2022年卵巢癌诊疗回顾与展望（全文）.docx

2022年卵巢癌诊疗回顾与展望（全文）由于卵巢癌患者早期缺少特异症状，缺乏有效筛查手段，因此早期诊断较为困难，发现时往往已经处于晚期。晚期卵巢癌治疗疗效通常不佳，死亡率高，严重威胁女性健康。时值岁末，妇产科在线特别邀请到电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院张国楠教授，就2022年卵巢癌诊断及治疗学术进展进行盘点，为广大妇产科同道带来关于卵巢癌诊断及诊疗方面的前沿进展。01、晚期卵巢癌新辅助化疗前诊断方法的选择因早期症状隐匿且缺乏有效的早期筛查手段约75%的卵巢癌患者在就诊时已是临床晚期。目前，晚期卵巢癌患者的初始治疗方式有两种，（1）首选初次肿瘤细胞减灭术（PDS）;（2）当评估PDS不能达到满意肿瘤减灭水平和/或患者有围手术期高风险因素时，新辅助化疗（NACT）+间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）是替代选择。术后均须辅以粕类药物为基础的联合化疗，以及适当方案的维持治疗，并强调卵巢癌全程管理模式的重要性。NACT+IDS虽是PDS的替代选择但多项临床研究结果表明,NACT+IDS在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面不逊于PDS,且围手术期的并发症发生率和死亡率均更低。NACT是现阶段晚期卵巢癌患者治疗中不可缺少的一种选择，临床应用已比较普遍。在实施NACT前有一个必不可少的关键环节就是必须先明确诊断，即进行病理学检查(确诊金标准然而，目前临床还存在一些问题须引起重视：(1)确诊依据不足，无病理诊断,如仅凭超声、CT或MR1.等影像学检查发现腹水和/或附件包块、CA125升高就诊断卵巢癌并给予NACT;(2)诊断及治疗前评估不足或不规范，如对未经妇科肿瘤学专家评估的早期卵巢癌患者实施穿刺活检，甚至NACT;(3)诊断方法的选择和特异性存在一定争议，特别是腹水细胞学检查+血清CA125/CEA比值>25诊断卵巢癌，须慎重选择，指南中也仅将其作为特殊情况下诊断方法的替代选择，而不是首选或常规选择。诊断是卵巢癌患者全程管理体系的源头问题，也是目前亟待解决的临床问题，决定着患者的后续全部治疗方案及预后。因此，有必要组织国内妇科肿瘤学、病理学及超声医学等多学科专家就此问题进行讨论，形成专家共识，对规范卵巢癌患者的临床诊疗工作具有重要的指导意义，以帮助临床医师基于准确、有效、微创、经济及便捷的原则，做出诊断方法的合理选择。穿刺活检与腹水细胞学检查用于晚期卵巢癌患者新辅助化疗前的诊断各有优势。组织病理学诊断始终是诊断的首选，其中超声引导下穿刺活检(CNB)是目前临床应用最为普及与使用的组织取材方法。虽准确度不及手术直视下取材，且存在可能需多次穿刺取材和发生穿刺针道肿瘤种植的风险，但因其可及性与可操作性好、风险与创伤小、对患者的一般情况要求相对低，临床应用日渐广泛。经阴道CNB取材用于诊断卵巢癌具有独特优势，准确性、安全性及患者的接受度相对较高，但穿刺操作医师须经严格的专项培训并具备相应资质,严格遵守操作规范，重视与遵守无瘤原则与无菌原则。需要强调的是，不建议将CNB应用于临床拟诊为早期的卵巢癌患者，因此须严格掌握穿刺的适应证，避免医源性的种植转移而导致分期上升，影响患者预后。因为大多数晚期卵巢癌患者伴有癌性腹水，腹水中常富含脱落的癌细胞。所以，对于合并有大量腹水的患者，腹水细胞学检查更具优势。（1）腹水取材更便于实施。当患者因各种原因而无法手术甚至无法CNB时，腹水穿刺对患者的身体状况要求更低、创伤更小、适用人群更广泛，且患者接受度更高，对老年患者尤其适用。（2）部分晚期患者因大量腹水导致腹胀明显而影响进食及睡眠需穿刺引流暂时缓解症状，此时送检腹水细胞学检查,避免了额外的取材操作、取材费用及相关风险。（3）大量腹水是CNB的相对禁忌证，故CNB前需先行腹水引流。