拉帕替尼在her2阳性转移性乳腺癌的临床应用与管理海南文档资料.pptx

拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的临床应用与管理,亿腾医药（中国）有限公司 医学部 刘伟星,主要内容,拉帕替尼作用机制拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用,主要内容,拉帕替尼作用机制拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用,HER 家族,HER家族包括4个受体HER1(erbB1,EGFR)HER2(erbB2,NEU)HER3(erbB3)HER4(erbB4)HER2不同于其他家族成员，没有配体HER2可通过来自HER2过表达的HER2同源二聚体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成配体依赖性异源二聚体而被激活,Safran H,et al.2013 ASCO GI.Schlessinger J.Cell.2000;103:211-25.Perez-Soler R.Oncologist.2004;9:58-67.,Tzahar E,et al.Mol Cell Biol 1996;16:52765287;Citri A,et al.Exp Cell Res 2003;284:5465;Huang X,et al.Cancer Res 2010;70:12041214;Junttila TT et al.Cancer Cell 15,429440,HER受体之间可形成同源或异源二聚体,含HER2的二聚体可诱发强促有丝分裂信号,拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制,1.Adjei,AA,et al.J Clin Oncol 2005;23:53865403;2.El-Sahwi et al.Br J Cancer 2010;102:134143.,曲妥珠单抗(H)大分子蛋白质(150000Da)结合于胞外近膜区域IVHER2单靶点,拉帕替尼(L)小分子(1000Da)络氨酸激酶抑制剂结合于细胞内端HER2/EGFR双靶点可穿透细胞膜通过血脑屏障的潜能更大,阻断下游信号传导通路抑制细胞增殖与生存,HER,TK,主要内容,拉帕替尼作用机制拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用拉帕替尼不良反应的管理,EGF104535：HER2过表达的MBC患者应用拉帕替尼联合紫杉醇对比紫杉醇和安慰剂的随机试验,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),研究背景既往研究证实，曲妥珠单抗和拉帕替尼采用单药方案、与化疗和激素的联合方案，以及相互联合方案时均具有临床活性。紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰，但在一项单组临床II期研究中，患者取得了77%的总缓解率，中位缓解时间为39.7周，且毒性可控。本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇方案是否可改善患者OS。病例入选2006年1月-2009年12月，共计444例（中国大陆296、中国香港12、泰国59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1）,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),EGF104535：研究设计,随机、双盲、III期临床研究 N=444,HER2+MBC(IV)既往未接受MBC治疗新辅助/辅助：使用曲妥珠单抗和/或紫杉类12个月ECOG PS 0/1可测量病灶 RECIST v1.0LVEF正常足够的器官功能无CNS转移史/临床实证,拉帕替尼 1500mg PO qd+紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d(n=222),安慰剂+紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d(n=222),R,主要终点：总生存期(OS)次要研究终点：无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、安全性,149例(67%)患者PD后接受L+P治疗,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),EGF104535：基线特征,*4例患者既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗。