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2022乳腺癌抗微管类药物研究进展（全文）抗微管类药物是治疗乳腺癌的最有效药物之一，但是，既往抗微管类药物存在副作用大，易产生耐药等问题，因此，迫切需要寻找新型、高效、低毒的抗微管药物。所幸，随着研究者们的不懈努力，当前已经有系列新型抗微管类药物上市，惠及广大乳腺癌患者。在此，【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授对乳腺癌抗微管类药物研究进展进行回顾。2010年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了系列乳腺癌治疗方案，其中，针对微管类的药物，例如：紫杉醇、艾立布林、长春瑞滨等，已被广泛应用于乳腺癌各阶段的治疗。基于该现状，2022版的中国乳腺癌抗微管类药物临床应用专家共识进行了两大方面的新增，其一，新增了微管抑制剂分类，优化药物甄别，还新增了化疗药物艾立布林、长春瑞滨、埃博霉素B类似物（UTDI）的推荐，并且新增了新型微管抑制剂研发进展；其二，新增了可感知不良反应分类及管理，从医生角度，将原有紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识（2022）按系统扩展至神经毒性、胃肠道系统、过敏反应、关节、肌肉症状、肝功能、骨髓抑制等不良反应，而从患者角度，新增了不良反应分类、评估、预防及处理方法。值得注意的是还新增了患者报告结局（PRO）的介绍及评估手段，这是我国公布的首个晚期乳腺癌PRo评估量表及未来发展模式。在进行乳腺癌抗微管类药物研究进展回顾之前，我们需要先了解一下抗微管类药物的作用机制。从抗微管类化疗药物的角度而言，无论抑制微管的延长（聚合）或缩短（解聚）都会破坏微管的动态循环，从而影响肿瘤的有丝分裂过程。如果抑制微管聚合，则会阻碍纺锤体的形成，最终抑制肿瘤细胞生长；若是促进微管聚合，则会抑制肿瘤细胞分裂，使细胞分裂停止于有丝分裂期（G2/M期），最终以细胞凋亡的形式引起肿瘤细胞死亡。因此，根据作用机制，抗微管类药物可分为两大类，一类是微管聚合剂，例如：紫杉类（紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇）和UTD1.,该类药物可以结合到微管蛋白亚基内表面，抑制微管解聚和增强微管组装，稳定微管；另一类是微管解聚集，典型代表是长春瑞滨和艾立布林，前者可以结合到微管蛋白的正极和侧面，通过阻止聚合、促进解聚破坏微管稳定性，而后者可以结合到微管蛋白的正极（+）,阻断微管蛋白聚合和抑制微管生长。这些作用机制表明不同的抗微管类药物的结合位点不同，艾立布林可结合于微管的延长端高亲和位点，而非结合在微管蛋白侧链，使得艾立布林对于紫杉耐药后的患者依然有效。此外，艾立布林还有两大优势，其一是非细胞毒效应，包括血管重塑，增加其它药物在肿瘤微环境中的灌注，对其它药物起到增效作用；其二是可以逆转肿瘤细胞的表皮间质转化，抑制肿瘤浸润和转移。微管聚合剂研究进展根据IMpassion1.S1.研究、IMpassion1.30研究和KEYNOTE-355研究结果，免疫疗法+微管类化疗药物对于转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的临床获益尚存争议。IMpassion系列研究都是PD-1.1.单抗联合紫杉类药物，但是，两者的结论却不同，IMPaSSion1.31研究联合的是紫杉醇，但是，不论是无疾病进展生存(PFS)抑或总生存(OS)都未达到主要研究终点，均为阴性结果，而IMPaSSion1.30研究联合的是白蛋白紫杉醇,在治疗意向人群(ITT)中的PFS结果(7.2mvs5.5m,p=0.002)和OS结果(21.0mvs18.7m,p=0.077)均取得了阳性的研究结果。