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2022气道支架在声门下狭窄的临床应用与进展（全文）摘要喉气管狭窄，是由各种原因造成的喉气管软骨支架畸形、塌陷或缺损，喉气管黏膜瘢痕形成或黏膜下组织增生导致呼吸困难的疾病。声门下狭窄特指声门下至环状软骨下缘的气道狭窄，是喉气管狭窄中的一种特殊类型,最常见病因为医源性损伤，如长时间气管插管及气管切开。现主要治疗方式有外科手术治疗、气管造口术、内镜引导下支架置入以及药物治疗。对于已有呼吸困难且不宜进行手术或者急需术前过渡处理的患者，呼吸内镜引导下的支架置入成为重要的治疗方式。本文对PUbMed、CBMs知网、万方、维普等数据库中检索获得的1994年以来有关声门下狭窄支架置入的51篇文献进行回顾，重点比较金属支架、沙漏形、直筒形DUMON支架及MontgomeryT形管的疗效,并发症及预后，探讨内镜引导下支架置入在声门下狭窄的临床应用。文献研究表明，相较于DUMON硅酮支架和金属支架，T形管有着更显著的优势、更高的治疗成功率以及更低的并发症率。因此认为MontgomeryT形管更适用于声门下狭窄患者的长期治疗。随着人类科技的不断进步，新工艺新材质的不断完善和更新，新型气道支架的蓬勃发展也为声门下狭窄患者提供了全新的组织相容性更好、并发症更少、可个体化定制的支架治疗模式。喉气管狭窄，是由各种原因造成的喉气管软骨支架畸形、塌陷或缺损，喉气管黏膜瘢痕形成或黏膜下组织增生导致呼吸困难的疾病1o声门下狭窄特指声门下缘至环状软骨下缘的气道狭窄，包括获得性及特发性狭窄，是喉气管狭窄中的一种特殊类型。获得性声门下狭窄较特发性更为常见，而造成狭窄的最常见病因为医源性损伤，如长时间气管插管及气管切开2根据国外相关研究,90%的获得性狭窄病例可归因于气管插管3o而本中心的一项针对158例良性气道狭窄患者的病因分析显示,可诱发狭窄的排名前三位的病因为气管插管、气管切开及气管结核，分别占34%,29%及16%41.其他不常见病因主要有直接气道创伤、肿瘤、吸入损伤、感染（如结核病）、特发性狭窄和先天性畸形5o有研究表明，炎症通路及感染可能在狭窄的发生发展中发挥作用60长期插管可造成气道的局部压迫，缺血坏死形成溃疡，当炎症和继发感染累及环状软骨膜时可诱导肉芽组织过度增生造成气管狭窄70尽管可能引起该疾病的病因呈现多因素性质，但在患者群体中呈现的症状是一致的，包括呼吸困难、喘鸣、声音嘶哑和吞咽困难2o声门下狭窄解剖位置特殊，为气道起始部，处理难度大，病情容易反复，可引起窒息危及生命，是临床工作中的难点问题。现主要治疗方式有外科手术治疗、气管造口术、内镜引导下支架置入以及药物治疗。其中最佳治疗方法仍为外科手术治疗，即喉气管切除及气道重建8,但外科手术治疗对患者心肺功能储备要求较高，且过长的狭窄范围无法进行吻合，术后并发症较多9,如吻合口再狭窄、吻合口屡及感染、喉返神经损伤等，这种治疗方法并不适用于所有患者。对于部分不宜进行手术或者急需术前过渡处理的患者，呼吸内镜引导下的支架置入成为可供选择的治疗方式。本文将从内镜引导下支架置入在声门下狭窄的临床应用着手，重点回顾比较MontgomeryT形管、直筒形DUMON支架以及金属支架的疗效、并发症及预后，同时介绍新型气道支架研究与临床应用新进展。一、三种气道支架的发展历史MontgomeryT形管最初的材料为丙烯酸，丙烯酸支架合成过程复杂，费用高，置入过程困难，限制其普及使用。1965年Montgomery首次应用硅胶材料合成T形管，但由于硅胶材料本身的特性破坏了气道纤毛清除分泌物的能力，也限制了其广泛使用。