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抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,一.抗菌药物发展简史,1877年 Pasteur 和Joubert1928年 Fleming 发现青霉素1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代1939年 Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元,一.抗菌药物发展简史,1944年瓦克斯曼在土壤中发现了 链霉素和其他抗生素。瓦克斯曼首先将链霉素用于治疗肺结核病人。并于1942年首次提出了抗生素的概念（抗生素是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质）。1947年金霉素，氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）,一.抗菌药物发展简史,20世纪60年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，人类开始寻求人工合成或半合成抗菌药。1958年，谢汉合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。1961年从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C，在此基础上合成了许多高活性的半合成头孢菌素，随着时间的推移，一代、二代、三代、四代头孢菌素已相继出现。,一.抗菌药物发展简史,说起抗菌药，不能不提到第一种投入使用的抗菌药-磺胺。磺胺类药物是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称。最早的磺胺却是染料中的一员。在磺胺问世之前，医生们对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都毫无办法。1932年，德国生物化学家多马克（GerhardDomagk）在试验过程中发现，一种名为“百浪多息”的红色染料对感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。随后在其他动物身上所做的实验也都取得了成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息。他决定使用“百浪多息”，拼死一搏，结果女儿得救。,一.抗菌药物发展简史,有意思的是，“百浪多息”只在人和实验动物的体内才能杀死链球菌。法国巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是，他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，但对人体也有相当大的副作用，结石就是一大问题。磺胺药在尿液中的溶解度很小，容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处形成结晶。磺胺还可能导致药物蓄积性中毒。,多马克因为发明磺胺而获颁诺贝尔奖,在与人类的作战过程中，病菌一直都略占上风。图为加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅形状,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,二.名词解释,1、抗感染药物2、抗微生物药物3、抗生素4、抗菌药物5、化学治疗药物6、化学治疗7、抗菌谱8、抑菌药,9、杀菌药10、最小抑菌浓度11、最小杀菌浓度12、抗菌药物后效应13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应14、-内酰胺酶15、-内酰胺酶抑制剂,二.名词解释,1、抗感染药物（anti-infective agents)包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。2、抗微生物药物（anti-microbial gents)是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。3、抗生素（antibiotics)在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。现已不用。,二.名词解释,4、抗菌药物（antibacterial agents)是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。5、化学治疗药物（chemotherapeutic agents)是应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。包括抗微生物药、抗寄生虫药和肿瘤药。6、化学治疗（chemotherapy)对病原体（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,二.名词解释,7、抗菌谱（antibacterial spectrum)抗菌药物的抗菌范围。8、抑菌药（bacteriostatic drugs)抑制细菌生长繁殖的药物。9、杀菌药（bactericidal drugs)抑制细菌生长繁殖的药物。10、最小抑菌浓度MIC（minimum inhibitory concentration)在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,二.名词解释,11、最小杀菌浓度MBC（minimum bactericidal concentration)杀死99.9的供试微生物所需的最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。