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2022肝癌靶免治疗与肝损伤管理（全文）目前我国肝癌的疾病负担仍旧较重。2020年全球癌症（G1.obocan）统计报告显示，中国肝癌新发41万例，发病率居恶性肿瘤第5位；死亡39.1万例，死亡率居第2位。根据全球肝细胞癌（hepatoce1.1.u1.arcarcinoma,HCC）BRIDGE研究,中国大陆地区中晚期肝癌达66%,靶免治疗为一线优选的治疗方案。一、HCC靶向治疗及免疫治疗药物研发迅猛，临床广泛应用近年来，国内外指南均推荐靶免治疗作为一线优选治疗方案之一。欧洲肿瘤内科学会发布的肝细胞癌系统治疗推荐意见、美国国立综合癌症网络发布的肝胆癌临床实践指南、中国临床肿瘤学会发布的原发性肝癌诊疗指南以及国家卫生健康委员会新发布原发性肝癌诊疗指南（2022年版）：均优先推荐阿替利珠单抗（抗PD-1.1.抗体）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）为不可切除HCC一线治疗方案。中国指南新增一线推荐方案：基于OR正NT-32、RESCUE.HIMA1.AYA等研究,推荐信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗，度伐利尤单抗+曲美木单抗。BC1.C预后预测和治疗推荐策略（2022版）推荐晚期HCC一线选择方案为度伐利尤单抗（PD-1.1.单抗）+曲美木单抗（CT1.A4单抗）。HCC靶向药物及免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)治疗进展见图Io一线方案2007.1!FD2OOK.O7<,H)A索拉非尼(ShMPj(Oncnu1.>20180SFDA2OIX.O9NMPA仑彼If尼(RcIkct)2020.05FDA2020JoNMPA阿I1.利球单抗贝伐珠单抗,JA(IMbmr1.SO)2021.06NMPA务螭非尼(ZGDH3)fiii利隼抗贝比抗震假物(OnE32)2O22.IM.CSCO«4阿帕的尼*卡理利球单抗(RESCUEII)度傥利龙单挑西木单抗(HIMA1.AYA111)201920202017.04FI)2017.12XMPA(Rcsorce)2017.09FDA纳武利尤单挑(CM040)2OI81.IFDA帕博利珠抗(KNM2019.01FDA卡博Ii尼(Cc1.cbbM1.WFDAKU声单抗(Rcb-2)2020.03FDA纳武利九单抗伊匹木单挑(CM-040>2020.03NMPA*B1.利珠单抗<SHRJ2IO)22I.O6NMPAItM到珠单抗(RAT!ON1.E208>2020.12NMPA阿帕瞥尼(AHE1.P)2O21.MCSCO«<1.帕博利珠抗<KN224)卡塔利珠抗<SHR-I2IO)的霞利珠,抗(RATIONA1.ES)图1HcC靶向药物及ICIS治疗进展此外，靶免治疗也可作为转化降期治疗的重要选择之一。肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)提出，抗血管生成药物、或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。二.HCC靶向治疗药物常见肝功能及相关损伤所有靶向药物均有不同程度的肝损伤。常见不良反应为转氨酶异常、高胆红素血症，占比约为15%35%;此外，3级以上不良事件占比为2%11%;部分患者可出现低蛋白血症、腹水等。根据上述情况,美国卫生及公共服务部公布的常见药物不良反应分级评价标准(CTCAE5.0)将不良反应分为15级(表1)。