2023儿童血栓性血小板减少性紫癜的特点和治疗现状（全文）.docx

2023儿童血栓性血小板减少性紫瘢的特点和治疗现状(全文)摘要血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)是一种属于血栓性微血管病的少见但致命的疾病，病理生理基础是特异性血管性假性血友病因子(VWF)裂解蛋白酶一含有1型血栓反应蛋白重复序列的解整联蛋白和金属蛋白酶A成员13(ADAMTS-13)的功能严重缺乏，这种缺乏可以是先天性或获得性。TTP的临床表现与其他血栓性微血管病类似，特征为血栓性微血管病性溶血、血小板减少和器官功能损害，难以与其他血栓性微血管病鉴别。血浆ADAMTS-13活性10%是唯一可确定TTP诊断的方法。TTP急性期一线治疗以血浆治疗为基础。先天性TTP可从预防性血浆治疗获益。获得性TTP需联合激素、B细胞消耗疗法和血浆置换治疗。对TPP患者必须长期随访，且必须包括ADAMTS-13活性监测。ADAMTS-13活性10%预示TTP复发，以利妥昔单抗行预防性B细胞消耗治疗可用于预防获得性TTP复发。血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)是一种少见、但却致命的疾病，1924年由EIiMoSChCOWitZ首先报告。直至上世纪8090年代，病死率仍高达90%o近20年来，随着对特异性血管性假性血友病因子(VonWi1.1.ebrandfactor,VWF)裂解蛋白酶含有血栓反应蛋白1型重复序列的解整联蛋白和金属蛋白酶成员13(adisintegrinandmeta1.1.oproteasewiththrombospondintype1repeats,member13,ADAMTS-13)和TTP关系认识的深入，TTP的诊断和治疗均取得了巨大的进步，病死率已降至10%20%,但仍然是一种致命性的疾病，诊断和治疗的延误可使死亡风险增加1。1 TPP最新定义近20年来随着对ADAMTS-13和VWF在TTP发病中作用认识的深入，TTP的定义发生了很大的变化。2017年，TTP国际工作组(theInternationa1.WorkingGroupforThromboticThrombocytopenicPurpura)发表了TTP及相关血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathies,TMAs)术语标准化的专家共识2,指出TMAS是以微血管病性溶血和血小板减少为特征的一组疾病，TTP是其中之一。TTP指微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemo1.yticanemia,MAHA)伴轻至中度血小板减少和受累器官功能障碍。受累的器官包括神经系统、心脏、胃肠道和肾脏，需要肾替代治疗的无尿或少尿性肾衰竭不是其典型表现；血浆ADAMTS-13活性10%可确诊TTPoTTP可分为先天性和获得性。先天性TTP(congenita1.TTP,CTTP)也称Upshaw-Schu1.man综合征(UPShaW-SChU1.mansyndrome,USS),特征为ADAMTS-13活性持续严重降低至10%,但无抗ADAMTS-13抑制性自身抗体,基因分析可发现存在ADAMTS-13等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子。获得性TTPQcquiredTTP,aTTP)也称免疫性TTP,指血液中存在抗ADAMTS-13抑制性自身抗体导致的TTP又再分为两类：致病原因明确的aTTP(比如结缔组织疾病、巨细胞病毒感染、药物等导致的aTTP)称继发性aTTP(secondaryaTTP),未能找到明确的致病原因者则称原发性aTTP(primaryaTTP)2o2 TPP流行病学流行病学研究显示，TTP的年患病率约为10眉万，大约每100万人中每年有1例新发病例。女性多见，约为男性的2倍。首次发作多在成年期,约占TTP病例总数的90%,儿童期发病者约占10%。