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2023肝硬化合并脓毒症的病理生理机制及预防策略（全文）脓毒症（sepsis）是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。除全身炎症反应综合征和原发感染病灶的表现外，重症患者还常有器官灌注不足的表现。肝硬化患者出现脓毒症的风险较一般人群高，是无肝脏基础疾病者的2.6倍，反之，细菌感染又常与肝硬化其他并发症的发生密切相关，细菌感染是肝硬化再入院的常见原因，可使死亡率增加4倍。肝硬化合并脓毒症患者感染死亡率约38%,若发展至感染性休克，其死亡率高达70%（2-4随着治疗方法的进步，肝硬化患者的住院死亡率已逐年下降，但与脓毒症相关的死亡风险仍有逐年增加的趋势。本文将综述肝硬化患者合并脓毒症的病理生理机制及预防策略的相关进展，为临床诊疗提供依据。01肝硬化患者脓毒症发生的危险因素合并急性失代偿、消化道出血、低蛋白血症、腹水、肌少症等的慢性肝病患者脓毒症发生风险较高；同时，酒精摄入、长期抗生素暴露、质子泵抑制剂频繁使用、长期住院或反复住院以及侵入性操作如腹腔穿刺、胃肠镜检查、气管插管等是脓毒血症发生的外在因素。一项研究表明，高达25.6%的重型酒精性肝炎患者合并自发性腹膜炎、肺炎等感染。临床上，约一半的肝硬化患者曾使用质子泵抑制剂，其引起的感染风险的增加也越来越受关注【7网。一项对肝硬化腹水患者的随访研究表明，使用质子泵抑制剂增加了总感染率(HR=I.43,95%CI:1.18-1.74)网。02、肝硬化合并脓毒症的病理生理机制1、肠道微生态失调及菌群移位肠源性内毒素入血是引起肝硬化患者发生脓毒症的原因之一。正常肠道菌群以专性厌氧菌为主，其通过增强肠道完整性、塑造肠道上皮、收集能量、防止病原体入侵和调节宿主免疫等一系列生理功能，为宿主提供诸多益处【。然而，在肝硬化患者中，肠道革兰阴性菌过度生长，微生物组成改变，导致上述生理功能被破坏，形成菌群微生态失调(见图1)。同时，肝硬化患者门脉高压形成引起肠道淤血、水肿、糜烂，肠道蠕动能力下降，肠道黏膜屏障因此被破坏，大量毒素进入血液，引起内毒素血症111。图1:肝脏疾病的恶化可引发一系列事件，其中最主要的是肠道细菌过度生长和菌群失调。肠道菌群失调可通过多种机制破坏肠道黏膜屏障，细菌移位导致全身炎症和感染的发生风险增加，血管扩张，并引起肝脏失代偿和多器官衰竭。微生物群产生的毒素可直接导致肝细胞死亡、肝功能恶化112、机体免疫功能障碍随着肝硬化进展，进行性免疫缺陷和持续性免疫系统刺激可引起全身性炎症，被定义为肝硬化相关免疫功能障碍(cirrhosis-associatedimmunedysfunction,CAIDX图2)免疫缺陷主要通过以下三个方面影响肝脏和全身免疫系统：网状内皮系统损伤，损害肝脏的免疫监视功能；先天免疫蛋白合成受损；免疫细胞的循环和肠道菌群的功能改变，特别是中性粒细胞的趋化性和氧化爆发减少，抗原递呈细胞的吞噬活性受损，适应性免疫反应功能衰竭。此外，由于肠道通透性增加、细菌过度生长和菌群失调引起细菌移位和病原相关分子模式(pathogenassociatedmo1.ecu1.arpattern,PAMP)启动。由PAMP激活的特定受体也称为模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)放大促炎信号，同时受损或死亡细胞释放的细胞内分子损伤相关的分子模式(damageassociatedmo1.ecu1.arpatterns,DAMPS)也被PRRs识别，共同促成了持续性的全身性炎症P1.。Hyper-Adequate- activationCirrhosis-associatedimmune dysfunction图2:健康个体受细菌入侵后，抗原识别（红色）和免疫细胞激活（绿色）紧密协调，针对病原体产生有效的免疫反应。