2022肺癌 PD-1PD-L1 药物（全文）.docx

2022肺癌PD-1/PD-1.1药物(全文)晚期非小细胞肺癌(non-sma1.1.ce1.1.1.ungcancer,NSC1.C)采用常规细胞毒性化疗治疗，具有短期反应和显著毒性。PD-I/PD-1.I单克隆抗体在各种肿瘤临床试验中显示出了巨大的前景。特别是在NSC1.C,黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、肝细胞癌等疾病中，PD-VPD-1.1.单克隆抗体在抑制免疫介导的肿瘤破坏和恶性肿瘤进展中发挥重要作用。今天我们重点探讨用于治疗肺癌的PD-1/PD-1.1免疫药物的作用机制、药物种类及药物使用注意事项等方面的内容。PD-VPD-1.1.免疫治疗机制目前，抗PD-1/PD-1.1抗体的免疫治疗机制已经较为明确。T细胞的激活主要依赖于双重信号，第一个信号包括主要组织相容性复合体(Majorhistocompatibi1.itycomp1.ex,MHC)呈递抗原与T细胞受体(Tce1.1.receptor,TCR)的结合；第二个信号由共刺激信号和共抑制信号组成。T细胞上的PD-I与肿瘤细胞或抗原提呈细胞(antigenpresentingce1.1.s,APCs)上的PD-1.1.相互作用，可以有效抑制T细胞的活化，甚至导致T细胞凋亡，减少细胞因子的产生细胞裂解，诱导抗原耐受，从而使肿瘤逃避免疫监视。PD-VPD-1.1.抑制剂分别与PD-I或PD-1.1.结合，阻止PD-I与PD-1.1.的相互作用，从而恢复免疫细胞的识别和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。ImmuneescapeInactivated the signa1. of T cellsImmuneresponseActivated the signa1. of T cells作用于肺癌的PD-1PD-1.1药物目前根据新型抗肿瘤药物临床指导原则，肺癌中的PD-1/PD-1.1共有7种。其中PD-I单抗有：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗。PD-1.1.单抗有：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。除度伐利尤单抗外，其他6种单抗均需排除EGFR基因突变和A1.K融合阳性的患者帕博珠单抗和阿替利珠单抗单药使用前均需检测PD-1.1.表达。纳武利尤单抗适应证：1.本品单药适用于治疗EGFR基因突变阴性和A1.K阴性、既往接受过含粕方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSC1.C成人患者；2.联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。用药建议:单药使用获批的剂量是3mg/kg或240mg固定剂量,每2周一次，30分钟输注。采用10mg/m1.溶液直接输注，或者采用0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释,浓度可低至1mg/m1.,总输注量一定不能超过160m1.注意事项：老年患者（65岁）无需调整剂量。肝肾功能：轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限；轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素、A1.T或AST>3倍正常值上限）肝功能损伤患者必须慎用本品。帕博利珠单抗适应证：1.联合培美曲塞和粕类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的转移性非鳞状NSC1.C的一线治疗；2.适用于由PD-1.1.肿瘤比例分数（TPS）>1%的EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的局部晚期或转移性NSC1.C一线单药治疗；3.联合卡粕和紫杉醇适用于转移性鳞状NSC1.C患者的一线治疗。用药建议：20Omg,每3周一次，或400mg,每6周一次。注意事项：老年患者（65岁）无需调整剂量。肝肾功能：轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限；轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。度伐利尤单抗适应证：1.度伐利尤单抗适用于在接受粕类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、I期NSC1.C患者的治疗。2.度伐利尤单抗联合依托泊昔和卡粕或顺粕，一线治疗广泛期小细胞肺癌（Extensivesma1.1.ce1.1.1.ungcancer,ES-SC1.C）成人患者。用药建议：1.不可切除的m期NSC1.C:推荐剂量10mg/kg,每2周一次，输注时间大于60min,最长使用小于12个月；2.ES-SC1.C:1500mg度伐利尤单抗联合依托泊昔和卡粕或顺粕，每3周一次，持续4个周期，继之以1500mg每4周一次作为单药治疗。（体重30kg或以下的患者按照体重给药，即度伐利尤单抗20mg/kg联合化疗每3周一次，持续4个周期，继续以20mg/kg每4周一次单药治疗，直至体重增加至大于30kgo）注意事项：老年患者（65岁）无需进行剂量调整。不良反应：根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。肝肾功能：轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者，均无需进行剂量调整；中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，临床医师指导下谨慎使用。阿替利珠单抗适应证：1.与卡粕和依托泊昔联合用于ES-SC1.C患者的一线治疗；2.50%肿瘤细胞PD-1.1.染色阳性（TC50%）或肿瘤浸润PD-1.1.阳性免疫细胞覆盖10%的肿瘤面积（IC10%）的EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的转移性NSC1.C一线单药治疗；3.联合培美曲塞和柏类化疗用于EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的转移性非鳞状NSC1.e患者的一线治疗。