最新肾素血管紧张素系统药48PPT文档.ppt
血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽(血管舒张外周阻力)ACE 血管紧张素心血管重构 无活性物（一）血管平滑肌 肾上腺皮质（分泌醛固酮）增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 血压,肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。调控途径：远曲小管致密斑：NaCl肾素肾内压力感受器：肾内压力肾素球旁细胞1受体：交感神经兴奋，激动1受体肾素,血管紧张素原：球状糖蛋白，452个氨基酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧张素原的氨基端水解生成10肽化合物血管紧张素（Ang）。,血管紧张素转化酶(ACE)：激肽酶，非特异性酶,分布广泛，含1277个氨基酸,ACE在Ang 的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸-亮氨酸），使Ang 转化为8肽化合物Ang。ACE还能降解缓激肽,血管紧张素肽：Ang、Ang Ang 转化为 Ang 有两个途径：ACE、食糜酶血管紧张受体：AT1、AT2,肾素-血管紧张素系统的功能,RAS 的功能主要通过Ang 实现 Ang 对多种器官组织功能有重要影响,改变外周阻力,改变外 周阻力,改变肾功能,改变心血管结构,直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。对心脏发挥正性肌力和正性频率作用.,促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化,促生长因子：A增加原癌基因的表达，如c-fos,c-junB增加生长因子的表达和释放，如 VEGF，bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等,Ang II 的主要作用及其机制,快速升压反应,慢升压反应,心血管肥厚与重构,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽(血管舒张外周阻力)ACE 血管紧张素心血管重构 无活性物（一）血管平滑肌 肾上腺皮质（分泌醛固酮）增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 血压,作用于RAS的药物,1 ACE 抑制药AT1受体阻断药,血管紧张素转化酶抑制药,Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE 抑制药。目前临床应用的有17种，在研的有80余种，自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物和基础用药。,一、化学结构与分类,三个结合位点：离子键、氢键、Zn2+,一、化学结构与分类,与Zn2+结合的是巯基（SH）：卡托普利与Zn2+结合的是羧基（COO-）：依那普利、雷米普利与Zn2+结合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久,二、药理作用与作用机制1.抑制ACE酶：阻止Ang的生成及其作用：取消Ang收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用外周阻力、醛固酮。2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体激活磷脂酶IP3激活NO合酶NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。4.抑制交感神经递质的释放：卡托普利能使Ang的生成减少，可减弱Ang对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放）,5.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。Ang加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关,6.抗心肌缺血与心肌保护作用：动物实验，可能与激肽B2受体有关。7.对胰岛素敏感性的影响：此作用与Ang无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦无此作用。,三、临床应用,1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药）多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。,降压时的特点,1.在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性;5.逆转心血管重构，保护靶细胞；尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。,【临床应用】,2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。（基础用药）,SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数40%的CHF患者，在心肌梗死316天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。,抑制和逆转心血管重构的药效学观察,长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。,ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价,ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。,【临床应用】,3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。,【临床应用】,4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。,四、不良反应,1.首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%的病人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。2.咳嗽：5-20%干咳，女性多见，与剂量无关 与缓激肽在肺内堆积有关。3.高血钾：4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。,【不良反应】,5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。6.妊娠：妊娠中、后期致畸等7.血管神经性水肿：0.1%-0.2%，与缓激肽有关。8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。,卡托普利：吸收受胃肠道中食物的影响较为显著，餐前1h服用，t1/22-3h依那普利：口服4-6h达高峰，作用维持24h以上 目前应用的ACE抑制药除卡托普利和赖诺普利外，其余均为前体物质（起效慢）,血管紧张素转化酶抑制药的体内过程,血管紧张素 II受体（AT 1 R）拮抗药,氯沙坦（洛沙坦，Losartan）,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,拮抗药,AT1受体阻断药与ACE抑制药比较,相同点：药理作用相同，都是阻断RAS系统。不同点：1.作用范围更广更强：对所有途径的Ang都有阻断作用。因为Ang生成途径除ACE途径外，还存在非ACE途径，ACE抑制药对非ACE途径（如食糜酶）无作用。但无ACEI的缓激肽NO途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作用。2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制药使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要因素。,。,AT1受体阻断药 ACE抑制药AT1受体 与Ang II竞争与受体的结合 无影响 ACE 无影响 直接抑制血浆肾素水平 增加 增加血浆Ang II水平 增加 降低缓激肽 无影响 增加干咳，不改变，引起,ACE抑制药 与AT1受体阻断药的比较,思考题,1.ACEI类药物的药理作用有哪些?2.AT1-R阻断药与ACEI类药物相比较有何异同?,The End,
