2023口服抗凝药物在肿瘤相关静脉血栓形成中的应用（全文）.docx
2023口服抗凝药物在肿瘤相关静脉血栓形成中的应用（全文）静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的高危风险事件，恶性肿瘤相关血栓形成（CAT）约占所有VTE病例的15-25%,其严重程度和致死率高于一般人群。恶性肿瘤患者发生VTE的风险是非恶性肿瘤患者的4-7倍。VTE可能是隐匿性恶性肿瘤的首发临床表现。约4%的患者在VTE诊断后1个月内发现恶性肿瘤，约6%的患者在1年内发现恶性肿瘤。与非恶性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者致死性肺栓塞（PE）的发生率高3倍。与非恶性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者在抗凝治疗期间VTE复发风险高3.2倍，严重出血风险高2.2倍。恶性肿瘤常与其他VTE危险因素如制动、留置中心静脉导管、化疗、放疗、手术并存。与无肿瘤的患者相比，恶性肿瘤患者发生上肢深静脉血栓形成（DVT）的风险增加43倍，在留置中心静脉导管的情况下尤为常见；未留置中心静脉的恶性肿瘤患者发生上肢DVT的风险也增加18倍。恶性肿瘤是内脏静脉血栓形成的常见风险因素，发生内脏VTE最常见的癌种是肝癌、胆囊癌和胰腺癌。脑静脉血栓形成也可能是实体瘤的首发临床表现，尤其是脑肿瘤或骨髓增殖性肿瘤。CAT的治疗低分子量肝素VS维生素K拮抗剂低分子量肝素(1.MWH)长期以来被用于CAT的标准治疗药物。基于多项随机对照研究证据，1.MWH在预防VTE复发方面比维生素K拮抗剂(VKA)更有效，且严重出血的发生率与VKA相似：canthenox研究：在3个月随访期间，与vka相比，依诺肝素(1.5mg/kg/d)的严重出血事件较少(7.0%vs16.0%,P=0.09),VTE复发率相似(2.8%vs4.0%)oC1.OT研究：在6个月随访期间，与VKA相比，达肝素钠(200IU/kg/d,持续1个月,随后150IUkgd)与VTE复发减少52%相关(9%vs17%;HR0.48z95%CI0.30-0.77),严重出血发生率相似(6%vs4%,p=0.27)oONCENoX研究：在依诺肝素1.0mg/kg,bid初始治疗后，患者分别接受依诺肝素1.0mg/kg/d、依诺肝素1.5mg/kg/d或华法林治疗6个月。与VKA相比，依诺肝素组有50例患者在治疗期间发生复发性VTE(6.9%vs6.3%VS10.0%).依诺肝素1.0mg/kg/d组、依诺肝素1.5mg/kg/d组和VKA组分别有6.5%J1.1%和2.9%的患者发生严重出血。CATCH研究：与VKA相比，亭扎肝素175IUkgd与6个月VTE复发率非显著降低有关(7.2%vs10.5%;HR0.65,95%CI0.41-1.03),而严重出血发生率相似(2.7%vs2.4%;HR0.89,95%CI0.40-1.99)o直接口服抗凝剂直接口服抗凝剂（DOACs）是一类作用于特定凝血因子（Xax凝血酶）的药物。DOACs起效迅速，给药后2小时内达到血浆峰浓度水平；半衰期相对较短，通常在末次给药后12-24小时内达到血浆谷浓度。DOACs的肾脏和肝脏清除率各异，在终末期肾病或肝损伤的患者中用药应谨慎。DOACS均以转运蛋白P-gp为底物，阿哌沙班和利伐沙班也通过细胞色素P450（特另U是CYP3A4）进行肝脏代谢。P-gp或CYP3A4抑制剂合并用药可导致DOAC血浆浓度升高，而与P-gp或CYP3A4诱导剂合用可导致血浆浓度降低。消化道肿瘤患者的VTE发生率高于其它类型的恶性肿瘤，然而消化道恶性肿瘤患者的出血风险较高。今年发表的一篇meta分析比较了消化道肿瘤患者使用DOACs和1.MWH治疗CAT的疗效和安全性，共纳入11项原始研究，2226例消化道肿瘤患者。结果显示：DOAC组和1.MWH组的严重出血发生率无显著差异（相对风险RR:1.31;95%CI:0.84-2.04;P=0.23;I2=41%）oDOAC组的临床相关非大出血发生率显著较高(RR:1.76;95%CI:1.24-2.52;P=0.002;I2=8%)各组VTE复发风险无显著差异(RR:0.72;95%CI:0.49-1.04;P=0.08;I2=0%)oDOACs在CAT预防和治疗中的地位表1.DOACs在CAT急性期治疗中的指南推荐指南DOACs用药推荐ISTH2018建议将DOACs作为低出血风险且无联合用药风险患者的CAT一线治疗药物；XDOACS在高出血风险患者（例如，胃肠道肿瘤或其他胃肠粘膜疾病、高出血风险的泌尿生殖系肿瘤）中可作为CAT治疗的1.MWH替代药物。