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2023肌肉减少症与肿瘤发生关系的研究进展（全文）摘要目前大多数肿瘤发病较为隐匿,诊断时多已为中晚期,治疗手段非常有限且复杂,因此通过识别并控制致癌危险因素来预防肿瘤的发生显得尤为重要。关于肿瘤发生的危险因素,除了熟知的电离辐射、烟草、饮酒、细菌及病毒感染等以外,与肌肉减少症（简称肌少症）密切相关的一些因素,例如身体活动减少、代谢综合征等也被认为与肿瘤发生相关。肌少症主要与炎症加剧、氧化应激损伤、免疫功能下降、代谢综合征及肌肉调控因子失调等因素有关。近年来,有研究发现肌少症引起的免疫失调、胰岛素抵抗、慢性炎症与某些肿瘤的发生存在着直接或间接的联系。但目前相关研究比较匮乏,涉及的肿瘤种类较少,对肌少症继发肿瘤的机制暂无系统的描述与总结。因此,本文将就肌少症与不同类型肿瘤发生风险的关系以及肌少症导致肿瘤发生可能的机制展开综述,为预防肌少症相关性W瘤提供理论基础。肌肉减少症（简称肌少症）又称为肌肉衰减症或"少肌症，是指与增龄相关的进行性、全身肌量减少、肌肉强度下降和/或肌肉生理功能减退的综合征。即使不同国家或地区诊断肌少症的方法不尽相同1-2,但在世界范围内肌少症的患病率却在持续增加3-4,预计2050年全球肌少症患者将达到5亿例5-6。10年来,我国肿瘤粗发病率和死亡率逐年增加。据世界卫生组织国际癌症研究楣勾(Internatie)na1.AgencyforResearchonCancer,IARC)发布的2020年全球最新肿瘤数据显示,我国新发肿瘤病例和肿瘤死亡病例数均居全球第1.肿瘤防控形势严峻。我国每年肿瘤相关医疗花费超过2200亿7据统计,在肿瘤患者中,肌少症发生率为15%50%,大量研究表明,肌少症是影响肿瘤患者术后康复的重要因素8-12。近年来,一些学者发现肌少症与某些肿瘤发生之间存在着相似的病理、生理机制,推测肌少症与某些肿瘤的发生、发展或许相关13。本文综述了近年来有关肌少症与肿瘤发生风险的研究与报道探讨两者间的关系及可能的作用机制。1肌少症与不同类型肿瘤发生的关系1.1 胃癌胃癌在世界肿瘤中发病率排名第5,死亡率排名第314oSunMY等15将77608例研究对象分为肌少症组和非肌少症组,经过长期随访队列研究,发现肌少症患者发生胃癌的风险显著高于非肌少症患者(IRRs=2.20)oKimYM等16对8356例行胃十二指肠镜检查的研究对象,采用生物电阻抗测量法(bioe1.ectricimpedanceana1.ysis,B1.A)测量其骨骼肌指数(SkeIeta1.musc1.eindex,SMI)研究结果显示,癌前病变患者中肌少症发生率Q6.9%)显著高于健康人群肌少症发生率Q3.9%)(P<0.001),经多因素分析发现,肌少症是癌前病变发生的一项重要危险因素(OR=1.20)oChoJH等人1刀对2589例研究对象进行回顾性研究却得出相反结论,认为肌少症并不是胃癌发生的危险因素。目前关于肌少症与胃癌发生风险的研究仅有3项,且研究方法不一致,结论也存在争议。此外,研究人群均来自亚洲,地域性单一。同时上述研究仅凭借肌肉量对肌少症进行诊断,并未遵循2018欧洲肌少症诊断及治疗共识2019亚洲肌少症诊断及治疗共识的建议对肌肉量、肌肉强度以及躯体功能均进行测定,因此难以准确说明肌少症与胃癌发生风险的关系。1.2 结肠癌值肠癌2020年全球肿瘤数据显示,结直肠癌新发病例数居全球肿瘤新发总病例数第3位,病死率居第2位18。有报道称,肌少症与代谢综合征相关,而代谢综合征是结直肠癌的危险因素之一,这提示结直肠瘤变与肌少症可能具有相似的病理生理机制1920。目前关于肌少症与结直肠癌发生风险的研究均来自韩国。