12、抗菌药物后效应PAE（post antibiotic effect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。,二.名词解释,13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应（anti-infective agents)时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药 代表药物:-内酰胺类剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。-单次给药 代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类,二.名词解释,14、-内酰胺酶由细菌产生，并能破坏许多-内酰胺类抗生素的酶。15、-内酰胺酶抑制剂能抑制-内酰胺酶的抗生素。,宿主、药物和病原体三者之间的相互关系,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,抗生素（又称抗菌素、抗菌药）是指具有杀菌或抑菌作用，用来杀灭和抑制致病微生物的物质。广义抗生素包括抗微生物的抗生素（抗细菌、抗真菌、抗立克次体、抗支原体、抗衣原体和抗病毒等）和抗肿瘤抗生素。临床抗生素主要上指从微生物（主要是真菌和链霉素）培养液中提取的具有抗菌作用或抗其它微生物的药物。天然抗生素从微生物培养液直接提取的抗生素。半合成抗生素由天然抗生素经化学改造而制得的衍生物。全合成抗生素有些抗生素已经能用全合成制得。,三.抗生素的定义,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,四.抗生素的分类,1.-内酰胺类2.氨基醣苷类3.大环内酯类4.四环素类5.氯霉素类6.林可类,7.多肽类8.利福霉素类9.喹喏酮类10.磺胺类11.抗真菌类12.其它类,抗感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类-内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,全球抗生素应用频率,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,五.抗生素的作用原理,1.干扰细菌细胞壁的合成，使其失去结构的完整性而导致死亡。2.影响细菌细胞内的蛋白质合成。3.使细胞浆的通透性增加。4.影响细菌细胞内核酸的合成。5.干扰和抵抗细菌体内叶酸代谢。,五.抗生素的作用原理,首先是“破壁亡身”。有些药物可以抑制细菌细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。比如说青霉素的结构与细菌细胞壁中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可以假冒后者，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障。,五.抗生素的作用原理,其次是“透膜致漏”。除了破坏细菌的细胞壁，抗菌药还能破坏细菌的细胞膜。一些抗菌药与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有黏菌素和短杆菌素。比如说黏菌素与细菌细胞膜接触时，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成复合物，而亲脂链则可立即插入膜内脂肪链之间，因而解聚细胞膜结构。简单说，就是黏菌素充当“小三”，把原本亲密的细胞膜一家人拆散了。最终的结果是膜通透性增加，使细菌细胞内的重要物质外漏而造成细胞死亡。,五.抗生素的作用原理,第三是“蛋尽粮绝”。有些抗菌药能干扰细菌蛋白质的合成。比如氨基糖苷抗生素会引起细菌的“mRNA”密码误读，从而抑制细菌的蛋白质活体合成。最后一招是“断子绝孙”，即通过抑制细菌核酸的功能而阻止了细胞分裂所需酶的合成，让细菌不能增殖。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。,抗菌药物作用机制 作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,六.抗生素的毒副作用-（一）毒性反应,抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。,肾毒性 大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。,神经精神系统 青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。,肝毒性 对肝脏直接毒性刺激 或过敏反应 或影响酶的代谢 无味红霉素 肝毒性强 PEA、INH、RFP 肝毒性药物,血液系统阿莫西林 RFP 白细胞氨苄西林 喹诺酮类 减少 SM 两性霉素B 血小板 妥布霉素 氯霉素 再生障碍性贫血,胃肠道四环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。,局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。眼损害，局部肌注可造成坐骨神经痛等。,其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。,（二）变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III型 血清样反应。IV型接触性皮炎。