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2023新生儿血小板输注的现状及争议(全文)摘要新生儿血小板减少症发病率高，血小板输注率也高，但是目前国内外尚无统一的新生儿血小板输注标准，尤其针对血小板输注阈值的界定仍存在争议。本文对目前新生儿血小板输注现状及现阶段主要存在的问题进行综述，为将来临床研究提供方向。血小板减少症是新生儿常见的并发症,尤其超低出生体重儿发病率更高1,2,3,4,5,6o新生儿血小板减少症定义为血小板计数<150109/1.,并根据血小板减少程度分为轻度(IooX1.O91.149109/1.)、中度(501091.99×1091.)和重度(<50×1091.)7o新生儿血小板减少症发病率为1%2%新生儿重症监护邕neonata1.intensivecareunit,NICU)患儿发生率可达20%35%,胎龄和出生体重越低、发病率越高,极低出生体重儿发病率高达53%80%8,9,10,m造成新生儿血小板减少症的病因主要为血小板合成减少和消耗增加。前者所占比例较小，包括急性白血病、再生障碍性贫血、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-A1.drichsyndrome,WAS)等;后者所占比例较大，包括感染、缺氧、药物、免疫因素、大血管瘤等造成血小板消耗增加，最终导致血小板减少1,2,8,9,10,11,12,13,14o在NICU中，血小板输注往往用于治疗或预防血小板减少引起的出血性疾病，尤其是针对颅内、肺、胃肠道等器官出血1,2,3o但是目前为止,国内外尚无新生儿血小板输注的统一标准，新生儿科医生对患儿进行血小板输注时掌握的指征及输注方案缺乏循证医学证据的支持，多来自专家建议、成人及儿童输注建议或各个临床中心各自的经验。新近研究更是提示血小板输注阈值不同会对患儿死亡率和其他疾病发病率造成显著影响4,5,6o本文将基于血小板输注现状总结新生儿血小板输注存在的主要问题及争议点，为将来的临床研究提供方向。一、新生儿血小板输注原因新生儿血小板输注常见于两种情况，其一，针对血小板减少伴活动性出血的新生儿进行血小板输注，也称为治疗性血小板输注；其二，针对血小板减少但暂时尚无或只有较轻的脏器出血进行血小板输注，称为预防性血小板输注。由于血小板与凝血功能相关，新生J用医生常为预防出血而输注血小板。治疗性血小板输注目的是减少出血，为此输注血小板在临床中无太多争议。但针对预防性血小板输注，近年研究结果显示血小板减少和出血之间并无显著相关性。MUthUkUmar等15的研究纳入7家医院169例重度血小板减少症患儿，结果显示，91%的患儿未出现严重出血。Stanworth等16关于重度新生儿血小板减少症的前瞻性研究共纳入7家NICU3652例新生儿，194例（5%）为重度血小板减少症，其中1/3血小板低于201091.,但91%的患儿未出现严重颅内出血。另外一项多中心、大样本极低出生体重儿血小板减少症的临床研究共纳入6家NICU972例极低出生体重儿，结果显示血小板减少与颅内出血的发生并无显著相关性11o以上研究提示，血小板减少与器官出血不一定相关。因此在发生血小板减少时，以担心潜在出血作为血小板输注的原因值得探讨，这也是预防性血小板输注的首要争议点。但是在没有寻找到更好的预测出血指标之前，现有临床实践中大多数救治中心仍以预防出血作为血小板输注的目的。二、新生儿血小板输注阈值国内外尚无统一的新生儿血小板输注阈值建议，不同国家、地区、中心推荐的阈值在IOX1.091.100×109/1.不狙8,17,18o1993年由AndreW等19报道的多中心研究共纳入152例胎龄33周的血小板减少症患儿,随机分配为高阈值组(150X109/1.)和低阈值组(50X109/1.),当患儿血小板计数低于该阈值时，对其进行血小板输注，研究结果显示高阈值血小板输注并不能预防或者延缓新生儿颅内出血。