1990年Dumon应用了硅酮材料进行直筒形支架的设计,其组织相容性好、对纤毛功能的影响小、径向支撑力良好、价格便宜、操作简便，因此得到广泛应用101.目前研究人员已开发出直筒形、沙漏形、Y形以及T-Y形等类型的Dumon支架，而适用于声门下狭窄患者治疗的主要是直筒形和沙漏形支架。早期金属支架的材质均为不锈钢，在咳嗽、吞咽、发声等长期应剪力的作用下会发生变形甚至断裂。于是研究者对支架材质进行了一系列改进，目前应用最为广泛的金属支架为镇钛合金支架，其具有形状记忆的特征，弹性及组织相容性好，兼有金属支架及硅酮支架的优势。目前已有三代金属支架：第一代为自膨胀金属裸支架(se1.f-expandab1.emeta1.1.icstent,SEMS),第二代为部分覆膜或裸自膨胀金属支架，第三代为完全覆膜自膨胀金属支架111.自膨胀金属裸支架具有独特优势，可允许气道黏膜上皮增生，从而固定支架，防止支架移位；然而其与覆膜支架在治疗良性气道狭窄时应慎用，原因是可能出现肉芽组织增生，导致气道再狭窄；相比于金属裸支架，覆膜支架诱导的肉芽组织增生程度更低。1.i等12报道了一项动物实验，比较了金属裸支架、聚氨酯覆膜支架(po1.yurethane-coveredse1.f-expandab1.emeta1.1.icstent,PU-SEMS)以及静电纺纳米覆膜支架(e1.ectrospunnanofibre-coveredse1.f-expandab1.emeta1.1.icstent,EN-SEMS)诱导的肉芽组织增生程度，结果为EN-SEMS中支架诱导的肉芽组织形成的严重程度低于PU-SEMS和SEMS;此外，EN-SEMS具有较小的径向力，支架置入后的气管通气率优于PU-SEMSo新型气道支架主要包含3D打印支架、生物可降解支架以及药物涂层支架。其中3D打印技术在20世纪80年代就存在了，但直到90年代才实现口腔科、神经外科以及整形外科的临床应用。随着技术的成熟，近十余年才生产出能应用于气道狭窄治疗的3D打印支架131.生物可降解支架以及药物涂层支架则为近十年才出现的新型支架，未在临床得到普及，相关研究则主要以动物实验为主。二、三种支架在声门下狭窄的临床应用声门下狭窄国际上以Myer-Cotton分度方法为主。一度狭窄：管腔阻塞面积450%;二度狭窄：管腔阻塞面积50%且70%;三度狭窄：管腔阻塞面积占总面积的70%且99%;四度狭窄：管腔完全阻塞。一、二度狭窄属于轻度狭窄，三、四度狭窄属于重度狭窄14o支架的临床应用一般以此分度为依据。根据相关文献的报道，当气管狭窄超过管腔面积的50%,即达到二度及以上狭窄时，患者将出现上气道阻塞的症状，包括吸气性呼吸困难及喘息15o因此，根据Myer分级，当患者出现二度及以上的气道狭窄，同时伴有活动后显著呼吸困难、胸闷等严重影响生活质量的症状，则可置入支架以扩张气道。支架置入的主要适应证有(1)二度及以上气管狭窄,距离声门小于2cm,同时伴有活动后呼吸困难、胸闷、喘息等气道阻塞症状且严重影响生活质量;(2)不同病因引起的声门下、气管上端的狭窄，主要包括瘢痕性狭窄、气管软化、血管炎性疾病或自身免疫疾病、先天畸形及良性和恶性肿瘤；(3)危重患者;(4)不能手术切除的复杂性气道狭窄；(5)不适合手术并伴有严重并发症的患者；(6)尽管进行了适当的咨询，但仍拒绝手术的患者;(7)预期寿命有限的患者16,17,180主要禁忌证包括：(1)头部和颈部受限：头颈部畸形、颈部固定(颈椎病)等；(2)张口受限：颌面部创伤、面部烧伤、口腔畸形等；(3)麻醉相关的禁忌证19;(4)严重凝血功能障碍，心肺功能差或患中枢神经系统疾病；(5)狭窄处有呼吸道相关感染或脓性分泌物和溃疡0o(-)金属支架的临床应用经过几十年的发展，目前已有三代金属支架实现了临床应用，其中最常用的当属第三代完全覆膜自膨胀金属支架。