KimMC等人21回顾性分析了10676例成年人的结肠镜检查和BIA的数据后发现,有28.6%的研究对象患有结直肠癌,其中按体质指数和体重校正的四肢骨骼肌质量模型中分别有8.1%和8.6%的患者伴有肌少症。结果发现骨骼肌减少是各种类型结直肠癌(OR=1.31)和晚期结直肠癌(OR=1.97)的独立危险因素。JungYS等22以SUnMY等15的研究也支持这一结论。HOngJT等23将肌少症按严重程度分为3组:正常组、I级肌少症组(按体重校正的骨骼肌质量指数比同性别年轻健康成年人均值低12个标准差)、级肌少症组(体重校正骨骼肌质量指数低于同性别年轻健康成年人均值2个标准差以上),结果显示,肌少症的严重程度与晚期结直肠癌发生风险相关,将骨骼肌质量指数建模为连续变量,发现骨骼肌质量指数每降低1.0%,晚期结直肠癌的风险就会增加4.0%oParkYS等24在调整了包括年龄和性别在内的混杂因素后发现,肌少症患者晚期结直肠癌发生率约为无肌少症患者的2.04倍,且与绒毛状成分、Icm腺瘤和多发腺瘤的发生均相关。由此可见,肌少症与多种类型结直肠癌发生有关,且肌肉丢失越严重,晚期结直肠癌发生风险越高。因此,肌少症的筛查对于结直肠癌的预防至关重要,且应该着重关注重度肌少症者。13肝癌肝硬化患者发展为肝细胞癌(hepatoce1.1.u1.arcarcinoma,HCC)的风险较高,对于肝硬化人群,早期发现和预防HCC的发生是改善预后最有效的策略。FengZ等25根据欧洲老年人肌少症工作组2(EuropeanWorkingGrouponSarcopeniainO1.derPeop1.e21.EWGSOP2)诊断共识,通过腹部计算机断层扫描(COrnPUtedtomography,CT)来诊断肌少症,回顾性筛选观察了492例肝硬化且无HCC的患者,结果表明在中位随访3.6年期间,有肌少症的男性患者HCC的累积发生率明显高于无肌少症男性患者,认为骨骼肌减少是男性肝硬化患者HCC发展的一项独立预测因素(HR=2.27),由于样本量较小,在女性群体中并未得到相同的结论。TopanMM等26将201例肝硬化患者分为肌少症组和非肌少症组,进行了一项前瞻性研究,发现肌少症组HCC发生风险是非肌少症组的9.23倍。KimJH等27在一项多中心回顾性研究中发现,伴有肌少症的酒精性肝硬化患者的血清肌肉生长抑制素水平显著升高。而高血清肌肉生长抑制素水平会激化肝纤维化进展才寺续的肝纤维化是HCC发展的一个重要因素28-29。除此之外,血清肌肉生长抑制素还可能通过调节线粒体代谢和活性氧来阻断癌细胞死亡,从而促进肿瘤的发生发展30。由此可见,肌少症可增加肝硬化(包括酒精性肝硬化)发展为HCC的风险,建议临床医师应特别注意对肝硬化患者肌少症的评估与合理干预。未来研究中还要注意扩大样本量并消除性别等混杂因素对研究结果的影响。1.4其他肿瘤SunMY等15使用国家健康保险研究数据库(Nationa1.Hea1.thInsuranceResearchDatabase,NH1.RD)的体检数据进行了长期随访队列研究。在多因素分析中,与非肌少症组患者相比,肌少症患者胰腺癌(IRRS=3.77)、食管癌(IRRS=3.38)、肺癌(IRRS=2.66)、头颈部癌(IRRS=2.15)、结直肠癌(IRRS=2.04)、肝癌(IRRS=I.84)、乳腺癌QRRS=I.56)、卵巢癌(IRRS=1.43)发生风险显著升高,但并没有增加前列腺癌的发生风险。该研究是一项倾向评分匹配研究,通过该研究方法消除了两组之间存在的偏差,结果较为可靠。由于部分肌少症患者生存期较短,研究期间未能观察到肿瘤的发生,因此,可能会低估肌少症患者的肿瘤发生风险。