这项研究是新生儿血小板输注领域具有里程碑意义的一项研究，尽管纳入病例数较少，但是明确了血小板输注阈值应该较低，而不是限定为血小板减少的定义值(15OX1091.)z为此后的临床研究提供了重要依据。2019年的早产儿血小板输注阈值研究p1.ate1.ettransfusionthresho1.dsinprematureneonates,PaNeT-2)共纳入660例胎龄34周的血小板减少症患儿，分为高阈值组(50×1091.)和低阈值组(25×1091.),研究结果显示高阈值血小板输注并未降低患儿死亡率和出血风险5o这一研究提示低阈值血小板输注对新生儿并无显著伤害，这也使新生儿科医生认识到未来的阈值研究可以考虑设置更低的阈值。除了P1.aNeT-2研究外，目前关于新生儿血小板输注阈值尚缺少循证医学证据级别较高的其他研究。目前尚缺乏血小板输注阈值的统一共识，现有研究提示高阈值血小板输注并不能使血小板减少症患儿受益，仍需要高质量的循证医学证据进一步明确血小板输注阈值。因此，输注阈值的确定是新生儿血小板输注的一个争议点。尽管输注阈值仍存在争议，但大多数国家将IOX1.o91.251091.作为预防性血小板输注的阈值，其中英国、加拿大、荷兰将251091.作为推荐阈值，澳大利亚将IOXIO91.20109/1.作为推荐阈值8,国内目前尚无相关指南和共识,实用新生儿学建议当血小板计数30×109/1.时立即输注血小板20o三、新生儿血小板输注与病因的关系血小板输注的关注点往往集中于血小板计数，容易忽视血小板减少的病因。新生儿血小板减少症基于发生时间一般分为早发血小板减少（生后3d以内）和晚发血小板减少，早发血小板减少往往与宫内生长受限、母亲孕期疾病、缺氧、自身因素有关，而晚发血小板减少的主要病因是新生儿败血症、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenteroco1.itiszNEC血栓形成等，其中感染所占比例最高1,5,6,7,8,m有研究显示，感染会导致血小板破坏增加、使血小板减少，但感染时血液处于相对高凝状态，因此血小板减少所致的出血并未显著增加21,22,这些研究解释了为何感染患儿虽然血小板减少程度较重但很少出现大出血，提示我们对感染所致的血小板减少应考虑适当降彳氐输注阈值。除感染外，免疫因素介导的胎儿和新生儿同族免疫性血小板减少也是新生儿血小板减少症的重要病因之一1,2OGhevaert等23报道的胎儿和新生儿同族免疫性溶血研究中，部分中度血小板减少症患儿出现严重颅内出血。同族免疫性血小板减少所致出血的机制研究显示，出血并不是因为血小板减少，而是由于血管生成受损所致24o以上研究提示同族免疫性血小板减少所致出血与血小板减少的严重程度不一定相关，进行血小板输注时应将血小板减少的病因纳入考虑之内，而不是单纯根据血小板计数决定，这一问题值得深入探讨。但在目前的临床实践中，针对新生儿同族免疫性血小板减少的病例，一般根据患儿临床出血倾向、血小板计数及头颅超声监测结果综合决定是否输注血小板250除感染及免疫因素外，在一些血栓性疾病中，临床医生输注血小板时很少对血小板功能进行评估，这会存在一定风险，因为新生儿血小板活化状态与成人不同，有研究表明新生儿血小板活化状态较成人低，但是在输注血小板时，血液制品都来自成人，给新生儿输注活化状态更高的成人血小板是否会引起新生JU散血栓形成尚不清楚，是否会加重血栓尚不得知，这方面研究还很少4以上研究提示我们，不同病因导致的血小板减少患儿结局有差别，在进行血小板输注时单一将血小板计数考虑在内并不十分可靠，因此，在进行血小板输注时，是否需要将血小板减少的病因考虑在内是新生儿血小板输注的另一争议问题，期待未来血小板输注相关研究能够根据不同病因进行细化，为临床提供可靠参考。但在这一争议解决前，新生儿科医生还应以血小板计数作为血小板输注的依据。四、新生儿血小板输注对其他疾病的影响血小板输注主要是为了补充血小板、降低血小板减少带来的风险。