在一些常规治疗失败的病例中，治疗声门下区域的主要狭窄可以考虑使用自膨胀的金属支架置入。自膨胀金属支架具有以下优势：(1)内镜下植入简单;(2)术中并发症发生率低(4.4%),术后早期并发症发生率低(8.8%)；(3)网状结构逐渐覆盖黏膜,允许黏液纤毛清除；(4)支架可随着时间的推移持续性扩展20oCharokopos等18对20002004年置入金属支架12例气管插管后狭窄患者进行随访，其中有3例患者气道狭窄扩展到声门下喉部，其中1例患者连续2次置入支架失败，1例置入后仍然存在声音嘶哑；除置入失败的1例患者以外，另2例患者的气道梗阻性症状均立即得到缓解。deMe1.1.o-Fi1.ho等21对6例置入金属支架的气管狭窄患者进行回顾性分析,其中有2例为声门下狭窄患者，狭窄长度分别为5和3cmo2例声门下狭窄患者放置支架时间分别为8和37个月，支架置入后2例患者喘鸣、气促以及呼吸困难等气管狭窄症状均立即得到缓解，短期内扩张效果良好，然而随访期间均出现肉芽组织增生并进行激光或冷冻切除等处理，1例患者因肉芽增生及再狭窄需要取出金属支架、置入T管。(二)DUMON支架的临床应用作为硅酮支架中的一种重要类型,DUMON支架在临床上得到广泛的应用，其主要包含直筒形、沙漏形、Y形等类型的支架。由于Y形DUMON支架特殊的支架形态，且其过长，增加了气道分泌物引起管腔堵塞的风险，因此主要用于中央型气道狭窄的治疗。对于声门下狭窄，临床上主要选用沙漏状和直筒形硅酮支架进行治疗，后者通过栓钉实现在气道内的固定。对于直筒形硅酮支架的相关研究，Huang等17对行直筒形硅酮支架外固定的8例声门下狭窄患者进行回顾性分析，7例患者成功置入直筒形硅胶支架，完成支架外固定。术后7例患者呼吸困难症状得到明显缓解(87.5%),上气管直径由(3.54±0.59)mm增加至(12.71±2.42)mm(t=15.78,P=0.002),扩张效果良好；改良后医学研究委员会呼吸困难量表评分从3.4(2.7,3.8)明显降低至0.8(0.4,1.41Majid等22对使用直筒形硅酮支架治疗声门下或气管上段狭窄的9例患者进行随访,放置支架后所有患者呼吸困难、喘息等症状均得到明显改善；7例患者咳嗽明显减轻，2例症状得到完全控制。Andreetti等23对应用直筒形DUMON支架治疗复杂声门下狭窄的27例患者进行回顾性分析，固定支架的时间为(5.0±0.3)min,术中、术后均无支架损伤、脱位、堵塞、声带功能障碍等并发症随访(20.0±7.7)个月0由于声门下具有特殊的解剖特性，缺乏支撑部位，使得直筒形支架很难固定。目前的解决方法主要有在支架表面增加栓钉，通过增加对气管壁的压力实现固定，这可能会导致管壁局部缺血而刺激肉芽组织增生造成管腔再狭窄；此外，通过一些特殊的外固定装置和方法以强化支架在气管内的稳定性。支架移位是直筒形硅酮支架的棘手并发症，在接受内镜治疗的声门下狭窄的患者中有高达18%的患者会出现支架移位。因此，研究者为此设计了一系列的外固定方法和装置来增强直筒形DUMON支架在气道内的稳定性，如Mace等24使用置于体外的针托直接缝合支架；Co1.t等25通过血管导管将缝线引入支架腔内，然后使用钢丝穿线机通过另一根血管导管将缝线取出；为了提供一种替代方法，Andreetti等23改进原Co1.t技术，在缝合线近端打一个结，然后在腔内固定到支架前壁，其优点在于不需要将缝合从气道中取出，而且将用于固定支架的可吸收缝合埋入皮下,可吸收缝合线的使用也避免了皮下感染的风险。