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2022帕金森病早期治疗循证医学指南解读（全文）帕金森病早期能用哪些药？证据级别和安全性如何？如何预防并发症？帕金森病（PD）是常见于中老年人的神经系统退行性疾病，被认为是继心脑血管病及肿瘤之后中老年人的第三杀手”。近年来，随着对PD整体认识的提高，越来越多的针对疾病修饰治疗及早期起始治疗的循证研究不断涌现，为PD的早期治疗提供了更多的参考。在第十五届中国医师协会神经内科医师年会（CNA2022）上，北京医院陈海波教授就中国帕金森病早期运动症状治疗循证医学指南解读这一专题做了报告，内容精彩，让我们一睹为快！陈海波教授在报告的一开始向我们介绍，对于PD的整体临床进程而言，虽然可将其分为临床前期、前驱期和临床期，但界定PD早期依然需要患者出现典型运动症状后、Hoehn-Yahr分级1.0-2.5级之间，而此时其病理上已进入Braak分期的3-4期，因此，一旦诊断PD应尽早治疗，减缓疾病进展。对于PD早期的治疗，目前主要包括三个方面：疾病修饰治疗、早期单药治疗及如何预防/延缓运动并发症。一、PD疾病修饰治疗n<1症状性治疗药物的疾病修饰作川I1.抗PD用物的疾病修o馋作用zMMQ1.O惟生卡 'I1.药物治疗的疾病yl修饰作川U4o其他为物泡疗记点的UJ疾病修饰ft川保东 生KtA1.子 代用相犬凭拘 K他老药。阳的庆一修Idrf1.iif第九 6艮电幡瓶门用黄免废输疗DBSf 术图1：PD的疾病修饰治疗疾病修饰治疗是通过对现有神经元的保护，神经元再生以及替代失去功能的变性神经元等作用，达到减缓疾病临床进程，最终减少致残的目的，而同时具有改善患者运动症状的效果，则成为更佳选择。01.复方左旋多巴制剂陈海波教授介绍，对于复方左旋多巴制剂，新英格兰杂志分别在2004年和2019年发表的E1.1.DOPA研究和1.EAP研究，向我们提供了复方左旋多巴制剂治疗PD的循证医学证据。E1.1.DOPA研究TheNEWENG1.ANDJOURNA1.OfMED1.C1.NEORIGINA1.ARTIC1.E1.evodopaandtheProgressionofParkinson,sDiseaseTheParkinsonStudyGroup*图2:E1.1.DoPA研究361名早期未经治疗的PD患者,随机不同剂量左旋多巴、卡比多巴或安慰剂治疗40周，2周药物洗脱，观察洗脱前后疗效变化。结果发现对于治疗期各给药组UPDRS评分减少优于未治疗组，洗脱期治疗优势虽仍保持，但有减少趋势。优势减少趋势是否会随洗脱期延长而使得早期给药治疗失去优势，还有待进一步的验证。1.EAP研究TheNEWENG1.ANDJOURNA1.ofMEDICINEESTAB1.iSHBOIN1812JANUARY24,2019VO1.380NO.4RandomizedDe1.ayed-StartTria1.of1.evodopainParkinson,sDiseaseC.V.M.Verschuur1.S.R.Suwijn1JABoe1.,B.Post.B.R.BIoem1JJ.vanHi1.ten,T.van1.aar,G.Tissingh.A.G.Munts,G.Deusch1.,A.E.1.ang.M.G.W.Dtjkgraaf,R.J.deHaan1.andR.M.A.deBie,forthe1.EAPStudyGroup*图3:1.EAP研究PD早期未经治疗222例患者接受左旋多巴-卡比多巴（80周）或223例安慰剂（40周）+药物（40周）治疗患者，即延迟治疗组。UPDRS评分未见显著性差异左旋多巴-卡比多巴没有疾病修饰作用（1级证据，A级推荐）治疗推荐洲行检物及方法修饰件用讦据级别推柞级别安全性左能多巴卡比多巴无1级A安全02.多巴胺受体激动剂陈海波教授讲到，对于多巴胺受体激动剂的研究，主要为PRoUD研究和PEA1.-PET研究。PROUD研究（普拉克索）研究纳入未经治疗的早期PD患者535例，随机分为普拉克索立即给药（261例）与延迟治疗组（274例，安慰剂治疗6-9个月后改为同等剂量的普拉克索治疗）共随访15个月。结果发现两组间无统计学差异。PROUDSfft15个“间纹状体ImFPC结合率杳化15个“阿UPDRSiY分牧刀线攵化(C5裆 BT-今 SSaod05 0 5 0 /-1.2( ()：0引5?出举等拉ftP«0 84图4:PRoUD研究治疗推荐耐打何物及方法修饰作用证据级别椎荐级别安全住REA1.-PET研究（罗匹尼罗）S1.owerProgressionofParkinson5SDiseasewithRopiniro1.eversus1.evodopa:TheREA1.