因此，送引流腹水行细胞学检查也是较简便快捷和避免额外创伤与风险的选择。（4）与CNB相比，ACB操作步骤更为简单，且由于腹水引流后可重新聚集，如需多次送检腹水，通过留置的引流管取样可避免反复穿刺的创伤与风险。目前常用的腹水细胞学检查方法有细胞学涂片（CS）、液基薄层细胞学涂片（1.BC）检查和ACB技术。前两种技术仅能从细胞形态学进行观察和判断细胞的良恶性，难以区分其内混有的反应性间皮细胞，且在应用免疫细胞化学(ICC)染色上有明显的不足与局限性，可造成20%的诊断假阳性率和4.5%的诊断假阴性率。其次，卵巢又是许多恶性肿瘤转移的常见部位，特别是未查明原发灶时，细胞形态学也难以区分原发性卵巢癌与转移性卵巢癌。这不仅关系到疾病本身的定性，更直接关系到治疗方案的制定，毕竟原发性卵巢癌和卵巢转移癌的治疗方案截然不同，所以鉴别原发性与转移性具有重要的临床意义，而CS及1.BC在鉴别诊断方面具有明显、不同程度的局限性。这也是指南未将腹水细胞学检查作为首选的重要原因之一。但经过近十余年的快速发展，CNB技术、细胞学技术和病理学诊断水平均有了显著提高。现在的ACB技术更适合日益增长的微创诊断程序的需要，已成为一种通用、可靠的方法。ACB是诊断合并腹水的晚期卵巢癌患者的有效且可靠的方法。对于疑为晚期卵巢癌并经评估后拟行NACT的患者,当各种原因导致CNB困难时或因大量腹水导致腹胀明显而需行腹腔穿刺引流缓解症状时,可送检腹水行ACB检查(必要时行ICCX并结合CA125/CEA比值及影像学检查等进行诊断,是更微创、更便捷、更快速的方式，以明确诊断后尽早开始NACTo对于拟诊合并腹水的晚期卵巢癌患者，建议首选ACB,或考虑ACB同时进行CNB以作为替代或补充诊断方法。对于ACB无法明确或非卵巢癌的病例，应积极选择CNB等途径以获取组织病理学诊断。ACB和CNB可以互为补充。02、卵巢透明细胞癌临床诊治进展卵巢透明细胞癌（OCCC）是卵巢癌中的特殊组织学类型，胞浆透明、嗜酸性和靴钉样细胞是其特点，故被命名为透明细胞癌。1973年,WHO在第1版卵巢肿瘤组织学分类中明确了OCCC为卵巢癌的特殊组织学亚型，起源于米勒管，具有独特的分子特征和临床表现。在卵巢癌的多个组织学亚型中QCCC发病率居第二位,仅次于卵巢高级别浆液性癌（HGSCOCCC具有独特的生物学行为特性，多数患者为早期，预后较好，但晚期患者的预后却较其他组织学亚型的卵巢癌更差，临床诊治非常棘手，缺乏针对性的临床诊治指南或共识，为此，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组组织专家讨论并制定卵巢透明细胞癌临床诊治中国专家共识（2022年版），有助于进一步规范和指导该病的临床诊治与全程化管理，旨在改善此类患者的预后。OCCC的发生具有明显的人种和地域差异亚洲发病率显著高于欧美国家，尤其是日本。子宫内膜异位症（EMs）是部分OCCC的前驱病变，也是OCCC的发病危险因素。因此，在卵巢EMs患者的诊治和随访过程中应警惕其发生OCCC的可能。OCCC的大体观具有以下特点。（1肿瘤多为单侧,大小不狙3-30cm）,一般体积较大，以13-15cm多见。（2）肿瘤多为囊实性，其中EMs相关者80%为囊性，20%为非囊性、呈腺纤维瘤样，肿瘤切面可呈囊性、实性或囊实性，囊性部分壁薄、单房，内为淡血性液体，囊腔内常有实性成分呈鱼肉样息肉状结节或乳头状结节，并伴有出血性坏死。（3）常合并有EMS病灶。细胞形态学方面，肿瘤细胞呈鞋钉状、多角形、立方形、柱状、扁平状等多种形态，胞质透明。鞋钉状细胞核大而深染，位于胞质顶端突向管腔，是透明细胞癌的标志性细胞。免疫组化方面，新天冬氨酸蛋白酶A(N叩SinA)和肝细胞核因子邛(HNF1.)是目前诊断OCCC两个较为可靠的免疫抗体。此外，OCCC通常呈CK7(+)/CK20()，ER、PR、WT1.p53均(OCCC以病理学诊断为确诊依据，其形态学特征具有典型性和诊断性，典型病变在HE染色下即可确诊，困难者可借助于免疫组化染色提高诊断的准确性。