,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,50,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇较对照组，死亡风险显著降低26%，延长OS达7.3个月,时间(月),累计生存率(%),安慰剂+紫杉醇(n=222)中位OS，20.5个月,拉帕替尼+紫杉醇(n=222)中位OS，27.8个月,HR=0.7495%CI=0.58-0.94P=0.0124,20.5个月,27.8个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,50,拉帕替尼联合紫杉醇较对照组显著提高ORR19%（69%vs 50%;OR,2.30;95%CI,1.54 to 3.47;P0.01）拉帕替尼联合紫杉醇较对照组显著提高CBR19%（75%vs 56%;OR,2.34;95%CI,1.54 to 3.58;P0.01）,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇组PD风险显著降低48%，PFS延长3.2个月，并显著提高ORR和CBR,时间(月),HR=0.5295%CI=0.42-0.64P0.01,无进展生存率(%),6.5个月,9.7个月,EGF104535：研究结论,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),拉帕替尼+紫杉醇较对照组在主要终点总生存率(OS)具有显著优势，延长OS达7.3个月，并能延长PFS达3.4个月,显著提高ORR和CBR拉帕替尼联合紫杉醇可以作为晚期一线HER2+乳腺癌患者治疗选择之一。,拉帕替尼+紫杉醇是HER2+MBC一线治疗的可选方案,Johnston et al.J Clin Oncol 2009;27:5538-46,EGF30008：绝经后妇女激素受体阳性MBC患者用拉帕替尼与来曲唑联合或单用来曲唑一线治疗的比较,N=1286,来曲唑2.5mg qd+安慰剂(n=644),来曲唑2.5mg qd+拉帕替尼1500mg qd(n=642),随机分组,(219例HER2+),主要终点：研究者评定的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS),Johnston et al.J Clin Oncol 2009;27:5538-46,EGF30008：患者特征,Johnston et al.J Clin Oncol 2009;27:5538-46,EGF30008：拉帕替尼+来曲唑显著延长PFS,无进展生存率(%),+5.2 个月,3.0,8.2,随机分组后经过的时间(月),HER2+人群中的中位PFS：来曲唑+安慰剂：3.0个月 来曲唑+拉帕替尼：8.2个月,HR=0.7195%CI=0.53-0.96P=0.019,EGF30008：拉帕替尼+来曲唑显著提高ORR和CBR,患者(%),P=0.021,P=0.003,Johnston et al.2009,Johnston et al.J Clin Oncol 2009;27:5538-46,EGF30008小结：,拉帕替尼来曲唑联合治疗较芳香化酶单药治疗显著提高HR+/HER2+MBC患者的PFS和CBR拉帕替尼联合来曲唑耐受性良好，口服治疗，用药方便因此，HR+/HER2+转移性乳腺癌绝经后妇女如适合用内分泌药物治疗，可用来曲唑+拉帕替尼作为一线口服治疗方案。,Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471;,LANDSCAPE：一项对WBRT前HER2+MBC脑转移患者使用泰立沙+卡培他滨联合治疗的II期研究,N=45,*CNS-OR：出现中枢神经系统客观缓解的患者比例。,中枢神经系统客观反应定义：没有增加激素用量的基础上脑内病灶容积减少50%及以上、神经系统体征的进展情况和其他中枢神经系统疾病的进展情况。,HER2+BC脑转移的靶向治疗,Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471.,拉帕替尼,既往研究结果显示，单用WBRT的缓解率为27-50%基于先前接受WBRT后应用拉帕替尼联合卡培他滨的研究结果，此研究设定的目标缓解率为20%这是第一个评估未经治疗(WBRT)的HER2+脑转移患者，应用化疗联合靶向治疗的前瞻性研究。