用药建议：固定剂量1200mg,静脉注射给药，首次给药至少持续60分钟，若耐受性良好，后续可至少30分钟，每3周一次。注意事项：老年患者（65岁）无需调整剂量。肝肾功能:轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者，无需调整剂量；中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，临床医师评估后谨慎使用。卡瑞利珠单抗适应证:联合培美曲塞和卡粕适用于EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状细胞NSC1.C的一线治疗。用药建议：推荐剂量200mg,每次持续30-60分钟，每3周一次，联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。注意事项65岁的老年患者中应用数据有限建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。肝肾功能：暂时无中重度肝功能损伤和中重度肾功能损伤的研究数据，中重度肝功能及中重度肾功能损伤患者不推荐使用；轻度肝功能和肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。不良反应：反应性毛细血管增生症是比较典型的常见不良反应。替雷利珠单抗适应证：1.联合紫杉醇和卡柏或白蛋白紫杉醇和卡粕用于局部晚期或转移性鳞状NSC1.C的一线治疗；2.联合培美曲塞和粕类化疗用于EGFR基因突变阴性和A1.K阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSC1.C的一线治疗。用药建议：推荐剂量为200mg,每3周一次；与化疗联用时，同日给药则先输注替雷利珠单抗。肝肾功能：轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整，中重度肝功能损伤患者不推荐使用；轻中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用，无需进行剂量调整，重度肾功能损伤患者不推荐使用。信迪利单抗适应证：1.联合培美曲塞和柏类化疗，用于未经系统治疗的EGFR基因突变阴性和A1.K阴性的晚期或复发性非鳞状细胞NSC1.C的治疗2联合吉西他滨和粕类化疗，用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞NSC1.C的一线治疗。用药建议：推荐剂量为200mg,每3周一次，输注时间30-60分钟内。注意事项：老年（65岁）与年轻患者中的安全性未显示显著差异，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。肝肾功能：轻中度肝功能损伤患者，轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。目前尚无针对重度肝功能损伤或重度肾功能损伤患者的独立研究数据。重度肝功能损伤或重度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。共性问题不良反应：本类药物均为单克隆抗体类，均可引起免疫相关性不良反应。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停相关单抗治疗并给予糖皮质激素处理。相互作用：本类药物均是单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响相关单抗的药代动力学性质。小结PD-VPD-1.1.免疫药物在肿瘤的治疗中确实发挥了重要的作用，其机制主要阻断PD-I和PD-1.1.之间的相互作用，可以显著增强免疫功能，抑制肿瘤生长。根据新型抗肿瘤药物临床应用指导原则，肺癌PD-1/PD-1.1治疗药物有7种，患者在使用时需要临床医生充分评估患者病情后，并根据患者的经济条件合理选择最合适的免疫药物进行治疗，使患者得到最佳的临床获益。针对免疫检查点PD-VPD-1.1.的肺癌免疫治疗是肺癌的一个重要的治疗进展。免疫治疗能够使部分患者实现长生存，部分患者免受化疗的不良反应。肺癌免疫治疗的适应症主要是PD-I和PD-1.1.高表达的人群，也就是PD-I或PD-1.1.的表达大于等于50%就可以单独使用免疫治疗药物。如果是PD-I或PD-1.1.的表达小于50%,可以采用联合化疗的方法。如果PD-1.1.的表达率1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。肿瘤浸润淋巴细胞（TI1.s）与PD1/PD-1.1免疫检查点治疗疗效相关，可作为非小细胞肺癌免疫治疗受益患者选择参考指标。PDVPD-1.1.免疫检查点治疗的疗效还与肿瘤突变负荷、TI1.s及免疫炎症因子、基因突变等相关，药物选择需要临床医生充分评估患者病情，根据患者对药物的可及性选择合适的药物并对患者进行全程管理。目前已经观察到30%左右的患者治疗过程中出现耐药。此时要找到耐药原因，可以对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，对因治疗。比如，有的病人是由于T1.M-3、1.AG-3或IDO代偿性高表达，则可以选择PD-I抑制剂联合TIM-3抑制剂、1.AG-3抗体、IDO抑制剂等治疗。有些患者确实无法明确耐药原因，可以结合具体病情，选择最佳的联合治疗，逆转耐药，延长生存期。参考文献1.TangQChenYz1.iX,eta1.Thero1.eofPD-1PD-1.1andapp1.icationofimmune-checkpointinhibitorsinhumancancers.J.FrontImmuno1.z2022,:964442.2.0,nei1.1.RE,CaoX.Co-Stimu1.atoryandco-inhibitorypathwaysincancerimmunotherapy.AdvCancerRes(2019)143:145-94.3.SchutzFrStefanovicS,Mayer1.fVonAuA,DomschkeC,SohnC.PD-I/PD-1.1.pathwayinbreastcancer.Onco1.ResTreat(2017)40(5):294-7.4.新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)