真菌感染指南解读南京市第二医院文档资料.ppt

,IFIinvasive fungal infection，侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。危险(宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础。IFDInvasive fungal disease，侵袭性真菌病,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,流行病学IFI常见病原真菌的特点IFI的诊断IFI的预防IFI治疗,ICU患者IFI的流行病学,1 ICU患者IFI的发病率在过去的几十年中不断升高，占医院获得性感染的8-15。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4和5.9。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为2040，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,入住ICU易导致患者发生侵袭性真菌感染,ICU患者真菌感染的检出率较高，达24.1%,革兰阴性杆菌,革兰阳性球菌,各类真菌,n=140,n=127,n=85,一项对自2002年1月至2003年3月某医院ICU的352份阳性标本进行分析研究，其中检出革兰阴性杆菌140株，革兰阳性球菌127株，各类真菌85株。,检出率(%),6、朱建一等。临床检验杂志。2004;22(5)。,血培养结果,院内感染的比例（%）,Jarvis WR,Martone WJ.Predominant pathogens in hospital infections J Antimicrob Chemother.1991;28:15-19.,院内感染中占7%，排名第四,欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）14个欧洲国家1417个ICU病房10038患者统计,病原菌 发生率（ICU内获得性感染%）肠杆菌科 34.4%金黄色葡萄球菌 30.1%铜绿假单孢 28.7%凝固酶阴性葡萄球菌 19.1%真菌 17.1%,ICU患者IFI的流行病学,2 ICU患者IFI的重要病原菌：念珠菌和曲霉以念珠菌为主，其中白念珠菌最常见(占4060)。近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的5.9-12.0。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,ICU患者IFI的流行病学,3 ICU患者IFI的病死率：侵袭性念珠菌感染病死率达30-60，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达4075，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,死亡率,念珠菌血症死亡率（%）,Fraser J,Jones M,Dunkel J,Storfer S,Medoff G,Dunagan WC.Candidemia in a tertiary care hospital:epidemiology,risk factors,and predictors of mortality.In:Rex JH,Meunier F,eds.Serious Candida Infections:Risk Factors,Treatment,and Prevention.Selected Readings:Focus on Fluconazole.New York:Pfizer Inc;1995:107-119,诊断48小时内的死亡率（%）,死亡率80%,死亡率100%,要求药物组织分布广,56%,19%,6%,6%,5%,8%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,单纯肺部,多器官受累,中枢神经系统,局部皮肤,鼻窦,其它,肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位,侵袭性曲霉菌感染部位调查结果,3,3.Patterson TF et al.Medicine.2000,；,79,：,250,-,260.,ICU患者IFI的流行病学,4ICU患者IFI的高危因素：解剖生理屏障完整性的破坏-ICu患者最突出的特点(1)患者病情危重且复杂；(2)侵入性监测与治疗手段的广泛应用；(3)应用广谱抗菌药物；(4)常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等基础疾病；(5)糖皮质激素与免疫抑制剂在临床上的广泛应用；(6)器官移植的广泛开展；(7)肿瘤化疗放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；(8)随着ICU诊治水平的不断提高，使重症患者生存时间与住Icu的时间延长。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,血液恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的发生率达29%,5、Srivastava VM et al.Trans R Soc Trop Med Hyg.1996;90:406-508.,中性粒细胞缺乏易导致患者发生侵袭性真菌感染,(25/82),(57/82),尸检检出真菌感染的患者中，严重中性粒细胞减少患者占70%,一项三级肿瘤监护中心1989年至2003年期间1017例血液肿瘤患者的尸检结果，其中314例患者发生生侵袭性真菌感染。