KEYNOTE-355研究是PD-I单抗联合化疗一线治疗mTNBC的研究，结果显示，PFS为阳性，而OS为阴性结果。IMpss1.ol31W1IMpassk>n1.3O09t23KEYNoTE355f1.HR4秘究方东患者我移性或不可手术的局部魂期TNBC第往科未触ISS2»叫疗.霰往.未经治.入哑眦早则3日2个月有可供笛U2网样本902阿楙U母单阮黑杉B?v$紫杉酊超替和瑞用坑白蛋白絮杉萌VS白蛋白蟒杉群扁«3级发不可切除或访移性PD1.l SBttTNBC取往鳏未及治原发转移或首次复发蓟究成治愈性治疗之6mPFS(主要终点)ITTAB S.7m VS 5.6m, HRMo.86(0.751.05)72mvs 5.5m. p0.002PD1.l阳性IC21% : 6Qm vs 5.7m. p-0.20IC:75m vs SX)m, p<0.0017.7mvs 5.6mz HRO.82(O.7OO.98)CPS1 : 7.6m vs 5.6m. HR0.75(0.620.91) CPS>10 : 9.7m vs S.6m, HR-0.66(0.50-0.88) 白缜:9.9 vs. 5.Sm . HR=O.57(0.34 095);就够W 9.6 vs. 3.6m,HR=0.3X0.14-0.76);古0tt 卡柏：8.0 vs. 7Jm.HR=O.77(O.531.11).OS(3E*tfjA)ITT人群192mvs 22 8m (次点)21.0mvs 18.7m, p=0,077PD1.l30性 IC1% : 22.1m vs 28.3m (次要馋点)IC: 25.4m vs 17.9m. HR=0.67(0.53 06)172mvs 15.5m. HR=0.89(0.76-1.05)CPS>1: 17.6<n vs 16.0m, p=0.0563CPS10 : 23.0m vs 161m, p=0.0093KU«12部分阳性55支占四他茶t：VWriDrtWAnrOcC1.X)?1.然华r91.IOX?ErnCrKIAKWAnnOco1.W1.Na趣？笫？3IAFrcrsM初0FWoIRA164J<crt<set*Uncet2Wft396181728IMpassion1.B1.研究、IMpassion1.SO研究和KEYNOTE-355研究结果PREDIXHER2研究针对的是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的探索。患者按照1:1的比例随机分入曲帕双靶÷多西他赛组和T-DM1.组进行治疗。PREDIXHER2研究结果显示在总体人群中，曲帕双靶÷多西他赛组和T-DM1.组的病理完全缓解率（pCR）相当（43.9%VS45.5%）,随后，在亚组分析中显示，激素受体（HR）阴性亚组的PCR较HR阳一项多中心、Ia机、开放标签、阳性对照、口斯研究T-DM1.f q3w ×6性组更高（p=0.001）。入件（N=197）:、年龄N18岁HER2阳性乳腺癌患者肿瘤倚灶>20mm和/或淋巴结转移 ECOG PS 0-1< 主接点O次»ORR（临床和彩学）EFS.FSDDFSOS安全慢Qo1.保丸率分层因需研究中心用药方案（21天为一个周期，每个周期第1天用药,共6个周期）多西他赛：首剂75mgm1.随后IOomg/m?曲妥珠单抗：600mg帕妥珠单抗：首剂84Omg,随后42OmgT-DM1.:3.6mgkg1.Hgfeta.JAMAOncoi.2。21SeP1.7：9113&O-1367.PREDIXHER2研究设计除此之外，UTD1.联合卡培他滨相比卡培他滨呈现了PFS和OS的差异，OS为19.8mvs16.0m,HR值为0.75。UTD1.最令人担忧的是可能会导致患者出现外周神经病变，1级和3级的外周神经毒性的发生率分别高达85.4%和25.1%,而UTD1.外周神经毒性从3级缓解到1级的中位时间为3.1周。