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时辰药理学（chronopharmacology)：（简称Chp）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规律。,定义,生物节律（biological rhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,人类常见的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值；健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢；睡眠觉醒的昼夜节律（慢波睡眠和快波睡眠）,单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律：脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,内分泌具有昼夜节律：各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活动则具有年节律等。,7,吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续1517h，而19：00时给药则只能维持68h,给药时间与疗效有密切关系,8,度冷丁6：00时肌注，比晚上18：00时23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍6：00时肌注药物t1/2 6.46h1.97h、Cl为605236ml/min18:00时23:00时肌注药物t1/2为3.46h0.8h、Cl为1029226ml/min,药物动力学也随“生物节律”发生变化,9,青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时11：00时最低，23：00时最高糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍,药物的敏感性随“生物节律”发生变化,10,一、机体节律性对药物吸收的影响,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无差别，注射时差异消失阿米替林：结果与前者相似,时辰药理学对药动学的影响,11,二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,13,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间酶活性最低的时间段(明期)最长酶活性最高的时间段(暗期)最短阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性,14,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律庆大霉素0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大8或16时给药：药动学参数无差别,15,时辰动力学对药效学的影响,药物毒性的昼夜节律,慢性毒性亚急性毒性急性毒性,尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33%氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高）青霉素皮试：反应峰值23:32他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,17,时辰药理学的临床应用,传统用药方案：等剂量多次给药药动学、药效学、毒性都有节律性药效最好、毒性最低时间治疗学,一、肾上腺皮质激素,全日量早8点给药优于等量多次给药先多后少优于一日一次给药方案,19,胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，上午作用较下午强，尽管如此，糖尿病患者在早晨的用量还需增加，因为至糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值（早晨糖耐量试验最差）,二、抗糖尿病药,20,为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊）餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）,21,三、降血压药物,一天服用一次的降压药宜在清晨7时左右服用，若一日两次用药宜在清晨7时，下午4时服用，不可睡前服用,22,四、平喘药,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨7点应用效果最好，毒性最低。其他以睡前服用效果最佳,23,肿瘤细胞的生长高峰是上午10时，第二个生长小高峰是22-23时，正常细胞的生长高峰是下午4时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；多西他赛在上午8时给药较为安全有效,五、抗肿瘤药,六、解热镇痛抗炎药,吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度，达峰时间也较其它快阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大,七、强心苷类,心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍。地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作用,八、他汀类调脂药,该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效,九、利尿药,早晨7点服药较其他时间副作用要小速尿于上午10点服用，利尿作用最强,十、抗贫血药,葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高得多，且可延长疗效达3-4倍,十一、抗结核药,新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长，所以如异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，此即“冲击疗法”,30,总 结,生物周期性如同神经、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响生物周期性在药理学方面、对药效评定，机制阐明，特别是合理用药有重大意义用药的时间分配是给药方案的一部分,参考文献,曹献英.时辰药理学在临床用药中的合理应用.中国现代药物应用唐荣芬.时辰药理学在临床给药护理中的应用.黔南民族医专学报,32,谢谢！,