总体来看，aTTP约占90%,CTTP仅占10%o但随发病年龄不同，二者的比例不同。成人发病的患者中,aTTP占98%,eTTP仅占2%o儿童发病者仍以aTTP多见，占65%;但CTTP比例大幅提高，约占35%TTP的发病率有种族差异,有研究显示黑人的发病率是其他种族的9倍3-4。3 TPP的发病机制目前认为ADAMTS-13活性降低导致的血浆超大VWF多聚体积聚在TTP发病中起着关键作用。VWF主要由血管内皮细胞和巨核细胞产生，由内皮细胞向外分泌时，通过侧向连接快速形成束状结构的超大VWF多聚体。ADAMTS-13在肝星形细胞和血管内皮细胞合成，是调节VWF多聚体大小的关键酶，在内皮细胞表面通过蛋白质水解切割机制控制VWF多聚体的大小。血浆中的VWF以大小不等的多聚体形式存在,VWF多聚体越大,其促进血小板黏附和聚集的作用就越强。这样，调节VWF多聚体大小的ADAMTS-13就成了维持正常止血功能的关键。ADAMTS-13活性10%是TTP的特异性表现5-6。TTP时，ADAMTS-13生成不足，或抑制性抗ADAMTS-13抗体对ADAMTS-13的抑制作用,致使ADAMTS-13活性严重降低，VWF多聚体不能降解，血流中大量超大VWF多聚体积聚,促使血流中血小板大量发生黏附和聚集，在末端小动脉和毛细血管中发生失控的血栓形成。血小板的大量消耗导致消耗性血小板减少。大量血栓形成导致微血管管腔严重狭窄甚至堵塞，致使血流受阻，红细胞通过时受到挤压而发生破裂、溶血，发生微血管病性溶血；同时微血管狭窄或堵塞导致组织缺血缺氧，引起多器官功能受损7-8。4 TTP的诊断和鉴别诊断TTP典型表现为发热、溶血性贫血、血小板减少、神经系统和肾脏受累，通常称TTP五联征。微血管病性溶血可导致尿色加深，甚至酱油色尿。神经系统受累可表现为意识障碍、抽搐等。肾脏受累时可有尿量减少、水肿。但并非所有患者均具有上述典型表现。研究显示，仅5%40%的患者具备上述典型的五联征，24%的患者在诊断TTP时有发热，超过1/3的患者有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、轻至中度的乏力和出血。体格检查有面色苍白、皮肤出血点及瘀斑、黄疸等提示溶血性贫血和出血的体征，其他则随受累器官不同而有相应的体征，如神经系统受累可有意识障碍及定位的神经损害体征，心脏受累可有心力衰竭相关体征，胃肠道及腹部受累则有相应的腹部体征，肾脏受累可出现急性肾损伤表现等9-10。存在下列表现之一应怀疑TTP:(1)有MAHA表现和血小板减少；(2)出现局灶性神经系统损害、惊厥或心肌梗死，伴难以解释的MAHA表现和血小板减少；既往有TTP病史2。CTTP属常染色体隐性遗传，可发生于新生J踊、儿童期或成人，发病前常有感染、疫苗接种、脱水等诱发因素,妊娠可促发eTTP急性发作，导致流产，多发生于妊娠中期。有下列情况之一者提示eTTP的可能：(1)新生儿期出现血小板减少，外周血涂片有破碎红细胞，常同时存在高胆红素血症X2)患者家族中、特别是兄弟姐妹中有TTP患者;(3)首次发作的TTP,特别是孕期发生的TTP2z9-10o凡怀疑为TTP者,应尽快完成TTP相关的辅助检查，以确定是否有血小板减少、微血管病性溶血，特别是及早进行ADAMTS-13活性测定和抗ADAMTS-13抗体检测，以期早期确诊。(I)TMAs辅助检查：TTP是TMAs的一种,具备TMAs的实验室检查特征，即：有MAHA的表现，包括贫血、外周血涂片可见多染性破碎红细胞、网织红细胞比例增高、乳酸脱氢酶增高、结合珠蛋白降低或消失，胆红素增高，直接抗人球蛋白试验阴性；血小板数量降低10。(2)血浆ADAMTS-13活性测定：尽量在开始血浆治疗前留取测定ADAMTS-13活性的标本,血浆治疗后留取的标本可能会造成ADAMTS-13活性增高的假象。若已血浆治疗，仍可进行ADAMTS-13活性测定，但在对结果进行解读时要考虑血浆治疗的影响。ADAMTS-13活性10%可确定TTP诊断，但10%不能完全排除TTP,少数活性在10%20%的TMAs患者最终诊断为TTP2,1.1.