上图为1999年至2003年的数据。,3、Chamilos G et al.Haematological.2006;91:986-989.,实体器官移植易导致患者发生侵袭性真菌感染,一项对243例实体器官移植患者的尸检研究结果,检出率(%),4、Walayama M et al.Kansenshogaku Zasshi.2000;74(4):378-86.,一项自1985年至1994年进行的对243例实体器官移植后死亡患者的尸检研究，目的在于分析实体器官移植患者真菌感染的流行病学。,流行病学IFI常见病原真菌IFI的诊断IFI的预防IFI治疗,真菌按培养形态分类,霉菌（mold）组织、培养基中均呈菌丝型生长，又称丝状真菌。曲霉属、毛霉属等酵母菌（yeast）和酵母样菌以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。酵母属、念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属等双相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态。大多数病原性真菌。组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,真性致病真菌组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）等 致病性强，呈双相型地域分布：组织胞浆菌病美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染率约为8.9%15.1%；副球孢子菌病限于拉丁美州可侵入正常宿主，若免疫功能受损的患者感染常为致命性的条件致病真菌念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉（接合菌）等 致病性弱、无形态学改变、无明显地域分布多侵犯免疫功能受损的宿主,依据真菌的致病性分类,Zhao Beilei,et al.Epidemiological investigation of Histoplasma c.infection in China.CMJ 2001;114(7):743-746,导致IFI的主要真菌,念珠菌（假丝酵母菌）白念珠菌非白念：热带、光滑、近平滑、克柔曲霉烟曲霉非烟曲霉：黄曲霉、黑曲霉、土曲霉隐球菌新生隐球菌组织胞浆菌：美洲型、非洲型肺孢子菌（卡氏肺孢子虫）类真菌：放线菌、奴卡菌,流行病学IFI常见病原真菌IFI的诊断高危因素临床特征微生物学检查（包括组织病理学或细胞学）IFI的预防IFI治疗,1.侵袭性真菌感染的高危因素（宿主因素）,(1)无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗72-96 h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一患者因素：I老年(年龄65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等存在念珠菌定植，尤其是多部位定植。治疗相关性因素：I各种侵入性操作：机械通气48 h、留置血管内导管、留置尿管、气管插管气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。高危腹部外科手术：消化道穿孔24 h、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。(2)存在免疫功能抑制的患者,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,1.侵袭性真菌感染的高危因素（宿主因素）,(2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植异基因造血于细胞移植、存在移植物抗宿主病等)，当出现体温38或2周或静脉化疗2个疗程)；长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松0.5mg/kg.d以上2w)高危的实体器官移植受者满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素。,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,2临床特征,(1)主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据侵袭性肺曲霉感染：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征；新月形空气征；实变区域内出现空腔等PCP：CT间毛玻璃样肺间质浸润，伴低氧血症(2)次要特征,AIPA 胸部CT表现的演变,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,晕轮征,实变,新月征,D 10-20,D 5-10,D 0-5,是否出现上述典型影像学特征，取决予基础疾病种类、病程所处阶段、机体的免疫状态,大部分免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表观,2临床特征,(1)主要特征：(2)次要特征：可疑感染部位的相应症状、体征呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现等；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性瘢状或体征(如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等)；脑脊液检查示生化域细胞数异常，未见病原体及恶性细胞。