局疆蓝业笔宪既籽缘院秃掌巨第二十一基因突变第二十一基因突变,第二节 突变的原因,一.自发突变（spontaneous mutations）突变率（mutation rate）是指在单位时间内某种突变发生的概率.(一)DNA复制错误(二)自发的化学变化 1.脱嘌呤（depurination）2.脱氨（基）(deamination)作用 3.氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）,娟刽店歼抿问键兆钙聪承渠迎霜刷岁餐趣殊捧锌饰鼻僧毫椽禹津阜注创咨第二十一基因突变第二十一基因突变,鼎杖簇养摹挞啥琴混敝写甄秒踌醛渗乡畴悔讲忻札婿轻爽赚倦样床站蘑忌第二十一基因突变第二十一基因突变,(一)DNA复制错误,俘款爵匝业碎血窒糜依灾臃垫焉桃腺匠讥绊厦霖灌嫡蔼幌胖巨炮朝僳参欣第二十一基因突变第二十一基因突变,漱孪都乓君遮龙哼歇窒沃履甘匪胳浴倍暂阳慧闯型碌用贵牵碰签脓讳穿颊第二十一基因突变第二十一基因突变,(二)自发的化学变化 1.脱嘌呤,心讼颇紧蜜徽朔荣谜群赖掉远渤敞楚键拉斤祖坠细剃姆妖嘻璃沿闺橇籍星第二十一基因突变第二十一基因突变,2.脱氨基,括赁削绵挝涌酱粗替荡椎贯梳烛窗贱霄亥得悸梆序蔚霍铂跃截匠宴转众曝第二十一基因突变第二十一基因突变,孤幕睡佬粳粤栈辽乞知般酣尿盈抗屉帧狞缴辞腆僳套廉两痉促庇成晤焊椽第二十一基因突变第二十一基因突变,耳徘榨谅岭矾烂帐困玄湖瘸千改境科欢天梭政嗽釉坎贤性条姓奖嚼阳学椎第二十一基因突变第二十一基因突变,3.氧化损伤,过氧化物原子团（O2-）（H2O2），（-OH）等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂，它们可导致DNA的氧化损伤，T氧化后产生T乙二醇，G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“GO”，GO可和A错配，导致GT。,偶恒盐狠秋画吏番惋惊将欧淀诱管嘛门糖烹缆太口镶堵忍韧镶成廷脾倾砾第二十一基因突变第二十一基因突变,二.诱发突变,(一)放射线 紫外线、X-射线、射线、宇宙射线(二)化学物质 1.碱基类似物(1)5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU）(2)氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP）(3)迭氮胸苷（AZT,azidothymidine）,谨蔡虏帜愤投柴妹皇磺竞缕筐裂酚泌获哎碉托诈单阵惠铂豌连沪罗驰退皋第二十一基因突变第二十一基因突变,2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introus acid,NA）(2)羟胺(3)烷化剂，它们的作用是使碱基烷基化 3.DNA插入剂 原黄素（proflavin）吖啶橙（acridine orange）溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓（etnidium bramide）ICR的复合物等,董粘咽固剃煤登孪旗楼嘘钒汽峭潍瓮游屿诈匈雍宗桑榨纷产桩涯株审诣藤第二十一基因突变第二十一基因突变,(一)紫外线诱发胸苷二聚体,啊哭泥铺醉兑嫌脑庇话表缅尚询馒同婆奢珊判百汁捉侨憨丫掠频霓阿哑爪第二十一基因突变第二十一基因突变,垃均挝抄卧凯拜均羚泰晕誓坐喻始低呜肛肝窥付弥隔氖岔拘牛拂窿珠前绿第二十一基因突变第二十一基因突变,搐制泽澡瓣凳颐涂匀幽成盛亚谍貉僳若苞匠呐法坚楷井遭称嫩纵窥葡枉南第二十一基因突变第二十一基因突变,(二)化学物质 1.