2肌少症继发肿瘤机制70%80%的肿瘤是内、外环境致癌因素长期、多阶段共同作用的结果31。已知的致癌危险因素包括物理因素、化学因素、生物学因素、内分泌因素、免疫功能失调以及遗传因素等。而近期有研究表明,肌少症相关性免疫失调、慢性炎症以及肌少症相关的代谢综合征(如肥胖、血脂异常、糖耐量受损和胰岛素抵抗)或许也是某些肿瘤的潜在危险因素32。2.1 骨骼肌型免疫因子分泌失调骨骼肌是人体最主要的运动器官和最大的蛋白质储存库,同时也是产生和释放细胞因子等多肽的内分泌器官,可储存免疫系统所需要的蛋白质及分泌免疫相关因子。研究表明,骨骼肌细胞可能通过不同的可溶性因子及细胞表面分子进行信号传导,从而发挥免疫调节的功能33-34。其中白细胞介素-6(inter1.eukin-6zI1.-6)J1.-7J1.-15已被证明可以调节机体免疫系统35。I1.-6可以促进T细胞和B细胞的特异性分化,诱导活化的B细胞分泌免疫球蛋白,T细胞分化为具有特定功能的谱系,在自然杀伤细胞(NK细胞)的重新分配和浸润中起着重要作用,从而抑制肿瘤的生长36乱6还可以间接促进肾上腺素分泌,增加血液循环中免疫细胞的数量。I1.-7的靶细胞主要为淋巴细胞,对前B细胞、胸腺细胞及外周成熟的T细胞等均有促生长活性,对T细胞和B细胞的发育、增殖及稳态调节起关键作用。I1.-15可以调控NK细胞的增殖、活化和分布以及维持CD8÷T细胞的稳态,增加幼稚T细胞的存活以及B细胞的增殖,有效清除病原体并破坏肿瘤细胞3刀。因而,维持正常的骨骼肌量有助于维持体内这些可溶性因子水平的稳定,从而发挥其正常的免疫调节功能。膜结合因子是免疫-肌肉系统的关键组成部分,骨骼肌可以表达多种关键的免疫调节分子,包括黏附分子,如细胞黏附分子Kce1.1.adhesionm。IeCU1.eS-1.CAM-1)、选择素和T细胞共刺激分子。当骨骼肌细胞出现衰老导致骨骼肌丢失时,可能会通过细胞衰老相关分泌表型(SeneSCenCeassociatedsecretoryphenotype,SASP)发挥旁分泌作用,与SASP相关的细胞因子被证明可以诱导肌肉细胞中促炎表面分子的表达,从而促进炎症发生,干扰膜结合因子的正常功能,导致免疫失调。免疫监视学说认为正常机体免疫系统可以通过细胞免疫机制识别并特异性杀伤因有丝分裂障碍产生的突变细胞,使其在未形成肿瘤之前即被清除。但当宿主免疫力受损或者低下时,机体免疫监视功能也会发生异常,不能清除突变的细胞,进而促进肿瘤的发生。2.2 胰岛素抵抗胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种激素,经血液运输到肝脏、脂肪、肌肉等组织和器官,之后与细胞膜上的胰岛素受体特异性结合,进而通过级联反应发挥效应,主要负责维持机体葡萄糖和能量的稳态。胰岛素抵抗(insu1.inresistance,IR)是指胰岛素靶组织(骨骼肌、脂肪细胞等)对胰岛素水平的敏感性降低,导致机体维持正常血糖能力下降的一种病理状态38。骨骼肌作为吸收外周葡萄糖的主要组织之一,当骨骼肌减少时,葡萄糖转运受损,葡萄糖磷酸化以及葡萄糖氧化和糖原合成水平降低,从而减少细胞对葡萄糖的摄取和利用39。长此以往会导致空腹或餐后高血糖、游离脂肪酸升高、高胰岛素血症和胰岛细胞功能障碍,严重影响胰岛素敏感性,出现IR40有研究表明在某些肿瘤发病前患者会存在一个长期伴有IR的高胰岛素血症过程41,推测IR与某些肿瘤的发生有一定的联系。IR可导致生物可利用性胰岛素样生长因子Kinsu1.in-Iikegrowthfactor-1,IGF-I)的增加。目前认为,IGF；与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGF-bindingProtein,IGF-BP)功能失调及其下游信号传导通路异常是肿瘤发生的关键环节之一。