与此同时，研究者也在不断探索，希望未来能够进一步降低外周神经毒性的发生率和严重程度。一顶多中心、Ia机.开放标S1.对照、In1.B研究t入维R件（N=405）:、组织或细胞学确诊的挽明/转移性或标准治疗失败/复 发的乳腺座 蝌化个既往惠环.紫杉类经治k ECOG PS 0-2 JUTD1.+-f卡培伯滨主要接点PFS次要终点ORROS 安全性联合治疗组UTD1.:30mgmit,d1.-d5,皆主90minUUt卡培他滨：Iooomg口眼，bidd1.-d1.4单为组卡培械:1000mgm2fi,bidd1.-d1.41.XuBeta1.AnnOnco1.2021Feb.32(2).21B-228.UTD1.联合卡培他滨治疗既往重度经治、意环紫杉难治性mBC的研究设计微管解聚剂研究进展微管解聚剂的研究进展主要集中于艾立布林。当前，艾立布林已经在我国上市，该药采取的是静脉给药的方式，不良反应少。在艾立布林脂质体I期的临床研究中，通过3÷3的剂量爬坡的方法，将该药的给药方式划分为每2周给药和每3周给药，以观察剂量限制性毒性和最大耐受剂量，而在该I期的扩展队列中，还对血清生物标志物进行评估。艾立布林脂质体I期研究结果显示，每2周和每3周给药的最大耐受剂量分别是2.0mgm2和1.5mgm2,最常见的3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（94.4%）、白细胞减少症（42.9%）、血小板减少症（32.1%）和发热性中性粒细胞减少症（33.3%）,而在预防性给予培非格司亭的患者中，中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率降低。在疗效方面，所有患者的ORR为35.7%,HR+患者ORR为42.9%o中位PFS(mPFS)为5.7m(95%CI:3.9-8.3),中位OS(mOS)为18.3m(95%CI:13.2-NE),在评估的54个生物标志物中的27个，包括5个血管标志物(总数7个)，从基线到任何时间点都因艾立布林治疗而显着改变。总体而言，该数据非常喜人。在艾立布林对比艾立布林联合安罗替尼治疗晚期或转移性乳腺癌的II期研究中，研究结果显示，在45例疗效可评估患者中，艾立布林组和艾立布林+安罗替尼组的mPFS分别为3.7mvs9.7m,HR值为0.20,意味着艾立布林+安罗替尼可以降低80%的疾病进展和死亡风险，而且，艾立布林组和艾立布林+安罗替尼组的疾病控制率(DCR)分别达到了66.7%和100%,意味着联合治疗较单纯治疗具有更高疾病控制率。止匕外，在疗效汇总分析中可以看到，TNBC患者也取得了不错的疗效结果，艾立布林组和艾立布林+安罗替尼组的ORR分别是42.9%和46.2%,两组的PFS分别为3.6m和9.7m,而艾立布林+安罗替尼组的DCR可以达至(J100%在入组的56例取者中，转移部位包括督(60.7%)、的(52.7%)、肝(53.6%)、淋巴结(732%闻软组«(7.1%)一次要降点：XOW(1.4¼r,D1.ORR&8).PKVH8(Umgqci21XPwW)N-X艾立布林对比艾立布林联合安罗替尼治疗晚期或转移性乳腺癌的II期研究设计1IOng1.iUetiIL M2 ASCO Abstract *1094艾立布林对比艾立布林联合安罗替尼治疗晚期或转移性乳腺癌的II期研究总体人群疗效结果在艾立布林联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼用于2线mTNBC患者的多中心II期研究中，入组的患者均为既往经过多线治疗，肿瘤负荷较大的人群。研究结果显示，在ITT人群和疗效可评估人群中，分别有3例患者达到了完全缓解(CR),而且，两组人群的PR、ORRxDCR.临床获益率(CBR).mPFS、1年mOS率等都非常令人振奋。