,研究目标：评估拉帕替尼联合卡培他滨对于之前未进行全脑放疗（WBR）的HER2+乳腺癌脑转移患者主要终点：CNS-OR（中枢神经肿瘤缩小=50%）次要终点：TTP，OS，安全性,Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471.,LANDSCAPE：主要终点CNS-OR,出现中枢神经系统客观缓解的患者比例CNS-OR：29/44=65.9(95%CI=50-79.5),NNS（神经体征和症状）改善：14/24=58.3%(95%CI=36.6-77.9),*2例患者CNS外进展,Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471.,LANDSCAPE：研究结论,拉帕替尼联合卡培他滨在新诊断HER2+转移性乳腺癌的脑转移疗效显著：CNS缓解率=65.9%(95%CI:50-79.5)CNS外病灶缓解率=44.1%(95%CI:27-62)中位TTP时间为5.5个月(95%CI:4.3-6.0)中位OS=17.0个月(95%CI:13.7-24.9),ASCO2014HER2+ABC脑转移管理建议指南推荐应用拉帕替尼+卡培他滨的治疗方案,主要内容,拉帕替尼作用机制拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用拉帕替尼不良反应的管理,经曲妥珠单抗治疗失败后的抗HER2治疗该如何选择？,主要终点：TTP次要终点：PFS、OS、总缓解率、临床获益(CR,PR或SD6个月)、生活质量和安全性,EGF100151：拉帕替尼+卡培他滨用于HER2+MBC二线治疗,Slamon et al.2001；Marty et al.2005,拉帕替尼 1250 mg 每天1次,卡培他滨2000 mg/m2/天，第1-14天，21天为1周期,卡培他滨2500 mg/m2/天，第1-14天，21天为1周期,n=198,n=201,治疗直至疾病进展或因毒性不能耐受而停止,停药1周,停药1周,停药1周,停药1周,R,晚期或转移性HER2+乳腺癌既往治疗无效6周 曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗RECIST 可测量疾病，包括15-19mm病灶ECOG PS 0-1LVEF正常预期生存12周足够的肝肾及造血系统功能,N=399,持续服用,EGF100151：拉帕替尼+卡培他滨显著延长TTP和OS,1Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006;355:2733-43.;2Cameron D,et al.Breast Cancer Res Treat.2008;112(3):533-43.,拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨组，显著延长TTP，PD风险降低51%*,100,80,60,40,20,0,0,20,40,60,拉帕替尼+卡培他滨(n=163)卡培他滨单药组(n=161),HR=0.4995%CI=0.34-0.71P0.001,4.4个月,8.4个月,时间(周),无进展患者比例(%),100,80,60,40,20,0,0,60,120,180,240,时间(周),56.4周,75.0周,累计生存率(%),拉帕替尼+卡培他滨(n=207)卡培他滨单药组*(n=165),HR=0.7895%CI=0.62-0.7P=0.023,拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨组，显著延长OS，死亡风险降低22%,*中期分析，独立评审委员会评估结果*不包括36例X单药进展交叉至LX组治疗数据,FDA于2007年3月13日批准拉帕替尼上市,EGF109491：拉帕替尼中国注册临床研究,Xu BH,et al.Chin J cancer 2011;30:327-335.,单臂，开放 N=52,*CBR=CR+PR+SD24周 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性*CBR定义为达到完全缓解/部分缓解或疾病稳定至少24周的患者比例,MBCHER2阳性晚期乳腺癌或转移乳腺癌既往接受过紫杉类和/或蒽环类,和/或曲妥珠单抗治疗至少一个可测量病灶ECOG PS 0-1预期寿命12周LVEF正常,拉帕替尼1250 mg/d+卡培他滨 2000 mg/m2/d D1-14,q21d,主要终点：临床获益率(CBR)次要终点：PFS至缓解时间(TTR)缓解持续时间中枢神经系统(CNS)安全性,EGF109491：验证了LX对中国患者的疗效，中位PFS达6.34个月,Xu BH,et al.Chin J cancer 2011;30:327-335.,30,完全阻断HER2可发挥更大的抗肿瘤活性从而克服耐药,HER2-HER2,PTEN,PTEN,SOS,RAS,RAF,MEK,MAPK,细胞增殖,细胞存活,细胞活动力和侵袭力,MUC4,p95,转录,EGF104900：既往接受大量药物治疗的HER2+MBC患者用H治疗PD后用L+H或L单药治疗的随机对照研究,Blackwell KL et al.J Clin Oncol.2010;28:1124-30.,随机分组,拉帕替尼 1000 mg/d PO qd+曲妥珠单抗 42 mg/kg IV qw(n=148),拉帕替尼 1500 mg/d PO