IR产生高胰岛素血症,使外周血中IGF-I水平升高，而IGF-I通过Shc连接蛋白、Grb2蛋白(growthfactorreceptor-boundprotein2)和SOS蛋白(sonOfseven1.essProtein)等激活RAS等通路。另外,IGF-I会使B链接素蛋白更加稳定,该蛋白是介导Wnt信号通路最重要的分子之一。胰岛素和IGF-I可以通过胰岛素受体底物-1.(insu1.inreceptorSUbStrate-1.IRST)激活PI3K信号通路。除与IGF-I结合外,IGF-BP可以与其他分子相互作用,如整合素51.潜伏型TGF-结合蛋白-1及TGF-受体V等,IGF-BP与这些蛋白之间的相互作用也将对相应通路产生一定影响。胰岛素IGF-1/IGF-BP轴引起上述信号通路的变化,使得细胞的凋亡减慢甚至在成纤维细胞、神经起源细胞、造血细胞等细胞系中出现了抗凋亡作用。因此,IR导致的IGF-I的增加可以抑制细胞的凋亡,增加罹患肿瘤的风险。IR和炎症导致的氧化应激、脂肪毒性在原癌基因和抑癌基因中会产生潜在的致突变活性氧,这些氧自由基具有破坏蛋白质、脂质和核酸等细胞成分的能力,导致细胞内大分子物质发生广泛性的氧化损伤42。此外,IR还可通过泛素-蛋白酶体蛋白水解途径导致肌肉蛋白降解,释放支链氨基酸(branched-chainaminoacids,BCAA),而BCAA代谢失调与某些肿瘤相关代谢通路的系统性变化有关,从而影响肿瘤的发生和发展43。2.3 慢性炎症I1.-6是与炎症相关最为典型的细胞因子,当机体处于非感染性炎症(如烧伤或创伤性损伤)状态时,可作为一个信号调动机体防御,下调前炎症反应,并且还可以诱导多形核白细胞的细胞凋亡,促使炎症消退44。而骨骼肌纤维细胞具有分泌I1.-6的功能,肌少症可导致I1.-6的分泌减少,抗炎作用相应减弱,进而导致局部和全身慢性低度炎症的发生45-47。此外,肌少症人群常伴有身体活动的减少,而身体活动减少又会导致内脏脂肪的异常堆积,从而激活炎症通路,促进炎症发生48-49。肿瘤相关性炎性细胞(如巨噬细胞亚型、肥大细胞和中性粒细胞等)产生的一些促肿瘤细胞因子能够活化癌前细胞中的转录因子,如核因子KB(nuc1.earfactor-kappaB,NF-B)、信号转导及转录激活因子3(Signa1.transducerandactivatoroftranscription3,STAT3)和激活蛋白Kactivatorprotein1.AP-I)等。NF-B和STAT3能够激活控制细胞增殖、新生血管形成以及趋化因子和细胞因子生成的基因,这是促进肿瘤形成的一个主要机制。而由此产生的促炎因子包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-zTNF-a)、I1.-6、I1.-8等,在肿瘤发展过程中也起着关键作用50-51。3总结与展望目前国内外针对肌少症与肿瘤发生风险的研究较少,且涉及的肿瘤种类有限,研究主要集中于亚洲,其结论是否可以外推至其他国家、种族的人群中还有待进一步研究。由于所需随访时间长、难度大等原因,已有研究大多为回顾性研究,因果论证能力有限。肌少症诊断共识也在近几年才逐步完善,因此,未来需在统一肌少症诊断标准的前提下进行更多大规模前瞻性研究来探索肌少症与不同类型肿瘤发生风险的关系。目前关于肌少症导致肿瘤发生可能的机制主要包括免疫失调、IR以及慢性炎症几方面,但尚缺乏更加深入的研究,未来可尝试从细胞、分子水平对其发生机制进行详细的探索与解释。综上所述,有关肌少症与肿瘤的发生及其机制仍需要更多基础及临床研究来进行