2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.皮疹,（三）二重感染 又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染。发生时间：多在用药后2-3周 发生率：2-3%发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症致病菌：葡萄球菌、肠杆菌科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌抗生素相关肠炎,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生生。,七.抗生素在临床应用的原则,七.抗生素在临床应用的原则,1、应尽早确立病原学诊断2、根据抗菌药的作用特点合理用药3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免5、常用抗菌药物的合理使用6、选用适当的给药方案、剂量和疗程7、强调综合性治疗措施的重要性8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌药物。,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,八抗菌药物的联合应用,抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类（3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果：（1）（2）协同；（1）（3）拮抗（3）（4）累加；（1）（4）无关或累加,八抗菌药物的联合应用,1.原则：一般用于病源未明的严重感染或混合感染。多选择二联，应反对用三联、四联，后者既无必要，也增加药物的毒性和患者的负担。常选择一种是细菌高敏的，另一种应是中敏或低敏的。长期用药或细菌极易产生耐药菌株时应联合用药（金葡、绿脓、真菌等，如结核用四种抗痨药）。为减少每种药量、减少毒副作用而联合。,八抗菌药物的联合应用,2常推荐的联合用药方案：青霉素青霉素类青霉素头孢菌素类青霉素类氨基糖苷类SMZTMP抗痨药物四联疗法：INHRIFPZASM不耐酶的-内酰胺类和可阻止细菌酶合成的抗生素联合用药,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,九抗菌药物预防用药,1.原则要权衡药物的预防效果。一般针对某种可能发生且对药物敏感的细菌。对选择性手术进行单剂药物预防，但不能替代严格的消毒隔离。,九抗菌药物预防用药,2.常用抗菌药物作为预防疗法的范围预防A组溶血性链球菌感染：如风湿病、肾炎、猩红热、链球菌感染综合征。流行性脑脊髓膜炎流行时的接触患儿。从事某些特殊传染病工作或实验室人员：如布氏杆菌、鼠疫、疟疾等。旅游者腹泻预防产毒大肠杆菌感染。腹部及心肺手术前短期用药。不明原因昏迷患儿及哮喘持续状态、ICU病人。,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,细菌对抗菌药物的耐药性种类 1、天然或突变耐药性：即染色体介导的耐药性 2、获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于传播 转化 耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌 转导 通过噬菌体传导耐药基因 接合 菌间直接传递 易位或转座,十细菌耐药性与对策,1细菌产生耐药的机制产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素。改变膜通透性，使细菌无法进入菌体而发挥抗菌作用。靶蛋白改变，阻碍抗生素与靶位蛋白结合，或降低抗生素与靶位蛋白的亲和力，降低其抗菌效力。流出泵机制，将菌体内的抗生素泵出而产生耐药。,十细菌耐药性与对策,一把锁有一把钥匙，任何一种杀菌药也都有破解的钥匙。当然，细菌没有生化实验室可供进行科学研究，但它们的长处是可以迅速繁殖，而且基因很简单，变化可以非常迅速。在这种迅速的繁殖和变化中，各种“钥匙”不断产生，很有可能正好有一把钥匙能够打开“锁”。更何况，细菌还能通过质粒互相交换基因，从而“不劳而获”地获得其他细菌产生的抗药基因。,十细菌耐药性与对策,细菌“偶然找到”的对付抗生素的有很多种，最厉害的一招就是细菌产生一种物质使抗生素分解或者失去活性，比如NDM-1产生的金属-内酰胺分解酶，可分解-内酰胺环结构，从而使绝大部分抗菌药失效。,十细菌耐药性与对策,其次是做重点防护。所有抗菌药都是对细菌“攻其一点，不计其余”，有明确的“标靶”。于是，有些细菌也学会了“重点防护”。细菌内部的变化使抗生素的作用靶点的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。比如，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌改变了原先可以和甲氧西林结合的蛋白质细微结构，让它既可以发挥生理作用，又不至于“勾挂”上甲氧西林，从而保命。,十细菌耐药性与对策,此外，有些细菌改变细胞膜渗透性，或者其他的特性，使抗菌药物无法进入细胞内；有些细菌会产生一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外；还有些细胞会用“菌海战术”来对抗药物。,十细菌耐药性与对策,虽然细菌不断在产生“钥匙”，但人类也在不断造“新锁”。在科学研究中，新的生物产物或新物种发现，或者新的化学方法合成、半合成的新型化合物的发现都可以带来一些新的化合物，在研究它们的制剂功能或者作用机理时，便可能找到其抗生素性质的一些新作用。新的天然或者合成的抗生素制剂不断产生，目前已知已达上万种。对于NDM-1超级细菌来说，目前尚未发现NDM-1基因的作用机制，但随着对其有更深层的了解，研究专门有针对性药物也并非不可能。