-15o抗ADAMTS-13抗体测定：抗ADAMTS-13自身抗体可分为中和性和非中和性，两者在体外均可与ADAMTS-13结合，但只有中和性抗体才抑制ADAMTS-13活性，又称为ADAMTS-13抑制物。抗体的类型以IgG为主，部分患者中有IgM和IgA。临床常规测定的是抑制性抗体，主要是IgGo若ADAMTS-13活性10%,同时抗ADAMTS-13IgG阳性,可确诊为aTTPo确定aTTP诊断后，应根据病史进行相应的辅助检查,以确定是否有导致aTTP的病因，明确是原发性还是继发性aTTPo若ADAMTS-13活性10%,抗ADAMTS-13IgG阴性，提示CTTP,特别是存在前述提示eTTP的三种情况时更强烈提示cTTP2z13-15o基因分析：怀疑CTTP者应行基因分析，发现存在ADAMTS-13等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确定cTTP2o目前已发现130多个与eTTP相关的纯合子或复合杂合子变异，但许多变异的意义尚不清楚,需要进行基因表达相关研究16。鉴于国内多数医院目前尚不能测定ADAMTS-13活性和抗体,而且耗时较长，很难在短时间内得到结果，急需一种简单、准确的TTP诊断工具。P1.ASMIC评分被认为是一种较为可靠的快速预测TTP可能性的工具，仅需简单的常规辅助检查结果即可,具体项目和得分见表IoP1.ASMIC评分在67分与严重ADAMTS-13活性降低相关,提示TTP可能性大，血浆置换(P1.aSmaexchange,PE)治疗可能有效；在05分者则不太可能有严重ADAMTS-13活性缺乏，且PE治疗可能无效。因此,在不能测定ADAMTS-13活性，又需要快速做出治疗决策的情况下，P1.ASMIC评分不失为一种简单、有效的快速工具口刀。表1P1.ASMIC评分的项目和得分14t<3o-o1.丹冏najt集工外,6gu不B)信,aw干Mft*¾BxRMC.z)<WS1MM*R2tUN=(VF<3M4rnoKtI需要与TTP鉴别的主要是其他原因导致的TMAs,包括典型或不典型溶血尿毒综合征、药物、器官或干细胞移植、补体缺陷、严重凝血异常、自身免疫性疾病、恶性W瘤、维生素B12缺乏或代谢缺陷、弥散性血管内凝血等。单纯依据临床表现对TTP与其他原因导致的TMAs进行鉴别有时非常困难。ADAMTS-13活性测定在鉴别诊断中具有关键作用，有TTP的临床表现且ADAMTS-13活性<10%可确定TTP诊断，但不能单凭ADAMTS-13活性水平降低诊断TTPo其他原因导致的TMAs虽也常有ADAMTS-13活性降低，但一般都在20%以上。此外，TTP还需和免疫性血小板减少、Even综合征等相似疾病鉴别2,10-15。5TPP的治疗5.1 aTTP的治疗PE是目前唯一对aTTP有确切疗效的治疗方法，PE治疗延迟可致治疗失败。一旦怀疑aTTP,则应在留取相关检查标本后尽早开始PEo5.1.1 急性期的治疗(I)PE:在增加患者血浆ADAMTS-13活性同时，能置换出血浆中的抗ADAMTS-13抗体和VWF多聚体，是aTTP的首选治疗方法。一般使用新鲜冰冻血浆(freshfrozenp1.asma,FFP),每次置换量应尽量达到患儿血浆总量的11.5倍，可按5075m1./kg计算。多数每日1次即可,但严重者可每日2次，直至血小板计数恢复正常后2d14-15,18-19o暂时不能进行PE治疗者(如预计延迟6h),可予血浆输注，但血浆输注不能代替PEz更不应因血浆输注延误PEo(2)激素治疗：T殳在使用PE的基础上常规加用激素治疗，目的是抑制抗ADAMTS-13抗体生成。可根据病情采用不同剂量和给药方式。如病情较轻，可予泼尼松1mg(kgd),胃肠受累严重不能口服者可静脉给予甲泼尼龙。若34d后血小板计数仍无上升，可采用激素冲击治疗，当血小板计数恢复后减为常规剂量。确认停止PE治疗血小板计数仍能维持正常后，可逐渐减量停药，一般需23周。(3)红细胞和血小板输注:输注血小板会促进血栓形成,增加病死率,除非发生危及生命的大出血，一般不予输注血小板。