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2022门静脉血栓影响肝硬化进程与食管胃静脉曲张处理（全文）摘要：门静脉血栓（porta1.veinthrombosis,PVT）是指门静脉主干管腔内血栓形成，可延伸至门静脉左右分支，引起门静脉回流受阻，严重时完全堵塞。在普通人群中，PVT发生少见，约为1%。在肝硬化患者中，尤其是门脉高压患者，PVT是一种常见的并发症，发生率随着门脉高压的进展增加。PVT的进展增加了门脉压力和食管胃静脉曲张的出血风险。阐明PVT在肝硬化进程中的作用及合并食管胃静脉曲张的处理策略,是早期识别PVT的演变、寻找启动治疗的最佳时机、减少患者出血风险、改善患者预后的关键。关键词：门静脉血栓；肝硬化；食管胃静脉曲张肝硬化患者发生门静脉血栓（PVT）的风险高。随着影像学技术的进步，PVT越来越多的被发现和确诊PVT发生率与患者肝硬化严重程度有关1,晚期肝硬化的PVT年发病率15%左右2。基于当前文献评价，PVT对肝硬化进程的影响以及合并PVT的肝硬化食管胃静脉曲张患者的临床处理仍存在很多矛盾和争议。1、PVT对肝硬化进程的影响肝硬化患者发生PVT的机制和进展与多个风险因素作用有关,最被大家认可的是菲尔绍（Virchow）三要素理论，门静脉流量及速度下降、高凝状态和血管壁损伤：(1)肝硬化患者肝内纤维组织增生、肝窦破坏与血管扭曲闭塞等病理结构的改变及肝硬化门脉高压患者中非选择性P受体阻滞剂的应用均可造成门静脉血流速度降低，单位时间血流总量下降；(2)在肝硬化门静脉高压症患者中，肠源性内毒素水平升高、细菌移位、局部炎症，导致门静脉系统处于高凝状态；(3)腹部手术、脾切除术、门体分流术,以及内镜下硬化治疗、组织胶治疗、各种门脉血管介入操作等都是血管损伤启动PVT的可能因素。此外，内镜治疗食管胃静脉曲张可能增加门静脉血流量，从而导致门静脉压力突然升高和门静脉系统中的湍流血流聚集,从而促进PVT形成或加重3-6。PVT形成对肝硬化病史的影响需要结合PVT的分期、严重程度和范围来综合评价。目前，很少有研究描述未经治疗的PVT对肝硬化自然病程的影响。临床上部分闭塞性PVT可无明显症状也可能表现为非特异性特征，如恶心、呕吐、轻度腹痛、腹泻和食欲不振而未被重视或者未行CT等检查发现。随着PVT的发展，尤其是完全性PVT,将进一步增加对门静脉血流的阻力，导致门静脉高压，引起食管胃静脉曲张破裂出血、肠道缺血、顽固性腹水、门脉性胆管病变、肝性脑病等并发症，进一步加重患者肝功能的损伤。然而，在慢性PVT并已形成广泛的门体侧支循环的患者中，PVT的发展可能没有显示短期不良后果7-8。临床实践中，PVT对肝硬化自然病程的影响存在广泛争议。一些研究表明，PVT的存在可能不会影响肝硬化患者的预后。一项对150例肝硬化患者长期预后的观察研究中发现,PVT8-10年的累积发病率为38.7%,进行性PVT患者的腹水情况比稳定性PVT患者严重。然而，两组之间的累积生存率相似,PVT的进展与静脉曲张破裂出血之间无相关性9。在另一项对1243例肝硬化患者的前瞻性观察研究中发现，PVT的5年累计发生率为10.7%,PVT的进展与食管静脉曲张独立相关（P=0.01）,但没有证据表明PVT的进展与肝硬化的进展相关（HR1.32,95%CI0.68-2.65）10oBerry等11应用Cox比例风险分析和竞争风险分析比较合并PVT的肝硬化患者（n=2207）和不合并PVT的肝硬化患者（n=64299）在移植前的移植风险或死亡风险,平均随访1.78年，结果发现，与无PVT的肝硬化患者相比，合并PVT的肝硬化患者的死亡率较低（HR0.88,95%CI0.81-0.96同样的，Zhang等12比较近期发生的和慢性PVT对肝硬化的影响，发现静脉曲张出血（49.35%比43.82%,P=0.431腹水（62.34%比53.93%,P=0.25肝性脑病（11.04%11.24%,P=1.00）的发生率相似，有无合并PVT肝硬化患者的1年死亡率无显著差异（P=0.64工需要提出的是,在这项研究中，PVT的危险因素是异质性的（以脾切除术、内镜硬化治疗为主)，PVT患者的病情比无PVT的患者轻，因为他们的Chi1.d-Pugh评分较低。另外一些研究表明,肝硬化对患者PVT的发展会产生负面影响。Amitrano等对肝硬化患者PVT的发展进行了一系列的研究。2002年Amitrano等13发现13%左右的肝硬化合并PVT的患者有肠系膜梗死的急性发作表现，其中37.5%的肝硬化合并PVT的患者发生死亡。