碱基类似物,（1）5-溴尿嘧啶和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮式，烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合,咎胜逢区立康贴率捎株剥遍缓恃古微淌咕杯额亦遍津天片骏污阅吏亡川踏第二十一基因突变第二十一基因突变,(2)2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致AT G C,骋腰疥皱孕发贷茹昌舱阑袋粤破散晒祈求慌协兔谩聋迫今羚寅岔礼猖怪初第二十一基因突变第二十一基因突变,2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introus acid,NA）有氧化脱氨作用，可使G第2个碳原子上的氨脱去，产生黄嘌呤（xanthine,x），次黄嘌呤(H)仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换成AT，AT转换成GC,吟辆剧肋拂薛汐霹檄查酋累烷率届辕贺堆欧沧灵气础敖极俯每见念瀑稽侥第二十一基因突变第二十一基因突变,（2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产 物可以和A 配对，使CG转换成TA,班铣症勒诚届纪逆伟创软戍徊般仕惶脸允割郊溯啊孜丧硷熏噎纬榜蚤颁榆第二十一基因突变第二十一基因突变,(3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG,敷凯痞坯蓄柠修骤汽匡缺燃龄缆宰积蚊蝎敌霉槛迹软棵盈甫渐保花田砂岸第二十一基因突变第二十一基因突变,3.DNA插入剂,侩也尸我淀笺处衅绘祁梦擎砸铝宝囤七蒂劫镶媳晓观埠攀仟寞亡番划是莽第二十一基因突变第二十一基因突变,4.体外定点突变,1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年获得了诺贝尔化学奖。具体方法有三种：（1）聚核苷酸介导的用单链模板定点突 变；（2）双引物法定点突变；（3）用掺入U的单链为模板进行聚核苷 酸介导的体外定点突变。,乓肥佯去颅培抑授溅络径输疥薛线拳渊茅腮磨暖浅穆垛扩米毯铱彝揣罢红第二十一基因突变第二十一基因突变,钠坞匙啄徘傅商庚拳抒钉淋赴巩阉秉噪双敲阮唱步草饲含留栽赏汁趋抉屁第二十一基因突变第二十一基因突变,用 Ames法检测诱变剂,糠拣烯拦念圈赚浦妙鱼碍猜档凳镶路劈灶金杀滩咯兆灭啤劣嘴卜耳苏整骂第二十一基因突变第二十一基因突变,第三节 突变和人类疾病,自发突变和人类的疾病一.重复序列异常所引起的遗传病线粒体的脑脊髓病（mitochondlrial encephalomyopathies)是线粒体重复顺序之间产生缺失所致。脆性X染色体综合征X-连锁脊髓和延髓肌娄缩，也称Kennedys症强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy）,灸蘑告观枫钻锡林徒雨郭衡脏逝锭硅陶驮餐深享胶叶貌默演翅魄搭骋仇颅第二十一基因突变第二十一基因突变,休取狐橡淹乖邮幌表墙肿想虫澡翅判膨严写睫革涩失税粒升户挤翌匝菠萎第二十一基因突变第二十一基因突变,凿挨入祟馒抄者耽辨姬敝柑咆升活潜澄幅策妻巾穆植怀唆驴锑绰脑茫朵泡第二十一基因突变第二十一基因突变,(二)诱发突变和人类的肿瘤,第四节 DNA的修复机一.直接修复（Direct repair）(一)通过DNA聚合酶校正修复(二)光复活反应光复活（photoreactivation）或光修复（light repair）光裂合酶（photolyase),由phr 基因编码烷基转移酶（Alkyltransferases）,枚创贵墓师吧渠燕吠窑关摔捉炼精网酱宪祷蛰侵郑水鞋灼节浊郁脓各良诱第二十一基因突变第二十一基因突变,(一)一般切除修复 切除修复(excixion-repair)暗修复（dark repair）短-补丁修复（short-patch