对于沙漏形支架的相关研究，由于沙漏形支架特殊的两端宽中间窄的设计,使其具有一定的减少支架移位的优势。Serio等26对接受支架置入的100例气道狭窄患儿进行一项回顾性分析，在上气道狭窄和气管软化患儿中共置入82个Dumon支架，其中20个为沙漏状支架。所有患儿在置入Dumon支架后气道阻塞症状均得到明显改善，17例脱离机械通气；主要并发症为肉芽组织增生（37%）和支架移位（41%）,未出现致命的支架相关并发症。此外，P1.ojoux等27进行的一项回顾性分析显示，35例喉气管狭窄患者中共放置70个气道支架，其中有20%置入沙漏形硅酮支架，短期气道扩张效果良好，但支架迁移率较高（43%由此可见，尽管采取了特殊形态的设计，缺乏栓钉以及外固定装置进行固定的沙漏形支架仍然存在较高的迁移率。A1.shammari和Monnjer28通过在支架远端增加圆帽结构以及外固定装置显著降低了支架迁移率，所有置入支架的65例喉气管狭窄患者均未出现支架移位,其中83%患者成功拔管，平均随访时间23个月。（三）MontgomeryT形管的临床应用T形管治疗气道狭窄的优势在于:（1）硅酮材质柔软，对气道刺激性小，很少有肉芽在两端生长，这一点在声门下区域尤其有优势；（2）T形管支撑性好，型号选择合适后，气道塑型效果满意；（3）T形管体外支可以很好地固定气道内的支架，避免移位；（4）T形管可以使患者恢复经口通气，相比气管切开，患者舒适度好，可以说话交流29o对于T形管置入后的疗效及预后，Shi等30对放置T形管治疗的546例喉气管狭窄患者的疗效进行回顾性分析，其中342例患者在术后6-24个月成功移除支架，首次移除成功率为62.3%,192例患者出现术后再狭窄,再次进行T形管置入,二次术后移除成功率为58.9%,总体成功率为83.3%Nair等31回顾分析17例置入T形管的喉气管狭窄患者的临床资料，T形管留置时间为6-14个月（平均7.4个月），13例患者成功移除（76.5%）,4例（23.5%）不能移除，其中包括2例插管后狭窄患者，1例伴有相关损伤的创伤患者和1例声门下淀粉样变。国内李玲等32对置入T形管治疗的28例喉气管狭窄患者进行随访其中24例患者首次术后6-24个月拔除T形管，1例二次术后半年拔除T形管，余3例随访未满半年，仍在观察期，总体疗效满意。由此可见T形管在声门下狭窄的病例中有更长的放置时间，总体疗效较金属、硅酮支架更优。（四）三种支架的并发症对比可膨胀金属支架的并发症有肉芽组织形成、咳痰失败、感染、吞咽困难、放置错误、支架破裂、穿孑口致命咯血33o摘除金属支架也会导致严重的并发症，包括黏膜撕裂、严重出血、再梗阻、术后需要机械通气的呼吸衰竭和张力性气胸34oFortin等11对置入可膨胀金属支架的30例患者进行回顾性分析，在这些患者中置入了40个SEMS,其中20个(50.0%)支架在(77.0±96.6)d后因支架相关并发症而被移除(支架移位32.5%,肉芽组织形成7.5%,主观不耐受5.0%,黏液堵塞2.5%,喉水肿2.5%没有支架相关的死亡病例。所有并发症均经内窥镜成功处理。36个支架(90.0%)在(122.0±113.2)d后成功移除,无任何并发症。支架治疗的临床成功率为40.7%Huang等17进行的一项回顾性研究显示，8例置入直筒形硅酮支架的患者中术后并发症主要包括纵隔气肿、气胸1例，肉芽组织增生2例,顽固性咳嗽4例,术后外固定部位感染6例术后出血1例,痰潴留1例，随访期间未见支架移位。