表1常见药物不良反应分级评价标准（CTCAE5.0）分级表现1级轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗2级中度；需要较小、局部睇侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限*3级严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残;自理性日常生活活动受限*4级危及生命；需要紧急治疗5级与AE相关的死亡 注：AE,adverseevent不良事件*工具性日常生活活动指做饭、购买衣物、使用电话、理财等*自理性日常生活活动指洗澡、穿脱衣、吃饭、盥洗、服药等，并未卧床不起三、基于ICIs的HCC免疫联合治疗及相关肝损伤ICIs联合靶向治疗是目前的趋势。基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）提出，ICIs治疗的适应人群如下： 具备良好的肝功能储备。肝功能Chi1.d-Pugh分级：AB7分oECOG体力活动状态评分：01分。病毒性肝炎患者同时抗病毒治疗 无外科手术指征的晚期HCC甲状腺功能得到充分控制 血液学和脏器功能良好（见表2）表2血液生化指标及范围检测指标建议范围肝功能A1.B30g1.A1.T<5×U1.NAST<5×U1.NTBiI<3×U1.N凝血功能国际标准化比值2×U1.N肾功能SCr15XU1.N或CCr250m1.min注:A1.B,a1.bumin,白蛋白;A1.T,a1.anineaminotransferase,丙氨酸氨基转移酶；AST,aspartateaminotransferase,天冬氨酸氨基转移酶；TBiIztota1.bi1.irubin,总胆红素;SCr,serumcreatinine,血清肌酊；CCr,肌酸肌Sf清除率ICIs导致肝损伤可能的机制包括：ICIs诱导T细胞活化及浸润，导致肝细胞免疫性损伤、坏死性炎症。药物代谢所致肝毒性。遗传因素JCI相关性肝毒性(ICI-inducedimmune-mediatedhepatitis,IMH)发生发展中起着重要作用。ICIs肝损伤的影响因素包括药物类别和基础疾病状态：药物类别。CT1.A-4相关肝毒性的发生率高于PD-VPD-1.1.ooPD-1.PD-1.1.引起肝损伤发生率为5%15%,3/4级AE发生率为1.%6%ooCT1.A-4引起肝损伤达55%,3/4级AE发生率为25%oo联合用药发生率增高(25%30%),3级免疫相关不良事件(immune-re1.atedadverseevents,irAEs)发生率约为15%o基础疾病状态。HCC患者肝损伤发生率及严重程度均高于肝外恶性肿瘤。HCC肝损伤发生率为9%,3级irAEs发生率为4%;肝外恶性肿瘤肝损伤发生率为4%7%,3级以上irAEs发生率为1%。自身免疫性疾病：71%患者出现原发病活动或新发irAEso。慢性病毒性肝炎：3级以上irAEs多于非病毒性肝病(28%vs6%)o四、IMH的诊断及鉴别诊断在ICIs应用过程当中，应当注意IMH的发生。IMH的诊断要点如下：常规诊断。RUCAM量表。ICIs治疗后4-12周13个疗程。oIMH发病到肝酶正常时间为8104天。除外其他诊断(病毒性肝炎，其他基础肝病)。再次应用ICIs可能会导致IMH复发。肝组织学表现。急性肝炎伴有小叶炎症和嗜酸性小体。小叶中心坏死。CT1.A-4肉芽肿性肝炎CD8+T淋巴细胞。PD-1/PD-1.1:小叶性炎症、汇管区周围和小叶中心坏死,CD8+和CD4+T淋巴细胞。对于自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)相关HCC患者,需注意IMH与AIH的鉴别。表3总结了两者的鉴别及治疗要点。表3IMH与AIH的鉴别要点表现性别特征临床表现实验室检查AST/A1.T升高GGT ALP升高TBiI升高免疫学抗核抗体抗平滑肌抗体抗肝*微粒体抗体IgCi组织学浆细胞小叶炎症汇管区炎症融合坏死肉芽肿胆管炎慢性肝炎肝硬化CD4-CD2O+CD8治疗糖皮质激素长期治疗停用糖皮质激素无非特异，可无临床表现女性多见非特异有细胞溶解较少可能有约，尸“阳性.做在分布可能阳性（非抗卜肌动蛋白）阴性通常正常无或少见有有少见通常存在于应用抗（-A4患者有无少见有非必须不需要可停；复发风险：低阳性,高滴度, 均匀分布阳性，高灌度, 抗卜肌动蛋白阳性（AIHI1.