2004年Amitrano等14对701例肝硬化入院患者进行常规的超声检查,发现11.2%有PVT发生，患有PVT的肝硬化患者通常进展到晚期肝病；并发现有凝血酶原基因20210突变患者PVT的风险增加5倍以上，在肝硬化合并PVT的患者中超过一半的病例出现危及生命的并发症，如门脉高压相关胃肠道出血和肠梗死。2012年Amitrano等15对349例肝硬化食管静脉曲张出血的患者进行回顾性研究发现，大多数患者的年龄在60岁以上，患有晚期肝病，其中29.2%患有PVToPVT的存在进一步损害了肝脏循环储备,是低氧性肝脏损伤发生的独立相关因素。此外，在食管胃静脉曲张破裂出血的患者中，PVT与无法控制的急性静脉曲张破裂出血、再出血和短期死亡率这些较高风险因素独立相关161刀。Zhang等12对2826例肝硬化患者进行回顾性分析,发现有急性失代偿的肝硬化患者发生PVT的比例显著高于无急性失代偿的肝硬化患者(47.33%19.63%,P<0.001);且与无PVT的肝硬化患者相比,合并PVT的肝硬化患者发生静脉曲张出血的比例显著升高(47.33%比19.63%,P<0.0011.opez-Gomez等18发现，与无PVT的患者相比，PVT患者的白蛋白（P=0.041天冬氨酸转氨酶（P=0.041血红蛋白（P=0.01）和凝血酶原活性（P=0.01）存在显著差异。Coo1.等19发现PVT与死亡风险增加相关（OR1.12,P<0.0011多变量1.ogistic回归也表明,PVT显著增加了急性肾损伤（OR1.75,P<0.001）和肝肾综合征（OR1.62,P<1.001）的风险。我们前期通过对124例合并PVT与非PVT的乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的患者，进行内镜治疗预防再次出血，随访1年后，发现PVT是影响乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张患者行内镜治疗预防再出血的独立危险因素。合并PVT的患者，内镜治疗后再出血风险显著增加，进一步分析发现存在门静脉主干及左右支血栓和肠系膜上静脉血栓的患者内镜治疗后1年的出血率显著增加，而脾静脉血栓不影响内镜治疗后的出血情况20°PVT形成的不同特点，如急性与慢性形成过程、机体不同的遗传背景、侧枝循环建立与否、慢性肝病进展程度与代偿状态等都会对肝硬化进程产生不同程度的影响，无论回顾性研究或者前瞻性研究，都可能存在由于疾病严重、患者死亡等选择偏倚，以及未经设计或控制不严格的测量偏倚而导致偏倚和结果矛盾的争议。门脉血栓形成的隐匿性、代偿性侧支循环的复杂性、血栓特点的诊断分类的不一致带来研究的难度。当前，我国的专家共识提出，PVT主要影响肝功能较差的肝硬化患者的预后，可能增加肝硬化患者出血、腹水、急性肾损伤、远期死亡及肝移植术后死亡的风险21。2、合并PVT的肝硬化食管胃静脉曲张的治疗策略对于严重的PVT患者，门静脉压力增加，减少了通过门静脉进入肝脏的血流量，加重消化道静脉曲张甚至出现破裂出血，是肝硬化潜在的致命并发症和患者死亡的主要原因之一22,需要尽早干预、积极预防。目前，肝硬化合并食管胃静脉曲张的处理主要包括：非选择性受体阻滞剂、抗凝治疗、内镜下治疗、介入下溶栓治疗、手术。治疗方案应根据患者情况和血栓的特点进行选择。急性门脉血栓形成需要抗凝治疗已有初步共识，但仍有与急性食管胃静脉曲张出血同时存在的治疗矛盾。Wang等23报道肝硬化食管静脉曲张出血的患者行内镜下注射硬化治疗后，发生了急性肠系膜静脉血栓形成，立即行抗凝治疗（低分子肝素）后肠系膜静脉再通，无出血事件发生。1.offredo等24对4项研究（包括158例患者）进行Meta分析发现，接受抗凝治疗的肝硬化合并PVT的患者,食管胃静脉曲张出血的发生率显著低于未接受抗凝治疗的患者（P=0.04）z并且增加了血栓再通，减少了血栓形成的进展。Zhang等25对3项随机对照试验和14项队列研究，涉及1270例患者的Meta分析表明与非抗凝治疗相比抗凝治疗可提高PVT的再通率OR4.44z95%CI3.116.32tI2=2.5%),降低肝硬化PVT的进展(OR0.33,95%CI0.18-0.62,12=41.0%),但不增加静脉曲张破裂出血的发生率(OR0.35,95%CI0.12-1.01,12=39.9%);直接口服抗凝剂组的PVT再通率高于华法林组(OR30.99,95%CI7.39-129.87,12=0.0%),但总出血率无差异(OR0.30,95%CI0.01-8.65,12=79.6%Cai等26对11例部分脾栓塞术后肝硬化PVT患者进行回顾性分析，发现5例接受抗凝治疗的患者中，尽管有食管静脉曲张，但均没有出现食管胃静脉曲张破裂出血。