-PETStudyA1.an1.Whonc,MBChB.MRCPJRay1.Watu,MD/A.JonStoess1.MD,FRCPC,'MararctDavis.MD,2SvcnRCSkc.MD.4CiaUdCNahmias.PhD.'AnthonyE.1.ang.MD.FRCPC广Q1.ivicrRasco1.MD.PhD/MariaJ.Ribeiro.MD."PhiIiPpeRemy,MD.PhD,"WcmerH.Poewe.MDJRobertA.Hauser,MD.10andDavidJ.Brooks.MD.DSc,FRCP.FMedSd, 03.单氨氧化酶B抑制剂fortheREA1.-PETStudyGroup图5:REA1.-PET研究早期PD患者162例，随机接受罗匹尼罗或左旋多巴治疗，随访2年。结果：左旋多巴组黑质和壳核18F-Dopa吸光度减退更加明显，提示罗匹尼罗可能具有神经保护作用（2级证据，B级推荐）。临床UPDRS评分两组无差异。治疗推荐柏疗的物及方法修馋作用征*n蟒安全性罗匹尼界件jfi片特研究2B安全罗匹尼罗爆碎片恃研究2B安全DATATOP研究（司来吉兰）EurNcuro1.1993:33(SUPP1.1):24-30PeterA.1.eWiuWS nC State Univcmi>. School ofMedicine. Detroit. Mich. USANeuroprotectionbyAnti-OxidantStrategiesinParkinson,sDisease图6:DATATOP研究800例未经治疗的早期PD患者随机分为司来吉兰、维生素E、司来吉兰+维生素E与安慰剂组。司来吉兰可能具有疾病修饰作用。司来吉兰治疗的患者需要添加左旋多巴的时间明显推迟，但开放标签后这一优势并未持续显现。治疗推荐期上述循证浒据，司来占2的疾病修饰作川有待进步研究（1级证据，A级推荐）治疗凭物及方法修饰作用请据级别推柞级别安全性司来吉兰特研亢1A安全ADAGIO研究（雷沙吉兰）陈海波教授介绍，ADAGIO研究随访3年的结果提示，雷沙吉兰起始与延迟治疗UPDRS总分及各分项得分均无显著性差异,雷沙吉兰的疾病修饰作用仍不能确定，有待进一步探讨。治疗推荐I治疗药物及方法修饰作用证据级别推荐级别安全性I雷沙吉兰待研究1A安全04.辅酶Q1.O陈海波教授介绍，目前研究认为较大剂量的辅酶Q1.O可能不存在疾病修饰作用，安慰剂及不同剂量辅酶QIoUPDRS评分变化无显著性差异。(三与IbTaV 二-0vn SMadn较大剂质的辅物Q1.O可能不在疾病修饰作用45612345HH（）J）2OO7:1. Slorchlfl 9%M 131HWMM*1刈/安慰篇第。丸在场P（H拘定淅行的UH上. 分病恰f女到剂或“借QlO IoOmgTid（达*的修紫枇废水T 1 kAft!m200m9dll*Q1 OKIItA）.他"）3个安驯剂及不同剂G辅做Q1.oUPDRS评分变化无U若性看异-20i4（ BmV M>MttR*M1.TMt5W,.,WPD. 机分为玄也（97例）,HlQ10 1200BdfH（87例）加“侑QlO 240OmadnM86例）,W HHMMItt*E 1200mdirQ. 由 16个8:辅酶Q1.O研究治疗推荐治疗药物及方法修饰作用证据级别指荐级别安全性05.维生素陈海波教授谈到，近年来，维生素因在PD治疗中因可能具有疾病修饰作用而受到关注。2005年Etminan等系统综述，补充较大剂量的VitE可能具有神经保护作用降低帕金森病风险，而VitC和胡萝卜素无效。2017年Yang等队列研究，补充VitE和胡萝卜素可降低PD的风险。2019年Schirinzi等报道，VitE确实可能通过补偿PINK1.单倍性不足和线粒体损伤，改变疾病过程中的一些主要步露，具有潜在的PD治疗价值（2级证据，B级推荐）。治疗推荐泊疗药物及方法修饰作用UiJKtttM推荐线别安全性、维生索E恃研究2B安全06.肌昔陈海波教授介绍，一项探索肌昔对PD疾病修饰作用的小样本双盲安慰剂对照研究（SURE-PD试验）2019年发表在Neuro1.ogy上，该研究纳入尿酸水平低于6mgd1.早期PD患者75例，随机分为安慰剂（女13,男12）、肌存滴定达到血清尿酸经度升高6.1-7.0mgd1.（女14,男10）及中度升高7.1-8.0mgd1.（女14,男12）三组，随访2年。结果发现，女性患者中UPDRS评分变化的速度慢与血清尿酸升高有关系提示肌苗对PD女性患者可能具有疾病修饰作用4级证据,C级推荐）治疗推荐I治疗何物及方法修饰作用证据级别推荐级别安力mI肌昔恃研究心C安全07.神经生长因子12个月后UPDRSm评分较基线变化神”生长四/注射i1.1.