但是在单纯补充血小板的同时，不能忽视血小板还参与炎症反应及血管增生等,并参与其他疾病的进展，包括支气管肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD动脉导管未闭(patentductasarteriosus,PDA早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)及NEC等。一项血小板减少的动物实验结果显示，血小板对内皮细胞具有局部抗血管生成作用，新生动物模型中血小板计数低与严重ROP的发展显著相关，对ROP动物模型进行血小板输注可抑制视网膜病变26oHengartner等27纳入胎龄28周、ROP期并伴有血小板减少的患儿为病例组，选取同期性别等匹配但未进展至ROP期的早产儿为对照,结果显示，ROP严重程度与多次血小板输注相关。在P1.aNeT-2研究中，最终结果显示高阈值血小板输注不能降低患儿ROP风险5o除了ROP之外，PaNeT-2研究还对BPD患病率进行了相关分析,结果显示，高阈值血小板输注组患儿BPD发生风险显著高于低阈值组。一项关于新生儿血小板输注对PDA影响的临床研究共纳入44例血小板减少伴PDA患儿，结果显示高阈值血小板输注(100×1091.)和低阈值血小板输注(20×1091.)比较，动脉导管关闭没有显著差异28o但是血小板功能与动脉导管关闭相关，Echt1.er等29关于血小板在生后动脉导管关闭中作用的相关研究结果显示，新生小鼠生后动脉导管开始收缩后，大量血小板黏附聚集在管腔内，并诱导血栓形成,最终封堵动脉导管,支撑继发的解剖性重塑。钱爱民等30研究也提示血小板及其相关指标在预测PDA中发挥重要作用。理论上血小板输注可能会对PDA新生儿造成一定影响，未来进行血小板输注时还需考虑该因素。除了上述疾病外，现有研究报道血小板输注与NEC之间也有相关性，首先NEC是导致重度血小板减少的常见病因之一，NEC患儿输注血小板的概率较高，现有临床研究报道NEC患儿其他并发症(如短肠综合征、胆汁淤积)的发生率与血小板输注次数相关，但输注次数与死亡率没有相关性4JO上述研究提示血小板输注与ROPxPDA、BPD及NEC相关，尽管现有研究并不能非常明确地提示血小板输注在上述疾病中的利与弊，但却提示我们在进行血小板输注时应关注血小板输注的相关并发症，对血小板输注的不良影响严格进行把控。五、新生儿血小板输注的其他问题尽管新生儿血小板输注在临床中很常见，但是很多争议问题尚未解决，血小板输注时临床医生仍以防止出血为输注动机，输注时没有充分考虑病因及对其他疾病的影响。另外，在进行血小板输注时，血小板输注的量、输注时间、ABO血型是否相合、输注次数、血小板类型、血小板质量及血小板功能评估等也需要进一步明确。以ABO血型是否相合为例，尽管血小板输注并不严格要求供者和受者红细胞ABO血型相合，但是在儿童和成儿血小板输注的研究中，这一问题仍有争议，较早的血小板输注相关研究结果显示,ABO血型相合的血小板输注提升患儿血小板计数的比例显著高于ABO血型不合的血小板输注,但是新近研究提示ABO血型是否相合对提高血小板无显著影响31,32o但这些研究尚未在新生儿中证实。以血小板输注量为例，P1.aNeT-3研究将于今年在胎龄32周或体重1500g的早产儿中开展评估血小板低输注量5m1./kg而标准输注量（15m1.kg）对新生儿死亡率和重度出血发生率的影响。由于较小的输注量在理论上带来的炎症反应较轻，因此，该研究也旨在评估血小板输注带来的不良影响4o综上所述，目前国内外尚缺少新生儿血小板输注统一标准，血小板输注时不仅要考虑血小板数值，还要对造成血小板减少的病因及是否存在出血可能性进行评估，并应考虑血小板对其他系统疾病的影响，最终确定是否进行血小板输注。临床上需要仔细评估现有研究结果，同时也期待更大样本，更加细化分组的临床研究，在没有高质量循证医学证据出现之前，我们仍然需要严格把控血小板输注指征。引用本文：王雪艳，夏勇，张月香，等.新生儿血小板输注的现状及争议J,中华新生儿科杂志，2023,38(1):52-55.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2023.01.015.