近年有报告输注以基因重组ADAMTS-13负荷后的血小板对治疗TTP导致的动脉血栓有效，而且可用于aTTP和eTTP,值得进一步研究。血红蛋白低于70g/1.,应考虑输注红细胞。难治性aTTP的治疗：若治疗后血小板未升至正常，或虽升至正常但停止PE后再次降低，则应考虑为难治性。此时应考虑在PE基础上加用利妥昔单抗(rituximab)治疗，并同时测定ADAMTS-13活性和ADAMTS-13抑制物。ADAMTS-13抑制物严重升高者往往对单独PE治疗反应差，需及时加用利妥昔单抗。利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体通过消耗B淋巴细胞减少抗ADAMTS-13抗体生成,一般要1014d才能出现效果,在此期间需继续PE治疗。日本2017版指南中推荐利妥昔单抗的剂量和用法为：剂量375mgm2,在PE后给予，每周1次，共4次。除利妥昔单抗外，还可应用环磷酰胺、长春新碱、环抱素A等免疫抑制剂2,14-15,18-21。也有报告将静脉注射丙种球蛋白用于难治性aTTP,取得了一定的疗效，认为可以将此作为难治性aTTP的紧急治疗措施之一22。5.1.2 缓解期的治疗患者达到完全缓解后,应在监测ADAMTS-13活性和抑制物水平的基础上尽早停用激素。多种诱因可导致aTTP复发，而且尚无有效的方法预防。为减少复发风险，所有缓解后的患者都需要终生监测。随访过程中要监测ADAMTS-13活性和抑制物zADAMTS-13活性明显降低或抑制物阳性者复发风险高。一旦复发，应再次按急性期治疗措施给予治疗214-16。5.1.3 aTTP新诊治方法虽然PE治疗大幅降低了病死率，但aTTP确诊所需时间长，即使接受PE治疗的aTTP患者,病死率仍高达10%20%,且存在复发的危险,是目前面临的主要问题。近年有些新的诊断和疗法正在研究之中，有可能在未来几年内应用于临床。由于测定ADAMTS-13活性和抗体方法复杂，耗时长，使TTP的快速诊断非常困难，近期有一种同时测定ADAMTS-13活性和抗体的方法经初步研究认为较为可靠，可大幅缩短检查所需时间，优于其他方法，随着其应用于临床，有可能改变这一现状23。新的治疗方法也在研究中，部分已开始应用于临床。硼替佐米(borteZomib)可用于利妥昔单抗无效的患者。环抱素A被推荐作为激素无效的aTTP的二线治疗用药。C叩IaCiZUmab作为一种抗VWF的人源化免疫球蛋白，是抗VWF抗体，可抑制超大VWF多聚体和血小板间的相互作用，避免血栓形成，使TTP患者血小板数量恢复时间缩短，已在部分国家上市。N-乙酰半胱氨酸能够通过其分子中的筑基使多肽的二硫键断裂,TTP患者血浆中VWF多聚体体积缩小，减轻其促进血小板聚集和凝聚的作用，可能有利于TTP的控制。利用基因重组技术生产的ADAMTS-13是比较有前途的药物，可通过替代治疗维持血浆ADAMTS-13活性,在动物实验和一期临床研究中证实耐受性良好,但长期反复应用可能会产生同种抗体,导致疗效降低24。5.2 CTTP的治疗血浆输注是治疗eTTP的主要方法。一般使用FFP,发作期剂量首次为10m1./kg,监测临床效果以决定是否继续应用。长期治疗一般为每次5-10m1./kg,每23周1次。疗效取决于患者的病情，部分患者需长期间断输入FFP,部分则仅需在病情加重时输入。在确定血浆输注量时，应考虑将血小板计数作为参考条件之一25。治疗期间应监测ADAMTS-13活性水平以指导FFP输注。由于CTTP患者血浆中不存在抗ADAMTS-13抗体,因而不需血浆置换。近期有报告将治疗血友病的血浆来源的浓缩Vn1.因子用于CTTP的长期治疗取得了较好效果，认为其中ADAMTS-13含量高，可以代替FFP的作用26。综上所述，TTP是一种虽然少见但却致命的疾病，常常来势凶猛，诊断和治疗的延误会导致治疗失败。早期血浆治疗是提高生存率、改善预后的关键。临床医生必须保持警惕，在遇到以微血管病性溶血、血小板减少为临床表现的病例时,要考虑TTP可能,并及早进行相关临床评估和辅助检查,特别是ADAMTS-13活性和抗体的测定，尽快做出诊断和治疗决策。但不能因等待ADAMTS-13活性检验结果而推迟血浆治疗。