血液性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其他的感染部位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染。,3.微生物学检查,直接镜检培养组织病理学/细胞学血清学方法：抗体检测真菌抗原和菌体成分检测半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）(13)-D-葡聚糖分子生物学方法：PCR（unavailable）,赵蓓蕾侵袭性真菌感染的诊断方法中华结核和呼吸杂志2007;11:,培 养,意义：诊断、鉴定菌种、药敏试验诊断价值标本来源：正常无菌部位的标本（如肺穿刺活检）确诊，能区分菌种（应尽可能做到，有助于治疗药物选择）痰液和鼻腔分泌物培养阳性：结合宿主免疫状况来评判。免疫正常宿主，常为定植，但免疫抑制病人可提示感染真菌种属：血液、CSF和骨髓等标本培养对曲霉的诊断价值低，对酵母菌、双相型真菌诊断价值高药敏：念珠菌属,组织病理学和细胞学检查,为确诊真菌感染的标准之一一般不能区分菌种需要侵入性手段：肺穿刺、纤支镜、开胸手术等，怀疑IPA者经皮肺穿刺（安全性、有效性）标本留2份：病理与培养,半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）1,3-D-葡聚糖（1,3-beta-d-glucan，BDG）其他菌体成分（或抗原）烯醇化酶：48kD烯醇化酶为假丝酵母菌属特异性抗原假丝酵母菌热敏抗原隐球菌荚膜多糖抗原：乳胶凝集试验组织胞浆菌抗原真菌代谢产物D-阿拉伯糖醇,真菌菌体成分与代谢产物检测,赵蓓蕾，文昱婷，等中华结核和呼吸杂志 2007;30(11)：839-43文昱婷，赵蓓蕾，等中华结核和呼吸杂志 2008;31(4)：287-90吕沛华,赵蓓蕾,等中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):31-34吕沛华,赵蓓蕾,等 中华医院感染杂志.2007;11,PCR,IFI诊断的三个级别,确定诊断侵袭性真菌感染,组织病理学是金标准正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔器官中发现真菌感染的微生物学证据(培养或特殊染色)导管相关性真菌血症：见指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,2010念珠菌病诊断与治疗：专家共识,临床诊断侵袭性真菌感染,（可能感染部位）,至少,微生物学,拟诊侵袭性真菌感染,微生物学,导致IFI的主要真菌IFI的定义与肺真菌病的概念IFI的诊断方法关于IFI诊断标准的思考IFI的治疗治疗策略与治疗时机的把握抗真菌药物选择与疗程预防治疗的对象,真菌病的治疗策略,开始治疗的时机不能仅仅依据诊断级别，还须充分考虑疾病严重程度、病人的基础疾病与免疫状况,早期经验性治疗明显提高患者存活率,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,经验性治疗的临床意义,抗真菌药物的化学分类,CYP-450=细胞色素 P-450.Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Stevens DA,Bennett JE.In:Mandell,Douglas,and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.New York:Churchill Livingstone,2000:448-459;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777;Franzot SP,Casadevall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.,现有治疗药物的作用机制比较,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念热带念 近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌肺孢子菌烟曲霉毛霉根霉镰刀霉,*,Modified after OBrien et al,ASH Edu,2003,*复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案,*,*,*,*,*,各种药物优缺点的对比,两性霉素B,两性霉素B脂质体,对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，减少了在肾组织的浓度，从而提高抗菌活性，减少对人体器官的损害,两性霉素含脂制剂：两性霉素B脂质复合体，两性霉素B胶质分散体，两性霉素B脂质体,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净（科赛斯）,适应症:发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验型治疗，并用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及其他疗法或不能耐受的侵袭性曲霉病,米卡芬净,IDSA 临床指南推荐分级系统,IDSA guidelines for treatment of candidiasis,分级 定义推荐强度 A 有充足的证据推荐使用 B 推荐使用的证据中等 C 推荐使用的证据不足 D 推荐不使用的证据中等 E 推荐不使用的证据充足依据可靠度 源于1 个恰当的随机对照试验 源于1 个设计良好的非随机化临床试验;队列或病例对照研究(应1 个中心);多时 间序列;非对照试验的戏剧性结果 