除此之外，该研究还进行了潜在的生物标志物的分析，对于三级淋巴结构(T1.S)较多的患者的ORR显著高于T1.S较少的患者(71.4%vs.25.0%),而早幼粒细胞白血病(PM1.)蛋白在肿瘤中低表达的患者与高表达者相比ORR显著较高，PFS显著较长(4.9mvs.13.9m,HR=5.53,95%CI1.6-19.7)。前胶原赖氨酸-2-酮戊二酸-5-双加氧酶3(P1.0D3)在肿瘤中低表达的患者ORR显著较高，PFS显著较长(4.4mvs.10.3m,HR=4.78,95%CI1.8-12.6)。这次集牛阳京二些指标可能成为我们临床诊疗的潜在生物标志物。令人称赞的是三联治疗未见危及生命或致死性不良事件，安全性可控，胆红素升高的患者，绝大多数(66.7%)在1周内亦可恢复。多发表时间：2022年5月O发蒙SK志：(NATURECOMMUNICATIONS)(IF=14.919)入绢嫁a(D1870$ 皤移n或不可值意S性的三at钿e(TNBU3tH+卡海嶙单抗刚蝴尼 E在接受过部段期不可限(fe1.>线化行至少包括要Sa1.坏鬓化r?"3www陆班后S月内H发的费城者机力IgryMK ECOG弹分。1 *功能和tra*1.W标用未蛀能疗区2M寓为哆或书(S战已称第蜘不,概4瘙St过气工曾生成类跖电淄行里艾女川化疗思有舄血片.IIti1.t小时光认IwIR纣拄物Sta青呵:A动，月虫免的加成村日办免及病病史11.bJ.gg匕Tian7.etai2:CcrrrrunX>22:13：北3011ItMMkTTJRn-4OffW<SAW(n44)CR%3(65)KmaBBHPR%14 (30.4)14 ：31.8)SO.%23 (SO.O)23：52.3)PD, %4J8.7)4 (9.1)ORR. %17 (37.0; 23.2-52.5)(38.6; 24A S4.5) 1OCR,%40 (87.0; 73.7-9S.1)4290.9; 783-97.5)C8R%23 (50.0; 54965.1)23(52.3; 36.7-67mPFS.月8.1 (46-10.3)1OS68.3% (95% 0 54.3-85.9)OdQ嗯.月8.6(95%C16.0未姆)O位TTR,月1.5( 1345)艾立布林联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼研究设计f5KPFS8.1个月,疗效可评估人等38.6%ORR和90%DCRXTTK:航治7人群.鳗到TE?的患X疗效可评估人群：患者至少接受过一次治i7后评估艾立布林联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼研究疗效结果PAINTER研究是一个上市后的单臂IV期研究，主要目的是评估艾立布林在mBC患者中的耐受性。该研究入组了意大利20家医院的180例患者，通过问卷的方式，进行生活质量的评估。中位随访15.4m,mOS为12m,6m和12m的OS率分别为79.1%和49.8%,最常见的不良反应是中性粒细胞减少和神经毒性，和艾立布林的系列注册研究的安全性数据一致。74例患者在第三个周期的艾立布林治疗时反馈了生活质量问卷，经比较，未观察到患者总体健康状况以及身体、社会、情感、认知等方面存在显著差异。在基因多态性分析中，只有NDRG1.基因上的rs2233335和CAMKK1.基因上的rs7214723存在统计学差异，且与较高的神经毒性等级相关。从201侔5月至2018年6月，PAINTER研制g募了意大利20宗医院的180例患苗最终15明德者被纳入多态性分析，98例(54.4%)患者可迸彳亍生活质量评估.中位随访时间为15.4个月。受试患者均以21天为1个治疗周期,在每个治疗周期的第1天和第8天接受艾立布林1.23mgm2静脉滴注.治疗持续至疾病进展或出现无法接受的毒性.