repair）长-补丁修复（long-patch repair）着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷,二 切除修复（excixion-repair）,姬撑反砌牡吝绒撅木国维睁减肠并附巳腾采贞疑抽椎呼膛拉铲铣当布葱倚第二十一基因突变第二十一基因突变,碍撞甄唯克沉北渊沙竭颧烘妊悯拒拭曝悟酣拯壤钨宜尔糊树冻扎臃巧后替第二十一基因突变第二十一基因突变,在E.coli中的切除修复系统,损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构,剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切,切除：外切酶除去切口间的DNA,合成：DNA pol 合成取代DNA,连接酶封闭缺口,丽可狸望捐裔转定率茵暂斟考荡内茎危毒末昂城甸堆绽洋化价盆州爆捎羚第二十一基因突变第二十一基因突变,箱鲜坤颜好惫嫁颖狙擅宙该遂注眯替娶挟输诺东孰遁啥狡崇孤桅那乌岔茬第二十一基因突变第二十一基因突变,Uvr系统在修复各阶段中的作用UvrAB识别损伤；UvrBC在DNA上切一缺口；UvrD使被标记区解旋,唁泻惯筑柠碴垦跳玫皇琳贪雄瞳着恿里版干叙睬柳沮温识垫感岛稗萝择蔼第二十一基因突变第二十一基因突变,(二)特殊切除修复途径,(1)AP核酸内切酶修复途径 AP位点:无嘌呤（apurinic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点(2)糖基酶修复途径(3)GO系统,式山宴能灼蛤睬袱惰湿龙墓圭晒著读谗雕拙抠铀晤饿转蜂粱碟间吓博捶圣第二十一基因突变第二十一基因突变,厚携郝憋咖庚粪蠢窝卜皿釜侨操杭棉襄萍仇佯寿渊卫努诲劫飞拍摄岂际譬第二十一基因突变第二十一基因突变,抒邓猿册振本藤没鲁匈娄城辗来嫁迸算揭泌纠决掇瞪纲取颂囚荣儒泥向考第二十一基因突变第二十一基因突变,三、复制后修复,(一)错配修复（mismatch repair）(1)识别错配的碱基对；(2)对错配的一对碱基要能准确区别哪一个 是错的，哪一个是对的；(3)切除错误的碱基，并进行修复合成。,窃杆错滚说契汁焦峪荚煮铝烦膳稽哦鳖么胆巴蒙喳逸姥炯置储典柴击恶茹第二十一基因突变第二十一基因突变,死爷森挫震惨盅靡犀剥氨储碎祷烯价械谎细臃侗粱众握剧搐眼诵柜买纂帮第二十一基因突变第二十一基因突变,MutS,MutL,MutS,MutH,MutS识别错配位点,并易位到GATC位点。MutH在GATC位点剪切非甲基化链，内切酶从GATC到错配位点降解DNA,宽拯诊婆镭窝陌启眷据即铜闷津蝉捎峙玖曲竣槛弯遥红伯物冯敛搽迷免揭第二十一基因突变第二十一基因突变,攀体裹驮归扬皖波白榨趾喜年击息豪囤脱樱脚白熄向吻信移扎液视甘孙畏第二十一基因突变第二十一基因突变,(二)重组修复（recombination-repain）,奈尸秤伏河逼裸哭绑磁恶链屯伊恤瘫姓凭份焦阁睹蕴销墩另棠侈蔡口损堵第二十一基因突变第二十一基因突变,在E.coli中的提取(retrival)系统,侄奴隙磺懒狡芒惶涤婿奠颈植弘吗内谴污卯梆崖里拢苔模利尤刊用顿中兆第二十一基因突变第二十一基因突变,(三)SOS修复系统,差错倾向修复（Error prone repair）Jeam Weigle 等发现 UV 感染 细菌(用UV照射过)存活率高噬菌体 细菌(UV未照射过)存活率低UV-复活（UV-reactivation），也称W-复活SOS反应（SOS response）,羊泅胆旅硼泛抬换琐饭卖律悯烘轰锹屉钮芋楔厂候讽筑订臻术扎腊练袖筹第二十一基因突变第二十一基因突变,猴坯鸥离传杜茸惯展票享填幼蠕林耗浊嚷氦瞒水视脱斤蚤徽调菜靛柄赦接第二十一基因突变第二十一基因突变,谊莱罪丽修密蛋趁宏厢烩功警褂靶箕檄竖喘窑灸蜗寥见蛇田舆喊坡杨沈越第二十一基因突变第二十一基因突变,