当肝硬化从代偿期到失代偿期再进展至慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic1.iverfai1.ure,AC1.F）时，肝功能不全、PAMPs和DAMPs诱发的刺激会导致调节性和效应性免疫反应损伤U2】。3、肝脏清除内毒素能力下降肝硬化患者肝功能下降，肝内KUffer细胞吞噬能力下降，肝脏产生白蛋白及其他免疫相关蛋白能力下降，不能有效灭活内毒素。门脉高压形成时由于门体分流，内脏静脉部分血流未经肝脏解毒直接汇入体循环；另外，门脉高压时，肝脏淋巴液回流增加，内毒素可通过腹腔-胸导管直接进入体循环，导致内毒素血症。03脓毒症对肝脏及机体的影响脓毒症可加快肝硬化失代偿进程，是慢加急性肝衰竭(AC1.F)的常见诱因，可诱发多器官功能衰竭。(1)泌尿系统：急性肾损伤发生在约1/3肝硬化合并脓毒症患者中。一方面，脓毒症加重血流动力学功能障碍，进一步激活神经体液代偿机制，导致动脉肾血管收缩、低灌流和肾功能衰竭；另一方面，过度的炎症反应导致细胞凋亡机制的激活和线粒体损伤，毛细血管白细胞浸润导致急性肾小管坏死，细胞因子介导的微血管功能障碍导致微血栓形成14。(2)心血管系统：肝硬化患者体内血管加压素缺乏、一氧化氮水平升高，同时，门脉高压导致动脉充盈不足、外周血管阻力降低和心输出量升高。脓毒症会加重这些血流动力学异常，加重心功能衰竭和低组织灌注量。败血症进一步增加机体对外源性加压素的低反应性和一氧化氮的敏感性，可导致有效血容量进一步下降【"J。肾上腺功能相对不全也是导致肝硬化合并脓毒症患者低血压的原因之一。(3)呼吸系统：失代偿期肝硬化患者也容易发生肺炎、呼吸衰竭，其原因包括肺泡巨噬细胞活性受损、肺通透性增加、大量腹水导致肺下叶不张、T细胞亚群比例改变、肝性脑病或内窥镜干预导致误吸或微小误吸以及肺微血管病如肝肺综合征的加重16】。(4)神经系统：全身性和神经系统炎症引起的神经异常可导致30%60%的肝硬化合并脓毒症患者的脓毒症脑病此外,高氨血症、全身炎症反应综合征(SIRS)和细胞因子风暴可加剧脑水肿，诱发肝性脑病”I。(5)凝血：脓毒症使血管内皮细胞激活，V1.n因子、血管性血友病因子和组织因子水平增加，而蛋白&蛋白S、抗凝血酶In和因子V、Vn和X水平降低，这些变化可加重肝硬化患者的凝血功能障碍，增加静脉曲张和非静脉曲张消化道出血、介入部位出血和其他部位血栓的风险18。04肝硬化患者脓毒症的预防措施预防感染可提高肝硬化患者生活质量，减少住院次数，延长生存时间。一般预防措施包括改善营养、适当锻炼、合理应用抗生素及质子泵抑制剂、减少侵入性诊疗、接种疫苗等同。此外，推荐在特定患者中采取抗生素预防措施，同时近年来人血白蛋白对脓毒症的预防作用亦愈发受到重视。1、抗生素预防措施(1)对于肝硬化合并消化道出血患者，因其发生细菌感染的风险较高，故推荐使用抗生素预防感染。BavenoVn共识、欧洲肝病学会失代偿期肝硬化管理指南均提出：肝硬化患者合并消化道出血在出现出血时开始抗生素预防，首选诺氟沙星400mgbid口服,若合并特定情况(在瞳诺酮耐药率较高地区及既往使用瞳诺酮长期预防的患者)，推荐头抱曲松(1g/d,静脉滴注)19,20；而美国肝病学会指南则推荐首选头泡曲松21。尽管有研究表明Chi1.dPughA级的消化道出血患者细菌感染风险较低，但仍需要更多前瞻性研究来评估这一亚组患者是否可避免使用抗生素预防B,2。国内2019年肝硬化诊治指南亦推荐在肝硬化合并消化道出血的患者中使用抗菌药物三代头泡或唾诺酮类，疗程57天22。(2)自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacteria1.peritonitis,SBP):一级预防：在晚期肝病患者(Chi1.dPugh9且血清胆红素3mg/d1.