采用EORTCQ1.Q-C30和Q1.Q-8R23问卷在斑个周期的第1天，或停药后30天评估患者的生活质量.11.aVeMcMetal.8rwCanccrRn 2022OctM24(l)7l r IOU86AI®Se022CISCO w.1UVerde N. ct a1. 8rraM Cancer R<s ?0?2 Oct 78:24(1):7) djr 10 1186/030)8 022 01560 WPAINTER研究设计PAINTER研究结果新型微管抑制剂研究进展有志者，行更远！当前，新型微管抑制剂亦在不断研发和上市之中，在此，着重对数款新型微管抑制剂的研究进展进行介绍。卡巴他褰（微管聚合剂） 半合成的紫杉类小分子,可抑制微管解聚 获FDAS批转移性前列腺癌适应症紫杉醒+ Encequidar口服组合（施做聚合剂） 紫杉醵+Ppp抑制剂（Encequidar） K4gS 示出优于静脉紫杉醇的疗效，获FDA优先审评资格.Tesetaxe1. （施管聚合剂） 新型口蔽紫杉烷，乳腺癌HI期试验（CoNTESSA研 究）结果已公布.微管抑制剂ID09（微盲解聚剂） 新型微管抑制剂（抑制微管蛋白聚合） 在肺癌和肝癌中初步显示出抗肿瘤活性BH009 （微管聚合剂）多西他赛改良药物，不含吐温80关键性临床试验达到主要终点伊苏匹隆（微筐聚合剂）第2代半合成埃博雷素B衍生物，可抑制微管解聚获FDA批准转移性乳腺癌适应症，国内未上市正在研发和上市的微管抑制剂CONTESSA2研究是Tesetaxe1.联合减量卡培他滨治疗紫杉未经治的HR+/HER2-mBC的一项国际多中心、单臂、期研究。既往TeSetaXe1.的正常给药剂量是IOOOmg/m2,而现在是825mg/m2每天两次。研究主要终点是独立委员会（IRC）评估的ORR,次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS等。研究结果显示中位DoR为9.5m,mPFS为11.0m,主要不良反应是血液学毒性，无治疗相关超敏反应，无治疗相关死亡病例。一项国际多中心、单唇、期研究关号（n=150） HR+HER2- mBC 既往新辅助胸花台 疗阶段过紫 既往mBQfr段化疗 次数1个 既往内分滂治疗次 数不限Tesetaxe1.+MU卡培他演主要终点ORR(IRCim) 次要终点：DoRPFS24 网 DCR OS用药方案Tesetaxe1.:27mgm2agz21天为一个周明,每个周期第1天用药卡恒他混：1650mgm2（825mgm2,每天两次）21天为一个周期，每个周期第1-14天用药CONTESSA2研究设计1.1CrSSChWiJrtZbCrqCt»1.)C驭OnCO1.392021(spp15;afejj1061)CONTESSA2研究结果KX-ORAX-OOi研究是紫杉醇联合Encequidar（P糖蛋白抑制剂）口服组合相比静脉紫杉醇治疗mBC的一项多中心、随机、开放标签、In期研究。该研究结果显示紫杉醇联合Encequidar口服显著改善mBC患者的ORR,因此，该研究组合亦是一个非常具有前景的组合。在进一步的亚组分析之中，紫杉醇联合Encequidar口服可以改善HER2阴性亚组的ORR,尤其是TNBC患者。一项多中心、随机、开放标签、In期研究按2:Ifii机化,分配至口服紫杉醒+Encequidar(oPac+E)组或静脉紫杉醇(IVPac)组联合治疔组(OPaC+E):紫杉熊：2O5mg口病 Enccquidar: 1.29mg 口以 MKfQ ( IVPnr ) 紫杉丽:为mg溢砂族注射主要终点： 经山加廨痛应答(BICRii续两次评估) 安全性 耐受性次要终点. PFS OSG门里垩要et a J C1.inOncol 39. 