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镇痛药(analgesics),阿片受体激动药（吗啡）,部分阿片受体激动药,其他镇痛药,一、阿片类镇痛药,阿片（opium）罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：菲类(吗啡、可待因等)异喹啉类（罂粟碱等）,吗啡（morphine）,镇痛机制,阿片受体(opioid receptor),高效性和选择性,严格的立体结构特异性,有特异的拮抗剂,Distribution of the receptors：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。Types：、,内阿片肽 opioid peptids：脑啡肽：甲啡肽（M-enkephalin）亮啡肽（L-enkephalin）内啡肽：-内啡肽（-endorphin）强啡肽（dynorphin）,SP,吗啡类药物与阿片受体（）结合，模拟内阿片肽样作用,SP,SP,SP,SP,吗啡类药物与阿片受体（）结合，模拟内阿片肽样作用,SP,SP,SP,E,E,阿片受体,脊髓胶质区丘脑内侧脑室导水管周围灰质,体内过程(pharmacokinetics)首关消除，生物利用度低 皮下或肌内注射吸收好 可透过胎盘 少量进入脑内 肝脏代谢，肾脏排出,药理作用,中枢作用 镇痛 镇静、欣快感 抑制呼吸 其他:缩瞳、镇咳、呕吐等外周作用神经内分泌,镇痛(analgesia),慢性钝痛急性锐痛,作用强，选择性高,意识清楚,镇静(sedation)和欣快：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。,抑制呼吸,降低呼吸中枢对CO2的敏感性治疗量：呼吸频率减慢急性中毒：呼吸频率3 4次/分，给予中枢兴奋药解救呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,其他,作用延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢镇咳中脑盖前核缩瞳 针尖样瞳孔（中毒表现）兴奋脑干催吐化学感受区恶心、呕吐,心血管系统(cardiovascular system),1.直立性低血压 扩张血管，外周阻力 抑制压力感受器反射 促进组胺释放2.抑制呼吸：CO2 积蓄 脑血管扩张颅内压增高,消化系统,1.便秘 延缓肠内容物通过 胃窦张力增加胃排空速度减慢 小肠静息张力增加 推进性蠕动减慢 结肠张力增加 推进性蠕动减慢或消失 中枢抑制 便意迟钝,2.抑制胆汁、胰液和肠液的分泌 3.兴奋胆道Oddi括约肌 胆道和胆囊内压增加胆绞痛,镇痛 适应证：严重创伤、烧伤、晚期癌痛 胆绞痛和肾绞痛：加M受体阻断药 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管,血压正常,临床应用(Clinical uses),心源性哮喘(asthma caused by heart failure)与强心苷、氨茶碱及利尿药合用 机制(mechanism)：抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸 扩张外周血管，减轻心脏负荷 中枢镇静 止泻(treating diarrhoea)阿片酊或复方樟脑酊,咳嗽 可待因用于剧烈无痰干咳复合麻醉 镇静、止痛、抗焦虑麻醉前给药,不良反应(adverse reactions)治疗量：恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等,耐受性(tolerance)药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。,成瘾性(addiction)表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,成瘾的治疗 替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗，6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。,原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹抢救：人工呼吸，给氧 呼吸抑制纳洛酮,急性中毒,禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者,可待因（甲基吗啡）,口服易吸收肝脏代谢，10%脱甲基生成吗啡 镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛,人工合成镇痛药,哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)体内过程 注射给药 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用,中枢神经系统镇痛效力约为吗啡的1/10 1/7。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应,药理作用,抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性4)兴奋延脑催吐化学感受区恶心呕吐5)增加前庭器官的敏感性眩晕,2.