、低腹水蛋白浓度(<15g1.)、肾功能受损或低钠血症)中，SBP的首发风险增加，每年发生率高达61%o上述指南推荐长期口服诺氟沙星(400mg/d)以减少SBP的发生率，延缓肝肾综合征-急性肾损伤(hepatorena1.syndrome-acutekidneyinjury,HRS-AKI)的发展，并提高3个月存活率"a。二级预防：第一次SBP发生后，SBP复发的风险较高，需使用抗生素二级预防。推荐口服诺氟沙星(400mg/d)进行二级预防尽管一些研究结果提示利福昔明亦可作为预防用药，但目前仍不能替代诺氟沙星用于二级预防2。】。综上，总体指南建议，肝硬化合并消化道出血给予诺氟沙星或头泡曲松预防，SBP的一级和二级预防建议诺氟沙星，但当临床症状改善时，如腹水消失，应及时停用预防性抗生素以防止耐药菌的产生。2非抗生素预防措施人血白蛋白在SBPx大量腹水穿刺及肝肾综合征中的治疗作用已被证实。2018年发表于柳叶刀的一项研究显示，长期使用人血白蛋白可改善肝硬化合并腹水患者预后【23】。该研究为一项非盈利、多中心、随机、开放标签试验，纳入431例服用利尿剂但仍有非复杂23级腹水的患者，随机分为两组，一组接受标准药物治疗(standardmedica1.treatment,SMT),另一组接受SMT加人血白蛋白治疗，人血白蛋白的初始剂量为每周两次，每次40g,共2周，随后每周40g,共治疗18个月。结果显示，接受长期人血白蛋白治疗可改善肝硬化合并腹水患者的18个月总生存率、难治性腹水发生率，同时改善其他并发症如SBP及非SBP细菌感染、肾功能不全及低钠血症等的发生率(图3)。在2020年更新的意大利肝脏研究协会（AISF）和意大利输血医学和免疫血液学协会（SIMTI）关于肝硬化患者适当使用人血白蛋白的共识中，亦引用本研究，并推荐在合并腹水的肝硬化患者中，长期使用人血白蛋白以预防其他相关并发症，改善预后【24】。Incidencente（9S%Q）Incidencerateratio（95%C）Pva1.ueSMTp1.usHA:SMTComp1.icationSMTphnHASMTSBP.一'><0001NOfVSBPbdaEa1.Infection*一一OTo(O"090)Ooo5Hepateehak>athygrde3-4'一G48(037-063)«081Retu1.dysfunctionwithserumCreitinineconcentration>1.5mgfd1.aso(039-064)<0001HepkatocefUsyndrometype1039(019-076)0004HyponatrMmaWrthWUmodimconcentration<ipmmo1./1.-一051(040-067)<0001Hypefica1.aemiawithserumpotassiumc<xeotration(nmoi/1->-s(041-082)0002GMtrooeiophageA1.VariCeAIUeedingeTt-I093(041-217)0848Otherporta1.hypertensiveb1.eedings”II163(086-324)I0144SMTp1.usHASMTbetterbetter图3:试验组（标准治疗+人血白蛋白）与对照组（标准治疗）患者的肝硬化并发症发生率及发生率比。）05总结肝硬化患者发生脓毒症的风险较高，脓毒症又可加速肝硬化进展，并影响其预后。肠道黏膜破坏、肠道菌群失调及移位、机体免疫力下降等因素是肝硬化脓毒症发生与发展的主要影响因素。在脓毒症预防方面，合并上消化道出血、终末期肝病或既往有SBP病史的患者感染风险增加，可按指南予诺氟沙星等抗生素预防感染；对于肝硬化合并腹水的患者，长期输注人血白蛋白可能降低脓毒症发生率，改善预后。