,十细菌耐药性与对策,很多人分不清楚“病菌”和“病毒”这两种东西，往往在生病之后，胡乱用药。比如很多人会在得了流感以后吃抗生素。但包括流感在内的很多病并非由细菌引起，而是由病毒引起。抗菌药对病毒是无效的。,十细菌耐药性与对策,细菌和病毒是完全不同的两种事物。病毒则只具有最简单的蛋白质及核酸结构，可以进行遗传复制，但它本身无细胞结构,缺乏完整的酶系统，必须依赖寄主的细胞和酶而复制繁殖。前面说了，抗菌药可以通过破坏细菌的细胞壁、细胞膜、干扰其蛋白质合成等方法“杀死”细菌，但病毒没有这些东西，所以基本上没法通过内服药物“杀死”它。,十细菌耐药性与对策,但是还是有能够抗病毒的药，基本方法也是伪装成病毒复制过程中需要的酶，用对它没用的东西代替有用的，让它复制的速度大大减慢，术语叫“降低其活性”。很多抗病毒药都具有相当大的毒性，比如碘苷有致畸、致突变等危害，所以抗病毒药的应用并不如抗菌药普遍。,什么是超广谱内酰胺酶？Extended Spectrum Lactamases（ESBLs）,第三代头孢称为超广谱内酰胺类抗生素 1983年在英、法、德发现能水解其的酶产ESBLs菌：肺类克雷伯 SHV类 大肠杆菌 TEM类 AmpC类 此外，产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等质粒介导 TEM、SHV 染色体介导 AmpC,关于ESBLs的临床要点,克雷白菌属，大肠杆菌多见能水解青霉毒素及、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南-(2001，NCCLS)。2002年新观点：IV代头孢菌素对部分ESBLs有效，可依据药敏试验。上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦不要使用。头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响ESBLs多数可被克拉维酸抑制。,什么是AmpC酶？,沙雷菌、莫根菌属、铜绿假单孢菌属属Bush 组，由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶存于肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，弗劳地枸橼酸杆菌、粘质耐头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂其控制基因(AmpD基因)可突变为持续过量产酶株近年质粒介导的产AmpC酶株,如何区分ESBL和AmpC酶,从常规药敏报告中判定 高产AmpC酶 质粒介导AmpC酶 ESBL三代头孢 耐药 耐药 耐药/中敏/敏感头霉素 耐药 耐药 敏感酶抑制剂复合制剂耐药 耐药 敏感马斯平 敏感 敏感 耐药/中敏/敏感碳青霉烯类 敏感 敏感 敏感,十细菌耐药性与对策,2.防止耐药菌产生的措施掌握好适应证。反对滥用抗生素，要根据药敏试验来选择抗生素。给足剂量，用足疗程。严格消毒隔离制度，防止医院内感染。根据细菌特点，尽可能用窄谱抗生素，少用广谱抗生素。尽可能避免局部用药和预防用药。必要时采用联合用药。有感染灶时，用抗生素同时应清除感染灶。,十细菌耐药性与对策,3解决细菌产生耐药的几个主要方法开发相对或绝对对-内酰胺酶稳定的抗生素。不耐酶的-内酰胺类抗生素与可以阻止细菌酶合成的抗生素联合应用。-内酰胺酶抑制剂的开发研究。主要作用机制是与细菌产生的-内酰胺酶结合，使之灭活。,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史二.相关名词解释三.抗生素的定义四.抗生素的分类五.抗生素的作用原理六.抗生素的毒副作用七.抗生素的应用原则八.抗生素的联合应用九.抗生素的预防用药十.抗生素的耐药问题十一.抗生素的序贯治疗,十一序贯治疗,在经过相对短程静脉抗生素治疗、临床症状基本稳定或改善后改为口服抗生素治疗，口服的抗生素为静脉用完全相同的口服剂型或为同一族或抗菌谱相似的另一种药物。本疗法优点可缩短静脉给药时间，减轻病人痛苦，减少静脉炎发生，缩短住院时间，节约医药资源。,【-内酰胺类】,-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素。它已成为抗生素的开发中心。在各种感染的治疗中占据了主要地位。青霉素类已从抗革兰氏阳性菌窄谱品种发展到了广谱的品种。头孢菌素类的头孢烯类从第一代向第四代发展。头霉烯和氧头霉烯的发展已使头孢菌素从单纯抗需氧菌到兼抗厌氧菌的双重广谱。碳青霉烯的开发和临床应用则是吸取了青霉素和头孢菌素的优点。单环菌素的诞生为临床提供了低毒抗革兰氏阴性需氧菌感染的新武器。-内酰胺酶抑制剂的兴起为治疗-内酰胺耐药菌感染开创了新局面。-内酰胺类药物抗菌活性强、毒性低、品种多及适应性广，是临床最为常用的一类抗生素。,-内酰胺类抗生素的分类,抗菌药物-内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林 广谱氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林 广谱羟苄青霉素：羟苄西林 替卡西林 广谱磺基青霉素：磺苄西林 广谱酰脲类青霉素：呋苄西林 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林,青霉素类,1代 头孢唑啉、头孢拉定等 2代 头孢呋辛 3代 头孢他啶、头孢哌酮 头孢曲松 4代 头孢吡肟、头孢匹罗,头孢菌素类,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环-内酰胺类：氨曲南（君刻单）头霉素类：头孢西丁 头孢烯类：氟氧头孢-内酰胺酶抑制剂的复合剂 1.羟氨苄西林/棒酸 2.替卡西林/棒酸 3.