胺碘酮应用指南解读.ppt
1.简史,(1)胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)合成(2)60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(Vasteseager Metal Acta Cardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)(4)1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF,2.早期药理学和药代动力学的认识,80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学(1)延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用(2)具受体阻滞作用(3)抑制心肌收缩力低于其他AAD(4)除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性(5)600mg/d，10天后摄取量与排量相等(6)脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量(7)血浓度与抗心律失常活性无相关性,3.为何现在要制订应用指南,(1)90年代后AM使用全球性增长 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1 其中欧洲占34.5 北美占32.8 拉丁美洲占73.8 亚洲国家占的比例较小(2)AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征(Connol ST Circulation 1999:100:2025-2034),4.药动学特征(1),正确使用AM，必需了解它的药动学(1)脂溶性，口服吸收不完全(30%50%)(2)被组织广泛摄取，但个体差别甚大(3)清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2)口服真正的清除半衰期60天以上,药动学特征(2),(4)达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)(5)600mg/d1200mg/d口服负荷12周，不一定能见到预 期治疗效果，不代表远期无效(6)负荷量越大，起效越快(7)血浓度测定并不能预示临床治疗效果,药动学特征(3),(8)AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)长期应用，DEA血浓度可超过母药(9)血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险(10)室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d 个别病例100mg/d也能有效(11)AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，AM及DEA不能经透析排出,AM急性电生理作用(离子通道 2),(1)抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M 钠通道从失活状态恢复延迟 使用依赖阻滞 膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)(2)抑制ICa-L 13 M 失活态阻滞强于静息态 使用依赖 3HNitrendipine证明AM的IC500.25 M(竞争抑制),6.AM慢性电生理作用(动作电位 1),对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，相应的REP也延长 慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见 以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响 以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制 一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻 度抑制(18%)APD延长的频率依赖与其他III类药物不同 AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形 或随频率增加(0.13.3HZ)呈线性延长 Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖,AM慢性电生理作用(离子流 2),AM 80100mg/kg/d 7天4周 ICa-L 电流密度 1362 Ikr 电流密度 61 Iks 电流密度 45 Ito 电流密度 2344 Ik1 电流密度 44 因此慢性AM作用突出表现APD延长,8.AM代谢产物DEA作用,(1)长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚(2)AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在 心脏积聚有关 高积聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明显 抑制Vmax和传导速度 低积聚(AM 415g/g，DEA 13 g/g)可忽略I 类 作用,9.哪些心律失常病人适合选用AM,(1)危及生命的室性心律失常(FDA批准)此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT)尤其适用于：.急性或陈旧性心肌梗死者.左室功能不全或慢性充血性心衰者.心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者.植入ICD频发电击者,(2)房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，用于：器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰阵发性AF 既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或 不能耐受(3)非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF0.35 心肌梗死，多形性室早 单用受体阻滞剂不能控制者,10.什么情况需静注AM?,(1)静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用(2)血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后(3)无脉搏VT或室颤，抵抗电击者(4)急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转 复或维持窦律(5)急性AF，不能控制心室率者(6)心肺复苏中替代利多卡因,11.AM静脉用法,(1)为在短期内获得疗效，必需采用静脉给药(2)推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴 6h，以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/次，24h内追加不超过68次(3)负荷量2000mg/d者，低血压多见(4)通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持 36周(5)药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率3%),12.如何从静脉过度到口服,(1)按指南应用 720mg/d 二周者 改口服200mg/d 720mg/d1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d(2)口服生物利用度3050、静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效(3)长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足),13.AM转复AF,(1)转复48h内AF 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律 有效转复律可达5595(2)超过48h AF转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,14.AMI中AM的应用,(1)持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 AM 150mg iv/10min(或5mg/kg)，1015min可重复 150mg，随后1mg/min 6h静滴(360mg)，0.5mg/min 静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)(2)持续性AF/AFL 伴血液动力学障碍或进行性缺血表现 电复律不能转复 电复律后AF/AFL复发 AM按以上剂量静注后口服(I、C),15.心衰中AM的应用,(1)器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者 无条件植入ICD，应用AM作二级预防 推荐应用AM理由：.2年内减少心律失常事件60.负性肌力作用最小.促心律失常发生率最低.按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2)心衰 SCD一级预防(SCDHeFT)应选ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率(3)心衰心律失常机制 HF者室律失常常见，死于SCD占50左右 HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长 HF者Na/Ca交换活性，Ik1，受体反应，三者促成DAD DAD触发活性构成HF VT/VF的主要机制，AM治疗 有利于抑制DAD活性,16.室性心律失常AM应用,(1)室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM 防治(2)AM 起始8001600mg/d分次到总负荷10克(3)长期应用200300mg/d维持(4)高危者可与阻滞剂合用,17.AM在AAD中特殊地位,(1)AM延长复极时间，但不同于其他III类药物 即使QT显著延长，几乎不发生TdP 使用不需监测QT间期(2)在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心 律失常作用(3)具受体阻滞，但没有受体阻滞的不良反应，受体阻滞相对较弱(4)有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰(5)按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,18.AM应用绝对禁忌症,(1)甲亢(2)肝硬化或其他严重肝脏疾病(3)弥漫性肺纤维化(4)以前应用过有严重不良反应,19.不良反应肺毒性(1),(1)最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1%(2)表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能(3)停药，有的病例可用皮质醇(4)多数病例可逆,不良反应甲状腺毒性(2),(1)最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍 治疗第一年甲减6、甲亢0.9 200mg/片内含碘74.4mg(2)甲减诊断 T4、rT3、T3、TSH 甲亢诊断 T3、TSH，沿海地区较内地少(3)甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代(4)停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,+临床症状,不良反应肝毒性(3),(1)转氨酶(AST)升高，年发生率0.6(2)很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的 心律失常,不良反应神经毒性(4),(1)表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N 疾病所致(2)剂量降低时减轻(3)年发生率0.3(4)视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1)日光过敏性皮炎常见，应免日晒(2)皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,20.心脏不良反应,(1)TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%但有二个大型临床报告，无TdP的发生 AM服用过程中发生TdP，要检查诱因(2)心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左 室收缩功能(3)引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要 求停药占2.4(4)AM可引起除颤阈值升高 可见AM的心脏毒性比其他AAD小,服用AM前常规检查指标,1.肝功能检查2.甲状腺功能3.X线胸片、肺功能4.ECG服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,21.AM与药物相互作用,AM抑制经P450途径代谢的药物，包括(1)抑制CYP 2C9，降低Warfarin代谢(2)抑制CYP2D6，降低BBs代谢(3)抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢(4)抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统 因此服用AM要注意干扰其他药物的代谢,谢谢你的阅读,知识就是财富丰富你的人生,谢谢你的阅读,知识就是财富丰富你的人生,