平滑肌1）提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动，因作用时间短 不引起便秘2）引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡3）大剂量收缩支气管平滑肌,3.心血管系统1）直立性低血压 扩张血管，外周阻力，抑制压力感受器反射 2）抑制呼吸 CO2 积蓄脑血管扩张 颅 内压增高,抑制血管运动中枢直接扩张血管促进组胺释放,1.镇痛 对各种疼痛有效 内脏绞痛合用解痉药（阿托品)镇痛作用、成瘾性弱于吗啡 产妇临产前24小时内不宜使用,临床应用,麻醉前给药及人工冬眠 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量 与氯丙嗪、异丙嗪合用 冬眠合剂心源性哮喘（急性肺水肿）镇静，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性，呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷,1.恶心、呕吐、眩晕、心悸、直立性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥 久用成瘾,不良反应,禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者,药物相互作用1.曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥2.氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用,美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相似口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期1540h。反复使用有一定蓄积性,镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗,喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)为受体激动剂和受体部分激动药用于各种慢性疼痛，为非麻醉药品,药理作用：喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强 大剂量6090mg，产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮对抗,心血管系统作用大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加提高血浆中去甲肾上腺素水平,激动受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15min起效，维持2h可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）,芬太尼(fentanyl),用于各种疼痛 与氟哌利多合用，有神经安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。,静脉注射过速易呼吸抑制禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿,我国生产的强镇痛药镇痛作用强于吗啡镇痛作用短暂（2小时左右）小剂量间断用药不易产生耐受性用于哌替啶、吗啡镇痛无效时,二氢埃托啡（dihydroetorphine）,阿片受体拮抗剂 纳洛酮（naloxone）,叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基口服生物利用度低于2%，一般注射给药,本身无明显药理效应及毒性对各型阿片受体有拮抗作用吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用,1.用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状2.用于对吸毒成瘾者的诊断3.试用于各种休克、乙醇中毒等,临床应用,大纲要求,1.掌握阿片类镇痛药药理作用、作用机制以及临床应用2.掌握吗啡、哌替啶、美沙酮、喷他佐新及阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用特点及临床应用,A型题,1.吗啡镇痛作用的部位是：A脑干网状上行激活系统 B脑室及导水管周围灰质 C纹状体D中脑盖前核 E大脑边缘系统,2关于吗啡的作用描述错误的是：A引起体位性低血压 B治疗心源性哮喘 C呼吸抑制D降低胃肠平滑肌张力 E强而持久的镇痛作用,答案,答案,3吗啡（morphine）不具有下列那种作用A.抑制呼吸 B.镇痛 C.引起腹泻 D.抑制咳嗽 E.欣快感,4吗啡药物注射给药的原因是A首过消除明显，生物利用度小 B口服对胃肠刺激性大C口服不吸收 D易被胃酸破坏 E片剂不稳定,答案,答案,5吗啡临床应用范围不包括 A镇痛 B急性肺水肿 C心源性哮喘D分娩止痛 E止泻,6.拮抗剂和有效地消除吗啡急性中毒的药物是A美沙酮 B肾上腺素C普萘洛尔 D纳洛酮 E.