氨苄西林/舒巴坦 4.头孢哌酮/舒巴坦 5.哌拉西林/他唑巴坦,非典型-内酰胺类,青霉素族抗生素,青霉素族抗生素是由青霉素G发展起来的，都具有-内酰胺的共同结构，是破坏细菌细胞壁的杀菌性抗生素。由于它们对细菌的选择性作用强，而对人体几乎没有毒性，是一类高效低毒的抗生素。正是由于青霉素类抗生素具有抗菌活性强、全身分布好、毒性低、对敏感菌的感染疗效高等特点，所以其临床应用仍在继续扩展。,青霉素族抗生素,（1）主要作用于革兰阳性细菌的药物，如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）。（2）耐青霉素酶青霉素，如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林等。（3）广谱青霉素，抗菌谱除革兰阳性菌外，还包括：对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。,青霉素族抗生素适应证,1.青霉素：青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感（不产青霉素酶）金葡菌等革兰阳性球菌所致的感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于治疗草绿色链球菌和肠球菌心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。青霉素尚可用于风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行某些操作或手术时，预防心内膜炎发生。,青霉素族抗生素适应证,普鲁卡因青霉素的抗菌谱与青霉素基本相同，供肌注，对敏感细菌的有效浓度可持续24小时。适用于敏感细菌所致的轻症感染。苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注120万单位后血中低浓度可维持4周。本药用于治疗溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎，预防溶血性链球菌感染引起的风湿热；本药亦可用于治疗梅毒。青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌作用较青霉素为差，适用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染。,青霉素族抗生素适应证,2.耐青霉素酶青霉素类：本类药物抗菌谱与青霉素相仿，但抗菌作用较差，对青霉素酶稳定；因产酶而对青霉素耐药的葡萄球菌对本类药物敏感，但甲氧西林耐药葡萄球菌对本类药物耐药。主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林耐药者除外）感染，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染等；也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染则不宜采用。,青霉素族抗生素适应证,3.广谱青霉素类：氨苄西林与阿莫西林的抗菌谱较青霉素为广，对部分革兰阴性杆菌（如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌）亦具抗菌活性。对革兰阳性球菌作用与青霉素相仿。本类药物适用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。,青霉素族抗生素适应证,哌拉西林、阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林为广，抗菌作用也增强。除对部分肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用；适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。,青霉素族抗生素注意事项,1无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。2过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。,青霉素族抗生素注意事项,3全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。4青霉素不用于鞘内注射。5青霉素钾盐不可快速静脉注射。6本类药物在碱性溶液中易失活。,头孢菌素族抗生素,头孢菌素类根据其抗菌谱、抗菌活性、对内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前分为四代。按照对内酰胺酶（革兰氏阴性菌产生）的稳定性，临床分四代。第一代抗革兰氏阳性菌作用最强，第三代抗革兰氏阴性菌作用最强，第二代介于第一、三代之间，第四代兼备第二、三代的双重特性。,头孢菌素类抗生素,一、头孢菌素的化学分类 1、头孢烯和碳头孢烯主要抗需氧菌 2、头霉烯和氧头霉烯 抗需氧菌和厌氧菌二、按给药途径分类 1、注射头孢菌素类，用于重症感染，发展为4代。2、口服头孢菌素用于用于轻、中度感染，或重症感染病情好转后的序贯治疗，口服头孢菌素类，发展为3代。