OCCC的治疗方面，对于高度怀疑为早期OCCC者，术中应尽量避免肿瘤破裂而导致分期上升，影响患者预后。并且，鉴于早期OCCC的淋巴结转移率较高，尤其是腹腔细胞学阳性和/或卵巢肿瘤穿破包膜者，故系统性淋巴结切除术是早期OCCC手术分期的重要组成部分，包括双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除术。此外，因OCCC组织类型与不良预后风险较高有关，目前不主张对OcCC患者行保留生育功能手术(FSS对于有强烈生育意愿且有严密随访条件者，FSS也须持谨慎态度，可作为一种治疗选择，但仅限于IA期患者。术后辅助化疗方面，因I期OcCC患者的获益具有不确定性，且IA期患者预后通常较好，故经全面分期术后可化疗3周期或观察(患者充分知情同意且有密切随访条件者)，IB-IC期均建议行术后辅助化疗。对于FIGOIIIV期患者，由于OCCC固有的独特生物学行为特征和对化疗的不敏感性，故特别强调对于晚期OCCC患者应行规范且满意的肿瘤细胞减灭术的重要性，手术范围同HGSCo因为OCCC对化疗相对不敏感,故NACT需慎用对于晚期OCCC患者合理选择PDS或者NACT-IDS尤为重要。为了减少粕耐药的影响，PDS的临床意义与价值更为突出。化疗方案方面，紫杉醇+卡粕与伊立替康+顺笆两种方案疗效相当，可针对副反应的不同来选择方案。靶向治疗方面，目前尚无获批的OCCC特异性靶向治疗，基于OCCC发病率低和地域差异特点，鼓励开展国际合作多中心前瞻性临床研究。相较于其他类型卵巢癌，免疫检测点抑制剂或许在OCCC中更有优势,可结合相关标记物进行选择。另外,基于有限的证据，晚期OCCC患者在一线化疗方案中加入贝伐珠单抗可能有助于改善患者预后。维持治疗方面，因OCCC的BRCA1/2突变率低，目前缺乏有力的PARP抑制剂维持治疗相关前瞻性临床研究证据，但基于目前针对HGSC为主的卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗高级别临床研究证据及其亚组分析结果推断，建议如下。（1）初始治疗不含贝伐珠单抗且BRCA1/2突变者，达到CR或PR后选择奥拉帕利或尼拉帕利维持治疗加期且达到CR者也可考虑观察随访。（2）初始治疗含贝伐珠单抗,BRCA1/2野生型或者未知者,达到CR或PR后选择贝伐珠单抗维持治疗；BRCA1/2突变者，达到CR或PR后选择贝伐珠单抗+奥拉帕利、或奥拉帕利、或尼拉帕利维持治疗，贝伐珠单抗+尼拉帕利也许同样获益，有待相关研究数据公布。对于HRD阳性的OCCC患者,鼓励参加PARP抑制剂维持治疗的相关临床试验。对于复发性OCCe患者，处理原则同HGSCo总的来说,OCCC是一种少见、特殊组织学亚型的卵巢癌，常与EMs有关。BRCA1/2突变少见，而ARID1.A突变、PIK3CA突变、HNF-IbxHDAC6、VEGF等在OCCC组织高表达，并可能与其发生、发展、耐药有关。OCCC多为早期,预后好；晚期患者预后较HGSC更差。OCCc患者的治疗主要参照HGSe,但也有其特殊性和值得深入探讨之处。(1)早期患者建议进行全面分期手术，准确的分期对于预测预后和制定辅助治疗方案至关重要。(2)不推荐I期OCCC患者保留生育功能。尽管一些回顾性研究认为FSS对IA期OCCC患者无不利影响，但FSS仍需十分慎重。(3)目前仅推荐经全面分期术后的IA期患者可选择化疗或观察，其余均建议行术后辅助化疗。(4)鉴于OCCC固有的化疗耐药性,NACT需慎用。(5)紫杉醇+卡柏仍是OCCC的标准化疗方案，但有效率明显低于HGSCo(6)复发患者对化疗的反应率差。(7)OCCC患者行BRCA1/2检测的同时常规进行肿瘤组织的错配修复功能检测，如dMMR等。(8)鉴于OCCC对化疗的低反应率和预后差的特点，应重视靶向治疗的探索和应用，对于标记物阳性的晚期或复发患者可考虑选择相应的靶向治疗，如BRCA1/2突变者可考虑PARP抑制剂维持治疗；对于HRD阳性者,可以开展PARP抑制剂维持治疗的临床试验。