哌替啶,答案,答案,7吗啡的缩瞳的作用部位是A延脑的孤束核 B导水管周围灰质 C中脑盖前核D蓝斑核 E脑干极后区,8哌替啶的中枢作用不包括A镇痛 B抑制呼吸 C镇静D恶心呕吐 E直立性低血压,答案,答案,9下列药物激动、受体，拮抗受体的是 A喷他佐新 B吗啡 C哌替啶 D芬太尼 E美沙酮,10哌替啶叙述错误的是 A镇痛 B人工冬眠 C心源性哮喘 D麻醉前给药 E止泻,答案,答案,11与脑内阿片受体无关的镇痛药是 A哌替啶 B曲马多 C罗通定D二氢埃托啡 E芬太尼,12对创伤性剧痛无明显疗效的药物是 A哌替啶 B美沙酮 C罗通定 D芬太尼 E曲马多,答案,答案,13镇痛作用最强的药物是A二氢埃托啡 B芬太尼 C吗啡 D哌替啶 E阿法罗定,14迅速诱发吗啡戒断症状的药物是 A喷他佐新 B纳洛酮 C美沙酮 D曲马多 E布桂嗪,答案,答案,15心源性哮喘的治疗最好选用A纳洛酮 B芬太尼 C吗啡 D尼可刹米 E地塞米松,答案,B型题,A哌替啶 B芬太尼 C喷他佐新 D吗啡 E美沙酮,16阿片受体的部分激动剂是 17对海洛因成瘾的患者进行戒毒治疗的药物是18禁用于分娩止痛的药物是19有明显的抗M胆碱受体作用镇痛药是,答案,答案,X型题,20吗啡的作用部位描述正确的是A吗啡的成瘾性及戒断症状与蓝斑核有关B吗啡镇痛部位是脑室及导水管周围灰质C吗啡缩瞳与中脑盖前核有关D与咳嗽反射及呼吸抑制有关的是脑干脊外侧核E与胃肠活动有关的是延脑孤束核,21吗啡对中枢神经系统的药理作用包括A镇痛、镇静 B止泻 C恶心呕吐D呼吸抑制 E瞳孔缩小,答案,答案,22吗啡禁用于 A慢性呼吸道阻塞性疾病 B支气管哮喘和肺心病 C颅内压升高D心源性哮喘 E分娩止痛,23吗啡的临床应用有A创伤痛 B止泻 C复合麻 D急性肺水肿 E心梗引起的剧痛,答案,答案,24阿片受体的拮抗剂有A曲马多 B二氢埃托啡 C纳洛酮 D罗通定 E 纳曲酮,25喷他佐新的叙述正确的有A激动、受体，拮抗受体 B为苯并吗啡烷类衍生物C它的镇痛效力为吗啡的1/3 D拮抗受体，故成瘾性小E能促进吗啡戒断症状的产生,答案,答案,26可引起直立性低血压的药物有 A吗啡 B芬太尼 C喷他佐新 D哌替啶 E氯丙嗪,27哌替啶的临床应用有A内脏绞痛 B支气管哮喘 C心源性哮喘D麻醉前给药 E人工冬眠,答案,答案,28吗啡对消化道的作用有A抑制胃肠道运动，造成便秘 B抑制中枢神经系统，使患者便意迟钝C抑制消化腺分泌，使食物消化延缓 D使胃肠道的张力增加，蠕动减弱E胃肠道内容物排空减慢,29曲马多的特点有A镇咳效力为可待因的1/2 B治疗量不抑制呼吸C无明显的心血管作用 D用于中重度疼痛E长期使用易成瘾,答案,答案,问答题,1吗啡的药理作用及临床应用2简述吗啡镇痛作用的机制,选择题答案：,1B,6D,7C,8E,9A,10E,2D,3C,4A,5D,11C,16C,17E,18D,19A,20ABC,12C,13A,14B,15C,21ACDE,22ABCE,23ABDE,24CE,25ABCDE,26ADE,27ACDE,28ABCDE,29ABCDE,问答题答案,一简述吗啡的药理作用及临床应用。1.药理作用（1）中枢神经系统镇痛 能有效地提高痛阈，产生强大的镇痛作用，同时可以减轻患者对疼痛的恐惧感。欣快感 疼痛患者或成瘾者给予阿片类药物之后，常有欣快感。镇静 阿片类药物常使患者嗜睡、意识模糊，一些正常的行动可能受影响，但并不造成记忆丧失。呼吸抑制 阿片类药物抑制脑干的呼吸中枢，造成严重的呼吸抑制，剂量愈大，抑制作用就愈显著。,镇咳 阿片类药物抑制咳嗽反射，故可于无痰干咳。阿片类的镇咳作用也会产生耐受性。缩瞳 阿片类药物使瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。这是中脑盖前核部位的阿片受体被激活的结果。这一现象对本类药中毒均有鉴别诊断的意义。增强肌张力 一些阿片类药物可造成躯体的大肌肉张力增加。这可能是药物在脊髓水平上作用的结果。恶心呕吐 阿片类药物激活延脑极后区的阿片受体，导致恶心和呕吐。,（2.）外周作用对心血管的作用 可能发生低血压，最常见的是直立性低血压。对胃肠道的作用 阿片类药物抑制胃肠道运动，造成便秘，这是药物对外周和中枢的阿片受体共同作用的结果。泌尿生殖系统 阿片类药物减少肾血流量，抑制肾功能。神经内分泌 阿片类药物可使抗利尿激素、催乳素、促生长素分泌增加，使促黄体生成素分泌减少。,2.临床应用,（1）疼痛 阿片类对各种疼痛均有效，由于易引起成瘾性和耐受性，所以一般仅用于其他镇痛药物无效的急性锐痛和严重创伤、烧伤晚期癌症等引起的疼痛。心肌梗死引起的剧痛如果患者的血压正常，亦可用吗啡镇痛。（2）心源性哮喘：左心衰突发的急性肺水肿引起的呼吸困难注射吗啡可缓解（3）咳嗽 阿片类药物有强大的镇咳作用，用于镇咳时所用剂量小于镇痛。但由于目前已有许多新型镇咳药物，阿片类用于镇咳者已日渐减少。（4）止泻。常选用阿片酊，减轻腹泻症状。（5）复合麻醉 由于阿片类药物的镇静、止痛和抗焦虑作用，常作手术前用药。有时也在术中配合其他麻醉药物，以提高麻醉效果,二、简述吗啡镇痛药的作用机制,阿片类镇痛药物与机体各部位特异性阿片受体结合产生多种药理作用。镇痛机制是通过激动脑室及导水管周围灰质的阿片受体，即，和受体，产生模拟内源性阿片肽的作用，发挥镇痛作用。分布在边缘系统和蓝斑核的阿片受体于情绪及精神活动有关。产生欣快感及有镇静和解除恐惧和焦虑的作用。外周尚存在一些阿片类药物的其他作用位点如肠道神经丛如激活肠黏膜下神经丛中的阿片受体，可对胃肠道平滑肌产生作用；心肌中存在的阿片受体与心肌缺血预适应有关。阿片受体可能有多种亚型，每种亚型受体与某些特定类型的阿片样物质有更高的亲和力，而且不同亚型的受体介导不同的效应群。,编者：叶菜英（北京协和医学院）,