qd(n=148),分层因素：内脏疾病激素受体,主要入选标准：HER2+MBC(FISH+/IHC3+)用下列药物治疗时发生进展蒽环类紫杉烷类曲妥珠单抗最近一次曲妥珠单抗方案治疗时发生进展,如果治疗4周后发生进展则交叉换药(N=73),N=296,主要终点：研究者评定的ITT人群中的PFS次要终点：OS、ORR、CBR、缓解持续时间、缓解时间、安全性和生活质量,EGF104900：L+H应用于HER2+MBC二线治疗,Blackwell KLJ Clin Oncol.2010 Mar 1;28(7):1124-30.;Blackwell KL et al.J Clin Oncol.2012;30:2585-92.,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,35,30,9.5个月,14个月,拉帕替尼联合曲妥珠单抗较拉帕替尼组显著延长TTP，PD风险降低27%,拉帕替尼联合曲妥珠单抗较拉帕替尼组显著延长OS，死亡风险降低26%,时间(周),无进展患者比例(%),时间(月),累计生存率(%),拉帕替尼+曲妥珠单抗(n=146)拉帕替尼单靶组(n=145),HR=0.7395%CI=0.57-0.93 P=0.008,拉帕替尼+曲妥珠单抗(n=146)拉帕替尼单靶组(n=145),HR=0.7495%CI=0.57-0.97P=0.026,L+H双靶无化疗方案可应用于HER2+MBC二线治疗,国内前瞻性研究：LX对比HX治疗曲妥珠单抗耐药的HER2+MBC,Bian L,et al.Tumor Biol 2013 Jun 1.,前瞻性、非随机对照研究,N=120,主要终点：PFS次要终点：ORR、CBR、PFS6个月的比例、已存在BM的进展率、新的BM发生率,*HER2阳性：IHC3+或FISH+,组织学确认的转移性和浸润性乳腺癌HER2阳性*曲妥珠单抗辅助治疗期间肿瘤复发/转移曲妥珠单抗治疗期间转移性乳腺癌进展既往接受紫杉类治疗至少1个可测量病灶(RECST 1.1)ECOG PS 0-2超声心动图评价的LVEF正常值下限肝、肾、骨髓功能正常,HX：曲妥珠单抗+卡培他滨(n=60),LX：拉帕替尼+卡培他滨(n=60),疗效评价 q6w(2个周期),LX组患者来自EGF103659研究,国内前瞻性研究：拉帕替尼联合卡培他滨组显著延长PFS到6个月,Bian L,et al.Tumor Biol 2013 Jun 1.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,50,HX(n=60)中位PFS：4.5个月LX(n=60)中位PFS：6.0个月HR=0.6195%CI=0.42-0.88P=0.006,时间(月),PFS,33%,国内前瞻性研究：拉帕替尼联合卡培他滨PFS6个月的患者比例更高,Bian L,et al.Tumor Biol 2013 Jun 1.,PFS6个月的患者比例(%),HR=0.5595%CI=0.35-0.85P=0.005,83%,拉帕替尼+卡培他滨是HER2+BC靶向二线治疗优选方案,小结：拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用,EGF100151研究和EGF109491研究证实曲妥珠单抗治疗失败后拉帕替尼联合卡培他滨显著优于单药卡培他滨EGF4900研究证实对于不能耐受细胞毒药物且曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2+患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗优于单药拉帕替尼已有国内研究显示曲妥珠单抗治疗失败后拉帕替尼+卡培他滨优于曲妥珠单抗+卡培他滨,主要内容,拉帕替尼作用机制拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用拉帕替尼不良反应的管理,拉帕替尼+卡培他滨的不良事件与单药有关,1.希罗达产品说明书;2.拉帕替尼产品说明书 2013,拉帕替尼联合卡培他滨的不良反应,Xu BH,et al.Chin J cancer 2011;30:327-335.,仅3例患者(5.8%)出现严重不良事件,100,80,60,40,20,0,手足综合征,腹泻,皮疹,高胆红素血症,乏力,恶心,中性粒细胞减少,48.1,11.5,38.5,7.7,42.3,7.7,23.1,21.2,7.7,17.3,7.7,不良事件发生率(%),1.9,3.8,1.9,1.9,3.8,3.8,1.9,腹泻和皮肤反应是常见的不良事件（主要为1级）,59.6%,46.2%,48%,拉帕替尼联合紫衫醇的不良反应,Guan Z,et al.J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16),拉帕替尼联合紫杉醇方案组的3级和4级腹泻及中性粒细胞减少等情况出现频率较高（联合组4%的的患者报告有发热性中性粒细胞减少，而安慰剂+紫衫醇组小于1%）。