(8)分子特征识别新潜在靶点的进展、国际OCCe数据库的建立、国际合作的多中心临床研究的开展等,将有助于改善其治疗策略。03、2022年卵巢癌诊疗热点问题近期的妇瘤领域最热点问题之一就是GSK公司2022年11月11日发布声明，依据NOVA研究的最终OS结果泥拉帕利在美国用于柏敏感复发性（PSR）卵巢癌人群的适用证将限制为gBRCA突变的患者；推荐剂量为300mg/d的固定起始剂量。这样一项声明是否会影响尼拉帕利在中国的使用呢？首先,我们来回顾一下尼拉帕利在中国PSR卵巢癌患者维持治疗适应证申请及获批的过程。2018年,依据NOVA研究数据向国家药品监督管理局（NMPA）递交了上市申请（固定起始剂量）；2019年，获附条件批准上市许可（固定起始剂量）；2020年，依据中国NORA研究数据向NMPA递交了完全批准申请（个体化起始剂量）；2021年，获得完全批准上市许可（个体化起始剂量由此可见，在中国提交申请及获批适应证所依据的研究是不同的。因此，GSK对于美国PSR卵巢癌患者维持治疗适应证的调整对尼拉帕利在我国PSR卵巢癌患者维持治疗的适应证目前是没有影响的。另外，从推荐剂量来看，因为中国患者人群与欧美患者人群的体质、体重基线是大不相同的，有了NORA在中国人群中采用个体化起始剂量的数据支持，在中国获批的是更适合中国患者的根据基线体重和血小板计划采用的个体化起始剂量，患者的治疗终止率为4.0%,较NOVA固定起始剂量下的终止率14.7%显著降氐，意味着个体化起始剂量的耐受性更好，更多患者有机会从尼拉帕利长期维持治疗中获益。并且从NORA和NOVA的疗效数据来看，个体化起始剂量的获益并不劣于固定起始剂量，两项研究的HR相当。而近期中国的NORA研究也将公布根据BRCA状态分层的OS数据，这也是近期大家最期待的数据。此外，2022年8月17日，中华妇产科杂志以在线优先出版通道发表的第一篇论文PARPi用于初治卵巢上皮性癌患者一线维持治疗的真实世界临床数据分析在中华医学会优先出版平台正式上线,并于2022年第9期纸质版杂志上刊出。该论文受到同行专家及中华妇产科杂志编辑委员会及编辑部地高度评价，本文学术内容的先进性、论文的重要性与科学性，毋庸置疑！PARP抑制剂维持治疗是近年来卵巢癌治疗方面最重要的进展，也是卵巢癌治疗领域的热点。该研究从临床实际出发，以翔实的真实世界临床数据反映和呈现了实际临床工作中PARP抑制剂的应用情况。并对比了So1.O-1.PRIMAxPRIME等国内外经典、具有代表性的In期RCT后发现，真实临床实践中的患者情况与I期RCT的研究对象存在较大差异。目前国内外权威指南多是以上述RCT这样的高级别循证医学证据为依据做出相关的治疗方案及适应证的推荐，故实际临床实践中仍有部分患者并不严格符合这些条件，如除高浆及中高级别宫内膜样腺癌以外的非BRCA基因突变的其他类型的晚期卵巢癌、或其他恶性程度较高的少见类型、或存在复发高危因素的早期患者，这些患者同样预后并不理想，在暂无更好的维持治疗替代选择的当下，是超适应证尝试PARP抑制剂还是直接放弃可能获益或不明确获益的机会？这是临床实践中医患双方需要面对的艰难抉择。因此，具有代表性的回顾性研究结果仍然具有重要的临床参考意义，有助于更了解实际PARP抑制剂在临床中的应用及提供潜在的拓宽PARP抑制剂应用患者的可能性，使更多的卵巢癌患者获益，进一步改善患者预后。该研究回顾性分析了2018年8月PARP抑制剂在国内上市至2021年12月31日期间在该中心行一线维持治疗的真实世界临床数据，并对预后相关影响因素进行初步探索。共纳入83例患者，中位年龄为51岁，约75%达到RO切除。83例患者的中位PFS为29.7个月，中位OS为49.8个月。经过单因素及多因分析显示，单侧卵巢癌、总化疗疗程数9个、含粕化疗后达到完全缓解是PARP抑制剂一线维持治疗的卵巢癌患者PFS获益的独立影响因素。