5例患者中有4例血栓完全消退，1例未出现血栓进展；而在未接受抗凝治疗的6例患者中，2例患者因血栓进展而发生食管胃底静脉曲张破裂出血,3例患者发生门静脉海绵状变和静脉曲张进展，1例患者出现血栓部分钙化。2例静脉曲张出血或再出血的患者接受了经颈静脉肝内门体分流术，术后门静脉完全再通。Ghaza1.eh等27纳入9个观察性研究，共474例患者进行Meta分析发现,抗凝治疗可以提高肝硬化PVT的再通率，降低静脉曲张出血率。PVT患者抗凝治疗前接受内镜下治疗是一种处理策略。Ponthus等28对32例肝硬化患者在接受抗凝治疗时安排了静脉曲张套扎术仅3例9%)患者在随访期间出现治疗后出血，但未导致出血性休克或死亡。肝硬化失代偿状态是静脉曲张套扎术后出血的预后影响因素(P=0.03与内镜治疗静脉曲张破裂出血相比，TIPS治疗有一定优势。Zhou等29将53例有肝硬化食管静脉曲张出血史的PVT患者分为经颈静脉肝内门体分流术缄TIPS组In=22厢内镜治疗加非选择性B受体阻滞剂绒n=31)进行回顾性分析，结果发现TIPS组的静脉曲张再出血率明显较低(2年累计静脉曲张无再出血率90%比67%,P=0.021),肝性脑病的发生率或生存率无显著差异(2年肝性脑炎的治愈率和2年生存率分别为93%比89%,P=0.928;96%90%,P=0.4521.v等30通过随机对照试验比较TIPS与内镜下结扎术加心得安预防肝硬化PVT患者静脉曲张再出血的情况，在中位随访30个月期间,与内镜下结扎术加心得安组相比,TIPS组静脉曲张再出血的发生率显著降低(1年：15%比45%2年25%50%;HR0.28,95%Q0.10-0.76,P=0.008);门静脉再通率显著升高(95%比70%,P=0.03),血栓再发率相对较低(5%比33%,P=0.06),两组之间的生存率(67%比84%,P=0.152肝性脑病(25%比16%,P=0.440)等并发症和不良事件无统计学差异，即在PVT和中度失代偿性肝硬化患者中JIPS比内镜下结扎术加心得安在预防静脉曲张再出血方面更有效，PVT消退的概率更高，但不会增加肝性脑病的风险和不良反应，并且并未使生存率得到提高。3、PVT合并静脉曲张的指南推荐肝硬化PVT主要分为急性症状和非急性症状。在非急性症状性PVT的肝硬化患者中，PVT分为急性期和慢性期。肝硬化PVT合并食管胃静脉曲张的治疗，应根据疾病严重程度进行全面评估，包括内镜和血液学检查，预防门脉高压静脉曲张相关出血的发生。肝硬化PVT抗凝治疗应个体化,对于急性症状PVT.等待肝移植、合并肠系膜静脉血栓的患者，首选抗凝治疗。对于近期出血、重度食管胃底静脉曲张、严重血小板减少的患者，抗凝治疗要有一定的预防措施。对于肠系膜或脾静脉血栓形成，可选择创伤小的介入治疗如TIPS；对怀疑肠缺血肠坏死的患者应及时咨询外科医生商榷手术必要性。BavenoVn门静脉高压共识指出，对于肝硬化PVT的患者，应尽可能根据无PVT患者的指南对急性静脉曲张进行管理,GRADE系统评级的证据等级为极低、但推荐级别为强。我国的专家共识建议：对急性症状性PVT患者、并且血栓扩展至肠系膜上静脉血栓患者进行抗凝治疗；伴有重度食管胃静脉曲张的肝硬化PVT患者应暂缓抗凝；存在食管胃静脉曲张高危出血风险的肝硬化PVT患者，在抗凝前，建议选择非选择性B受体阻滞剂和(或)内镜下治疗进行食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防；既往有食管胃静脉曲张破裂出血的肝硬化PVT患者，在抗凝治疗前，建议启用非选择性受体阻滞剂和内镜下治疗进行食管胃静脉曲张破裂出血的二级预防；伴有食管胃静脉曲张出血或高危食管胃静脉曲张的肝硬化PVT患者应在控制静脉曲张后再酌情启用抗凝药物。在以下情况下，应积极考虑TIPS为一线治疗方案:(1)抗凝效果欠佳患者；（2）急性PVT合并食管胃静脉曲张出血，或食管胃静脉曲张出血内科止血效果不佳；（3）门静脉高压症的严重并发症（如静脉曲张出血致休克状态、难治性腹水）；（4）绝对抗凝禁忌证期E选择性B受体阻滞剂和抗凝治疗无效的情况21。参考文献（略）