拉帕替尼联合紫杉醇方案组未出现致命性不良事件。,管理膳食调整（停止所有含乳糖的事务，少量多餐）补充水分（每天喝8-10大杯的清液）对于2级腹泻：-考虑暂停拉帕替尼和其他细胞毒药物治疗-考虑降低拉帕替尼剂量治疗采用标准的洛哌丁胺治疗初始剂量2x2mg，随后每次不成便形后给药2mg，最大剂量16mg/d,Guidelines developed by GSK,adapted from:Benson AB 3rd,et al.J Clin Oncol.2004;22:2918-26.,拉帕替尼相关腹泻分级处理,评估获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史描述大便次数和大便成分(指基线时)评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力用药(处方药、非处方药、草药)和饮食情况,腹泻未好转每2小时洛哌丁胺2mg+口服抗生素,腹泻仍未好转开始用二线抗腹泻药物治疗（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）,腹泻好转继续指导患者进行膳食调整饮食中渐渐加入固体食物在12小时无腹泻后中止洛哌丁胺治疗,简单性1级或2级，没有并发其他体征或症状,12-24小时后再次评价,12-24小时后再次评估,管理对于伴有威胁生命并发症（即GI综合症）的患者应住院治疗当发生任何复杂性、严重腹泻事件时患者必须立即通知医生中止拉帕替尼和其他细胞毒药物治疗补充水分（需要静脉输液）；对于严重脱水的患者应给予奥曲肽治疗治疗采用标准的洛哌丁胺治疗，初始剂量2x2mg，之后每2小时2mg或每次出现不成便时给药，最大剂量16mg/d,Guidelines developed by GSK,adapted from:Benson AB 3rd,et al.J Clin Oncol.2004;22:2918-26.,拉帕替尼相关腹泻分级处理,评估获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史描述大便次数和大便成分(指基线时)评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力用药(处方药、非处方药、草药)和饮食情况,腹泻未好转每2小时洛哌丁胺2mg+口服抗生素,腹泻仍未好转开始用二线抗腹泻药物治疗（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）,腹泻好转继续指导患者进行膳食调整饮食中渐渐加入固体食物在12小时无腹泻后中止洛哌丁胺治疗,复杂性3-4级，或具有复杂性特征的1-2级（绞痛，2级恶心/呕吐，体力状况下降，发热，败血症，中性粒细胞减少，症状明显性出血或脱水,12-24小时后再次评价,12-24小时后再次评估,拉帕替尼致腹泻剂量调整原则,当患者发生2级（根据NCI-CTCAE）腹泻时，可以考虑中断或减量治疗一旦2级腹泻第2次发生后恢复，可以考虑降低拉帕替尼剂量至250mg3级，1/2级伴随复杂特性：暂停拉帕替尼和化疗药物（如有）4级：永久性停用拉帕替尼3级，1/2级伴随复杂特性如24小时无腹泻，可以较低剂量重新开始拉帕替尼治疗（从拉帕替尼250mg开始逐步恢复剂量）当腹泻改善为1级或更轻的程度时，可以恢复1250mg/d 的剂量,Lacouture M et al.Breast Cancer Res Treat.2009;114:485-93.,皮疹药物治疗：局部、全身,根据皮疹类型和体表面积分类处理皮肤反应,斑丘疹,50%BSA或症状性 不影响日常活动,继续治疗局部皮质类固醇,暂停治疗短期口服皮质类固醇2周后再次进行评估,50%BSA或症状性,脓疱性丘疹,50%BSA和无症状性,50%BSA和症状性,50%BSA和症状性,继续治疗,继续治疗,所涉及的BSA缩小或症状改善,所涉及的BSA缩小或症状改善,继续治疗局部皮质类固醇口服半合成四环素,暂停治疗局部皮质类固醇口服半合成四环素2周后再次进行评估,继续治疗局部皮质类固醇,or,or,不同级别皮疹药物治疗,不同级别皮疹药物治疗,不同级别皮疹药物治疗,总结,既往辅助治疗复发或转移的患者，尤其是曲妥珠单抗不适用人群（心功能不全或输液反应严重）；脑转移；HR+/HER2+患者可选择拉帕替尼联合化疗作为一线治疗方案拉帕替尼+卡培他滨是HER2+乳腺癌二线治疗的优选方案-经曲妥珠单抗一线治疗进展快速的患者优选L+X方案-经曲妥珠单抗一线治疗进展缓慢的患者可选L+H方案,拉帕替尼是曲妥珠单抗治疗失败的优选方案,泰立沙的服用时间,-1 小时,+1 小时,用餐,+30 分钟,卡培他滨 饭后30分钟内,泰立沙饭前1小时,泰立沙饭前1小时,或,泰立沙产品说明书2013;Xeloda SPC 2010;SPC 2010.,泰立沙产品说明书 2013,泰立沙的产品说明,购药渠道,国药控股海南有限公司海口国营堂大药房地点：海口市海甸3西路向西走到头右拐即到联系人：何小姐联系方式：13428141313,谢谢,