而另一项回顾性研究结果显示9例置入支架的声门下或气管上段狭窄患者的相关并发症包括痰液堵塞2例，气管插管后支架移位1例，肉芽组织形成2例;与外固定相关的并发症包括:蜂窝织炎、缝合破裂、肉芽组织和皮下硅胶扣包埋各1例220张洁莉等35报道,在置入金属或硅酮支架的171例患者中，有39例患者(22.81%)发生支架相关呼吸道感染；金属支架组SARTI发生率为29.21%(26/89),显著高于硅酮支架组15.85%(13/82)(P<0.05);金属支架组和硅酮支架组的金黄色葡萄球菌感染率分别为38.46%和69.23%,白色念珠菌分别为23.08%和0,奇异变形杆菌感染分别为7.26%和0;金属支架组及硅酮支架组的和金属支架相比，硅酮支架引起的相关呼吸道感染发生率更低，这可能和硅酮支架表面有钉突以及更好扩张狭窄气道有关。T形管放置后相关并发症可分为急性（24h内出现中期（几天到几周内出现）和晚期并发症（几个月后出现）。急性并发症主要包括手术导致的气肿、刺激性咳嗽及T形管移位、痰液堵塞气道等的呼吸窘迫等；中期并发症有声音嘶哑、呼吸窘迫（下呼吸道感染、痰痂及黏液引起咳嗽咳痰、肉芽组织形成等；晚期并发症主要有气管软化、T形管狭窄和T形管移位等101.本中心对置入T形管的12例声门下狭窄患者进行的一项回顾性分析显示，患者在置入T形管1个月内出现的并发症主要有皮下气肿、皮下血肿、皮肤发热红肿、分泌物潴留及肉芽组织增生等36oHu等9对气管切开术后继发良性气道狭窄并在硬质气管镜下置入MontgomeryT形管的20例患者的临床资料进行回顾性分析,其术后并发症主要包括痰液潴留（20/20）,肉芽组织增生（13/20）,皮下软组织感染（1/20）,T形管二次置入（3/20%他们认为T形管置入的早期并发症主要与手术相关，中晚期并发症以肉芽组织增生，咳痰困难引起T形管堵塞以及继发性感染为主191.肉芽组织的增生主要发生在在T形管上缘,可能的原因为患者说话和吞咽动作导致T形管与气道黏膜反复摩擦,引起气道黏膜的损伤，刺激肉芽组织增生；此外，T形管上缘距离声门1cm也可能是促发因素。因此,术前评估便显得极为重要，且术后需定期进行支气管镜检查。针对于痰液堵塞，置入T形管后应每天雾化吸入生理盐水、盐酸氨溪索或乙酰半胱氨酸，同时定期进行支气管镜检查，清除干痰液及痰痂。根据程渊等37的观点,相比Dumon硅酮支架，T形管最大的优势在于：(1)可通过外侧支进行固定，不易发生支架移位；(2)可经气管造口取出，操作简便；(3)可通过外侧支进行排痰等气道护峰作。而T形管也存在不足之处，即需要进行气管切开，待形成稳定的窦道后才能置管。因此，声门下狭窄置入直筒形DUMON支架容易发生移位，T形管为更合适的选择。两者的并发症类似，主要包括分泌物引流困难、继发感染、肉芽增生等370王娟等38对17例置入支架的声门下狭窄患者进行回顾性分析，其中硅酮支架组6例，T形管11例，2组声门下狭窄特点差异无统计学意义，与硅酮支架比较T形管治疗成功率更高，肉芽组织增生率更低，支架移位率更低，两组患者术后并发症差异无统计学意义。总之，与金属支架和直筒形硅酮支架相比，MontgomeryT形管具有更显著的优势、更高的治疗成功率及更低的并发症率，能够有效维持患者的发声和吞咽功能,更适用于声门下狭窄患者的长期治疗。三、新型气道支架临床应用3D打印是指在各种图像采集技术及图像后处理技术获取实体数据并建立三维图像的基础上，应用计算机辅助设计技术建立模型，并将材料逐层打印从而获得三维实体的数字化技术。3D打印支架则是通过3D打印技术生产的支架39,40o生产支架所使用的材料主要有聚富马酸二羟丙酯(PPF1.聚己内酯(PC1.聚乳酸-乙醇酸(P1.GA)及聚乳酸(P1.A)等。