型）增高见少见见要 常有有有无很常有少需需要部分患者可停；复发风险：高注:GGT,gammag1.utamy1.transpeptidase,谷氨酰转肽酶；A1.P,a1.ka1.inephosphatase,碱性磷酸酶五、靶免相关肝损伤的治疗靶免相关肝损伤的常规治疗方法如下：停药：及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。停药标准：下述标准是美国食品药品监督管理局在药物临床试验中建议的停药标准。出现下列情况之一建议考虑停药：。血清A1.T或AST>8XU1.N;oA1.TAST>5xU1.N才寺续2周；。A1.TAST>3XU1.Nz且TBi1.>2XU1.N或国际标准化比值（internationa1.norma1.izedratio,INR）>1.5;oA1.TAST>3xU1.N,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。药物治疗。重型成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸临床越早应用效果越好。成人一般用法：50150mg/kg/d,总疗程不低于3do。糖皮质激素应仅限于超敏或自身免疫征象明显、且停用抗肿瘤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者。异甘草酸镁可用于治疗A1.T明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤。轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，炎症较重者可服用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可服用水飞蓟素。胆汁淤积性药物性肝损伤可选用熊去氧胆酸、丁二磺酸腺昔蛋氨酸。对于靶向药物相关肝损伤的管理，图2总结了其管理流程。图2靶向药物相关肝损伤管理流程对于irAEs,其严重程度分级及糖皮质激素应用分层处理见表4o表4irAEs严重程度及糖皮质激素应用分层处理CTCAE分级护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗1非卧床不推荐不推荐继续2非卧床局部或全身使用糖皮质激素口泼尼松0.51mgkgd23天后无明显改善参照34级处理停皮肤反应和内分泌毒性可以继续用药3住院治疗全身激素治疗口波尼松/48h无改善停药能否再次使用需充分除注甲基强的松龙1-2mgkgd一英夫利昔单抗5mgkg考虑获益/风险比4住院治疗考虑ICU全身激素治疗注甲基强的松龙1-2mgkgdx3天逐渐减量至Imgkgd2周后可更复一吗替麦考酚能，1g永久停药综上，图3总结了HCC应用靶免治疗肝损伤的管理流程。能同免疫治疗前检看肝统功簸肝功I1.F屏常或伴*。状（发热或黄箱）评估非肝版免疫相关不R件治疗尸的曼累日套系统排竦其能引起肝性的原因（如伏愎肝炎、酒精、药与性肝检伤、m检影成、肝转移）Ii取先免相关肝损伤K1.缘原品免方案肝功能2次m*无需特殊处理3t»SI1. I Al.r<Kir>$-30».IB>l-ll>i4t8AST1AII Ai r<X.f>20*.1.B>IOi学用行肝皎客刺活除以明SMf损伤病因终止Ie免治疗终止e免治疗肝功能I次27肝功恁I次，d若肝功嵯无改善应用濮尼松O5-Imjkg d住险治疗应用甲旗尼松I2m8dR功无改肝功看改至Itfi46期内题案逐渐；底垄整纪免治疗方案肝功无改学虚&用吗”麦考端也.峨珪UI吟.肝布素，佬克重司薨夫利单标图3HCC应用靶免治疗肝损伤管理流程六、小结肝癌严重危害人类健康，靶向及免疫治疗为不可切除和晚期HCC患者带来更多的选择，多个联合方案被推荐为一线治疗选择。在进行靶免治疗前应充分评估患者基础情况，选择合适的治疗方案。靶免治疗导致严重肝损伤相对少见（2%）,多可经保肝治疗缓解并可再次应用靶向药物及/或ICIs抗肿瘤治疗。随着更多靶免联合方案的应用，治疗相关不良反应亦引起重视，及时发现及处理免疫相关重症肝炎等，是挽救患者生命的必要策略之一。