源于权威专家的临床经验,或描述性研究,或 专家委员会报告,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,治疗原则,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,念珠菌病治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,念珠菌治疗措施,2010 中国念珠菌病诊断与治疗专家共识推荐治疗念珠菌血症,念珠菌肺炎的抗真菌治疗可参照念珠菌血症,2010 中国念珠菌病诊断与治疗专家共识推荐治疗疑似念珠菌病,2010 中国念珠菌病诊断与治疗专家共识推荐治疗非生殖系统皮肤黏膜念珠菌病,2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗念珠菌血症,*棘白菌素成人治疗剂量:阿尼芬净 200mg+100mg Qd;卡泊芬净 70mg+50mg Qd;米卡芬净 100mg Qd,中重度以及近期使用过唑类予棘白菌素类。首次血培养转阴，临床消失继续14天,近期未使用唑类且病情不太严重，推荐氟康唑，若需覆盖曲霉推荐伏立康唑,1.伏立康唑推荐剂量首日6mg/kg/12h，次日起3mg/kg/12h；2.氟康唑推荐剂量800mg/天，或12mg/kg/天,ATS指南推荐的治疗念珠菌血症,39版热病指南对念珠菌血流感染的推荐,40版热病指南对念珠菌血流感染的推荐,曲霉病治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,侵袭型肺曲霉病 可选用伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬净、或米卡芬净，含脂质两性霉素B,2007肺真菌病诊断和治疗专家共识,2008IDSA 曲霉病治疗指南,ATS指南推荐治疗曲霉病,热病推荐侵袭性肺曲霉病（IPA)或肺外曲霉病的治疗,关于抗真菌治疗药物的选择和疗程,药物的选择：应根据真菌种类、病情严重程度、患者肝肾功能、药物不良反应与药物相互作用仔细选择。严重感染的患者可以考虑联合用药疗程取决于真菌种类、感染部位、宿主危险因素有无消除以及治疗反应等。真菌性肺炎的抗真菌治疗至少应持续至肺炎基本吸收。,肺真菌诊断和治疗专家共识,IDSA疗程和长期治疗,侵袭性肺曲霉病的疗程尚不确定，一般建议至少治疗6-12周；对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病变缓解。病情稳定的患者可使用伏立康唑口服剂型长期治疗侵袭性曲霉病治疗成功重新开始接受免疫抑制治疗的患者，继续抗真菌治疗能够阻止感染复发（A-III）。对慢性免疫抑制状态的患者，在免疫抑制期间持续予抗真菌治疗可预防隐匿的残留感染灶复发,CNS曲霉病的治疗,CNS曲霉病的病死率超过90%。最常来自肺部病灶的血源性播散或副鼻窦感染的直接蔓延。诊断通常是推断性的，根据其它部位的侵袭性曲霉病灶及相应的中枢神经系统症状，CSF的半乳甘露聚糖抗原检查可提高诊断的可靠性。伏立康唑是全身性性治疗CNS曲霉病的首选药物(A-II)。伊曲康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质剂型可作为伏立康唑不能耐受或治疗后复发患者的治疗(B-III)。尽避免使用皮质类固醇。不建议进行鞘内注射抗真菌药物治疗，推荐采用高剂量的全身性抗真菌治疗以达到较高的药物组织浓度。,隐球菌病治疗指南,2010 隐球菌感染诊治专家共识,两性霉素B(0.7 1mg/(kg.d)联合氟胞嘧啶(100mg/(kg.d)诱导治疗2周,继用氟康唑(400 mg/d)治疗至少10周,然后氟康唑200 mg/d,终生维持 两性霉素B(0.7 1mg/(kg.d)联合氟胞嘧啶(100mg/(kg d)6 10周,氟康唑200mg/d,终生维持伏立康唑(首个24 h给予负荷剂量,每12h给药1次,每次6mg/kg静脉滴注;之后每12 h给药1次,每次4mg/kg 静脉滴注,2周后停用伏立康唑,继续使用两性霉素B+氟胞嘧啶进行治疗)与两性霉素B(0.5 0.7mg/(kg d)加氟胞嘧啶(100 150 mg/(kg.d)联合应用2周后,停用伏立康唑,联合应用两性霉素B 和氟胞嘧啶12周,后改用氟康唑200mg/d,终生维持。若持续6 个月以上CD4+T 细胞计数 200/L,可根据具体情况考虑停止抗真菌治疗,2010 隐球菌感染诊治专家共识HIV阳性患者的隐球菌中枢神经系统感染治疗方案3种,IDSA指南推荐使用隐球菌脑膜炎,IDSA指南推荐使用隐球菌脑膜炎,ATS指南推荐治疗隐球菌,热病推荐治疗隐球菌病,39版/40版,HIV+/AIDS:隐球菌血症和（或）脑膜炎,热病推荐治疗隐球菌病,热病治疗毛霉菌病和其他接合菌病,特殊人群的抗真菌治疗,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,中国2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,小结,侵袭性真菌感染的特点临床表现的复杂性、多样性两高：高发病率和高死亡率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率一快：病情发展快诊断方法有限，结合临床综合判断，诊断标准参照指南而不拘泥于指南强调恰当的经验治疗：恰当的时机、恰当的药物开始治疗的时机需综合考虑诊断级别与病情严重程度与基础状况避免盲目预防治疗,参考文献,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南IDSA临床实践指南（念珠菌病、曲霉病、隐球菌病）ATS真菌指南热病抗微生物治疗指南 39版、40版肺真菌病诊断和治疗专家共识念珠菌病诊断与治疗专家共识隐球菌感染诊治专家共识,