3D打印支架可用于各种原因引起的良恶性气道狭窄患者，其最大优势在于可以3D打印技术为基础，为患者个体化定制支架。支架可以与黏膜完美对齐，这可以减少支架相关并发症，如生物膜的形成以及黏液潴留，肉芽组织的形成和支架的迁移41o在针对恶性喉气管狭窄的支架研究中，Shan等42为10例患有恶性喉气管狭窄的患者个体化定制经3D打印技术改造的节段性金属支架，支架由四氟乙烯连接的两个独立的部分构成,分别对应喉和上气道；其近端呈桶形以防止支架移位。所有患者在置入支架后呼吸困难症状明显缓解，基本的生活交流可以通过轻声说话来维持。生物可降解支架为近些年出现的新型支架，其材质主要包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯及其共聚物。生物可降解支架在心血管系统疾病，尤其是冠心病的治疗中得到一定程度的应用430而可降解支架目前未广泛应用于气道狭窄的治疗，仍以动物实验为主。虽然可降解支架具有广阔的发展前景，但其也有独特的并发症需要被克服，如有害降解产物的释放和机械性能的丧失44,而降解产物无毒或低毒的聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯及其共聚物在支架合成的应用使得克服这一缺陷成为可能。GoroStidi等45报道了一项动物实验，20只新西兰兔经手术摘除8个连续的气管软骨环以构建气管软化动物模型，其中有10只接受腔外可降解支架置入以替代软骨环重建气管，另外10只作为对照组。对照组在数分钟内因呼吸衰竭死亡，实验组中在围手术期存活的新西兰兔保持无症状，最多随访有22：1.d,证明腔外可降解支架对扩张气道的有效性。药物涂层支架采用金属或聚合物框架，应用于涂层的药物主要有丝裂霉素C、三氧化二碑、紫杉醇、雷帕霉素、类固醇以及顺柏等46Io气道支架相关肉芽组织增生是限制支架应用的主要并发症，而药物涂层支架的发展有其潜在的优势，即采用具有抗增殖作用的药物作为支架涂层以减少肉芽组织形成和抑制肿瘤长入47;其研究主要局限于动物实验。国内研究已经证实在体外条件下，一定浓度的丝裂霉素C或紫杉醇持续作用均可抑制人胚胎成纤维细胞的增殖48,两者在药物涂层支架的制备中有潜在应用价值。Duvvuri等49报道的在有喉气管狭窄的小鼠模型中应用可降解雷帕霉素洗脱支架，证明了支架具有较好的机械强度、较高的药物洗脱率以及治疗纤维化的有效性。此外，可移植气道或组织工程气管的相关研究以及在声门下狭窄的临床应用也取得一定进展。Tan等50报道了1例置入组织工程气管以重建气道的肺癌患者，术后患者的肺功能得到一定改善，第1周末肺活量较术后增加10%;术后4个月经支气管镜随访证实组织工程气管实现血运重建及再上皮化，且能够耐受化疗及放疗，无移植物相关并发症发生。而1.e和Tran51报道1例在气管插管后出现声门下狭窄的16个月大的婴儿中应用Resorb-XG生物可吸收置入物，有效解除气道狭窄，无相关并发症的发生，实现气管近端通畅并成功移除支架，治疗效果良好。四、总结与展望综上所述，相较于沙漏形、直筒形DUMON支架和金属支架，T形管有着更显著的优势、更高的治疗成功率以及更低的并发症率，更适用于声门下狭窄患者的长期治疗。在使用T形管进行治疗前，应对患者进行准确的术前评估，明确支架置入的适应证、禁忌证，熟悉操作的注意事项，动作轻柔准确，避免损伤气道，尽量避免并发症，做好术后评估和随访，以取得满意的疗效。同时，随着人类科技的不断进步，新工艺新材质的不断完善和更新，新型气道支架的蓬勃发展也为声门下狭窄患者提供了全新的组织相容性更好、并发症更少、可个体化定制的可供选择的支架治疗模式。