假F术班-ABH-p0.91图9:鼠神经生长因子研究该研究纳入病程5年的PD患者58例2:1随机分为神经生长因子注射组及假手术组，主要终点为12个月后UPDRS运动评分较基线变化。12个月两组UPDRS-I1.1.无显著差异，且两组均有SAE发生，不建议进一步早期疾病修饰治疗应用（2级证据，B级推荐，安全性不可接受）。08.葡萄糖代谢相关药物（艾塞那肽）HHSPub1.icAccessAuthormanuscript1.ancet.Authormanuscript;avai1.ab1.einPMC2018October07.<rt2017October07;390(10103):16641675.doiJO.IOI6.zS014(M)736(17)3I585-4.Exenatideonceweek1.yversusp1.aceboinParkinson'sdisease:arandomised,doub1.e-b1.ind,p1.acebo-contro1.1.edtria1.图10：艾塞那肽研究陈海波教授讲到，血糖增高对于PD影响近年来受到关注，2019年MDS更新前驱期诊断指南时增加了2型糖尿病为PD的风险标志物，1.R值为1.5,降低血糖的药物亦有相关PD疾病修饰的研究。2017年的单中心、随机、双盲、安慰剂对照洗脱期型试验，纳入H-Y<2.5级的PD患者62例，随机皮下注射艾塞那肽2mg或安慰剂，每周一次治疗48周，随后洗脱12周。结果发现艾塞那肽组MDS-UPDRS-In评分恶化较安慰剂组低，支持其可能具有疾病修饰作用。治疗推荐I09.康复锻炼陈海波教授讲到，物理治疗在PD的全程管理过程中应用广泛，方法包括物理疗法、运动策略训练及模式化运动等多种。由于相关的RCT研究设计纳入的PD患者基线情况及应用治疗方法等存在差异，且又多为非双盲对照，故其相对循证证据级别一般较低。治疗推荐康女锻炼对PD的疾病修饰作用有待进一步研究（2级证据，B级推荐）治疗药物及方法修饰作用if据级别推柞级别安全性康红锻炼梅研究2B安全I10.DBS手术DBS治疗改善早期PD忠乔济状，牛活舫城，支挣住更大样本研究早期DBS的疾病修饰潜力.图11DBS手术研究DBS手术作为PD全程管理中重要的外科治疗手段往往适用于中晚期患者，而是否对于部分早期患者可尽早选择以及长期程控是否可能具有疾病修饰作用仍存在较大争议。二.早期单药治疗临床应用的六大类抗PD药物中，除COMT抑制剂外均有多项早期单药治疗的临床试验。由于研究的时间和质量参差不齐，循证证据级别差异较大。本指南仅就同一药物最高级别证据的相关研究进行汇总。表1:早期单药治疗PD运动症状的循证推荐治疗药物运动症状疗效证据汲别推养饭岗安全性复方左廉多巴制剂左黛多巴咔比多巴q效1级A级安全作麦角胺类多巴胺受体激动剂或贝地尔q效1侬A线安全普拉克索普通片提弊片有效1»A级安全普拉克素授"片有效1级A级安全罗西尼罗方建片有效1级A级安全罗匹尼罗援释片有效2级Bifi安全罗普戈汀皮跌贴剂有效1级A级安全MA(Hi抑制剂可来吉兰A级安全雷沙吉兰有效1级A级安全选界性歌行A2A受体拮抗剂伊曲荼破无效】级A级安全安坦和金刚烧蔽安坦可能q效2»C级观察金刚燎殿可能q效3级C级缺乏安全证据中的方剂特研究3级CiS安全三.预防/延缓早期PD患者症状波动和异动症陈海波教授介绍，对于预防/延缓早期PD患者症状波动和异动症的药物，指南中给予了药物详细的评估证据。A级推荐：普拉克索有1级证据支持可以推迟和延缓症状波动和异动症的发生，早期患者推荐应用。待研究：罗匹尼罗对于推迟异动症有效，而延缓运动波动的效果仍有待进一步研究。不推荐：从早期患者推迟运动并发症的治疗方面考虑，不推荐应用CoMT抑制剂，而MAO-B抑制剂效果尚需验证。表2:预防/延缓早期PD患者症状波动和异动症的疗效推荐治疗?段有效性*MiS别tffaw安全性串麦角肢突多巴陵受体激动用症秋波动和异动痕有效Iatt安全岁醺足罗仲通片律动痉勺e6症软波动特的任ZtfBiS安全罗匹尼罗M用片身动疫有效，症状波动将抬让2ttBtt安全CCMT抑制剂恩他K朋件状波动*异动症无依Iatt安全MO-B4MM司东吉兰窿状波动4*弁动髭无效3tfc安全RESEARCHARTIC1.E1.ong-TermEffectsofRasagi1.ineandtheNatura1.HistoryofTreatedParkinson,sDiseaseO1.ivierRas1.,MD1PhD,"RobertA.Hauser,MD.2FabrizioStocchi.MD1PhD,3Chery1.J.Atzer-Attas,PhD,4Yu1.iaSidi,MSc.5*VictorAb1.er.MD.andC.WarrenO1.anow.MD.7andfortheAFUInvestigators图7:ADAGIO研究