2021 (upp 15;,好U 1073)KX-ORAX-OOi研究设计45.OM40.00%35.00%Q30.00%3 25.00%§ 20.00% 低 15.00«10.00«5.00%0.00%相比WE孤组，QPauE也显著改善ITT人群ORR(的).ORR绝对显著改善12.4% ,具有统计学 差异(p=0.011). RSmTTm . QPac÷ESS 著改善ITT人群ORR (40.4% vs 25.6% , p=0.5 ) , OR啥提 著改善14.8%.oPac+EffieIVPacff1.T:所有19批化退者TT: R=JJJBSS:(喂据REC】ST标帘)日接受至少7天重学翻话度?钟风虹口服方案或1汽总感注射萦杉的治疗的患者1G yrjanjor ct a J Cu,Occ 39. 2021 (supp IS:1C73)KX-ORAX-OO1.研究疗效结果表中心评估的两个治疗组不同受体状态亚组患者的肿痛缓解状态（ITT人群）,IVPda,N(%)OPactEfi, nN(%)ffiW* , N(%)BFb<W4温5»Kfi4小 270? 4)12742(1 012 4ZP-17)HER2Kft2V104(202)W197(30.5)8V301(26.0)10.3 RWPRW116/28(21.4)13/29(44.8)19/57(33.3)23.4ERSPR5BH15/76(19.7)47/168(28.0)62/244(25.4)8.3ERKPR 枷0000HER2阳性9/19(17.4)25/51(49.0)34/70(48.6)1.6ERff1.PRm2/6(333)4/14(28.6)6/20(30.0)4.7ERffiPRSBIl15/76(19.7)21/37(56.8)28/50(56.0)3.0ERIaPR 柳0000HER2阳性2/14(14.3)10/17(58.9)12/31(38.7)44.5ERKPRm0/2(0.0)0(0.0)0/3(0.0)0.0ERSJcPRm0/1(0.0)22(l.0)2/3(66.7)l.0ERKIPR未知2/11(18.2)8/14(57.1)10/25(40.0)38.91G 望 et a J CHn Qnco1. 39. 2021 (supp! IS: jomt 1073)KX-ORAX-OO1.研究亚组分析结果最后分享的研究是卡巴他赛三周方案对比紫杉醇单周方案一线治疗HER2 - mBC的临床研究。研究结果显示，相比紫杉醇，卡巴他赛一 线治疗虽然在数值上更优，但是，未改善HER2 - mBC患者的PFS和 OSo在安全性方面，卡巴他赛组与紫杉醇组发生不良事件的患者数和 发生率相似，而相比紫杉醇，卡巴他赛组中性粒细胞减少症较高，神 经毒性则显著较低。入组条件(N=158): HER2-转移性丸Ba rBCSSaiW ECOGPS 0-1关雌&腺俣件 HER2例性 mBC585Ktt ECOG PS 0-1V分层因崇新辅助/HB旋间化疗：多西他奏VS无多色他赛肿瘤亚型：ERmVSERmi15W患者/事例S： 160例S型故发生127例PFS事件SfiiS : Jfi=8S% ,单即=10% , PFS55个月提H8.!分圻人群：ITT人群IAriteee1.2921 ASCOJ£10Oe卡巴他赛三周方案对比紫杉醇单周方案一线治疗HER2-mBC研究设计总之，微管抑制类化疗药物（微管聚合抑制和微管解聚抑制）是不同阶段乳腺癌治疗的基础药物，参与乳腺癌全程、全周期管理。微管类药物联合免疫疗法在晚期一线TNBC患者中的临床获益仍存在争议，HP÷多西他赛新辅助治疗疗效与T-DM1.单药相当，UTD1.联合卡培他滨为意环、紫杉难治的后线患者提供了更多治疗选择。艾立布林脂质体制剂I期研究在晚期乳腺癌扩展队列中显示出良好的疗效及安全性艾立布林联合小分子TKI安罗替尼的研究以及联合阿帕替尼与卡瑞利珠的研究，均显示出艾立布林在联合用药方面的优越性。口服化疗单药/组合在晚期乳腺癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性，新型微管抑制类化疗药物卡巴他赛较剂量密集型紫杉醇未显示出生存获益，其获益人群有待进一步探索。