XDOACS或1.MWH/普通肝素/磺达肝素，推荐用于初始抗凝治疗；XDOACS或1.MWH推荐用于长期抗凝治疗（6个月）;ASCO胃肠道/泌尿生殖道恶性肿瘤或其他粘膜出血高风险2020疾病患者应慎用DOACs;注意药物相互作用；在6个月的初始治疗后，特定的癌症患者（如转移癌或接受化疗）应接受DOACs或1.MWH/VKA治疗。在抗凝治疗初期（5-21天）和维持治疗（3个月）ACCP阶段，DOACS优于1.MWH;2021胃肠道肿瘤患者首选阿哌沙班或1.MWH,因为依度沙班和利伐沙班可能增加胃肠道大出血的风险。建议CAT初始治疗（第1周）使用DOACs或1.MWASHH；2021用于短期治疗（初始3-6个月）时，DOACs优于1.MWH/VKA;XDoACS或1.MWH建议用于长期治疗（6个月）。XDOACs（阿哌沙班/利伐沙班立即开始给药，依度沙班在肠外抗凝治疗后开始给药）可作为1.MWH的替代药物，用于无胃肠道或泌尿生殖系统出血高风险患者的CAT初始治疗（前10天）；ITACXDOACS或1.MWH建议用于CAT的早期（6个月）2022和长期（6个月）治疗。在无肾功能不全（CrCI30m1./min）、药物相互作用或胃肠道吸收障碍的患者中应考虑DOACS;胃肠道恶性肿瘤患者应慎用。ACCPr美国胸科医师学会；ASCO,美国临床肿瘤学会；ASH,美国血液学会；CrCIz肌酊清除率；ISTH,国际血栓与止血学会；ITACz国际血栓与癌症防治倡议表2.DOACs在非住院患者CAT预防中的指南推荐指南DOACs用药推荐ISTH2019建议启动化疗、KhOrana评分2无药物相互作用且无高出血风险（如胃食管肿瘤）的门诊（非卧床）患者庾用DOACso如果出血风险较低且无药物相互作用，可向高风险门ASCO诊（非卧床）患者（开始新化疗前Khorana评分2）2020接受DOACs或1.MWH治疗。建议全身性癌症治疗的VTE中风险的门诊（非卧床）ASH患者使用DOACs或不启动血栓预防；2021出血风险高的患者慎用；XDoACS或1.MWH建议用于接受全身性癌症治疗的VTE高风险的非卧床癌症患者。出血风险高的患者慎用。如果无活动性出血/出血风险高，建议将DOACs用于接受化疗的VTE高风险（Khorana评分2）门诊（非ITAC卧床）患者的一级血栓预防;2022XDoACS或1.MWH推荐用于接受化疗且出血风险较低的门诊（非卧床）局部晚期或转移性胰腺癌患者的一级血栓预防。参考文献：1. Attard1.M,GattA,Berto1.etti1.zDe1.1.ucA,RivaN.DirectOra1.Anticoagu1.antsforthePreventionandAcuteTreatmentofCancer-AssociatedThrombosis.VascHea1.thRiskManag.2022;18:793-807.2. PernodG1Jo1.yM,SonnetB.Directora1.anticoagu1.ant(DOAC)versus1.ow-mo1.ecu1.ar-weightheparin(1.MWH)forthetreatmentofcancer-associatedthrombosis(whichagentforwhichpatient).JMedVase.2020;45(6S):6S17-6S23.3. Franco-MorenoA,Cabezon-Gutierrez1.,Pa1.ka-Kot1.owsaM,eta1.Eva1.uationofdirectora1.anticoagu1.antsforthetreatmentofcancer-associatedthrombosis:anupdate.JThrombThrombo1.ysis.2019;47(3):409-419.4. RungjirajittranonTzOwattanapanichW,ChinthammitrY,eta1.Directora1.anticoagu1.antsversus1.ow-mo1.ecu1.ar-weightheparinsforthetreatmentofacutevenousthromboembo1.isminpatientswithgastrointestina1.cancer:asystematicreviewandmeta-ana1.ysis.ThrombJ.2022Ju1.28;20(1):41.5. CarrierM,WangTF.Directora1.anticoagu1.antsandcancer-associatedVTE:goodfora1.1.,orjustsome?B1.ood.2020;136(6):669-673.6. Abde1.-RazeqH,FinianosAzTaherAT.Theuseofdirectora1.anticoagu1.antsinthetreatmentofacutevenousthromboembo1.ismincancerpatients.ExpertRevHemato1.2018;11(6):487-494.