,临床应用的注射用头孢烯类的分代,头孢菌素族抗生素,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性,G+菌一代G-菌一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱G-菌前两代对酶高度稳定肾毒性很弱或无ESBL+菌无效,头孢四代,G+菌/G-菌对酶高度稳定肾毒性很弱ESBL+菌,头孢菌素族抗生素,抗菌活性比较 第一代 第二代 第三代 第四代代表药物 头孢唑林 头孢呋肟 头孢噻肟 头孢吡肟抗菌活性G+G-,头孢菌素族抗生素适应证,第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌，仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性常用的注射剂有头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等口服制剂有头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄（欧意、力欣奇）等,头孢菌素族抗生素适应证,第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性注射剂有头孢呋辛、头孢替安等口服制剂有头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等,头孢菌素族抗生素适应证,第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌亦具高度抗菌活性注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用,注射用第三代头孢菌素类的临床选择,头孢菌素族抗生素适应证,第四代头孢菌素常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。,注射用第四代头孢菌素,第四代头孢包括：*头孢吡肟（马斯平Cefepime）头孢匹罗（Cefpiome）头孢唑兰（Cefozopran）头孢瑟利（Cefoselis）等,第四代头孢菌素兼具头孢曲松和头孢他定的双重抗菌优势，且对AMPC酶稳定。抗革兰氏阳性菌较三代头孢略强。头孢吡肟半衰期（2.6h）较头孢匹罗（1.4h）长。,临床应用的口服头孢菌素,头孢菌素族抗生素适应证,1.第一代头孢菌素：注射剂主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。头孢唑林常用于预防手术后切口感染。头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例。,头孢菌素族抗生素适应证,2第二代头孢菌素：主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨、关节感染和腹腔、盆腔感染。用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也用于手术前预防用药。,头孢菌素族抗生素适应证,头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯等口服剂，主要适用于上述感染中的轻症病例。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。,头孢菌素族抗生素适应证,3第三代头孢菌素：适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。本类药物对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。,头孢菌素族抗生素适应证,第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。,头孢菌素族抗生素适应证,4第四代头孢菌素：目前国内应用者为头孢吡肟。本药的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素同，尚可用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。所有头孢菌素类对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属抗菌作用均差，故不宜选用于治疗上述细菌所致感染。,头孢菌素族抗生素注意事项,1.禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。2.用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。,头孢菌素族抗生素注意事项,3.本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。4.氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。5.头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。,头霉素类,头孢美唑(先锋美他醇)对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。头孢西丁头孢米诺(Cefminoxine)头孢拉他（Moxilactam),相当3代头孢菌素,头霉烯和氧头霉烯类抗生素,抗菌谱与相应的二、三代头孢烯相仿，但它们的特点为对脆弱类杆菌等厌氧菌具有良好的抗菌活性，且对多数ESBL稳定。,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类药物的分类,碳青霉烯类抗生素,前在国内应用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南/西司他丁、美罗培南和帕尼培南/倍他米隆碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。,碳青霉烯类抗生素,1、第二代碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，包括产ESBLs和AmpC酶菌株，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵革兰阴性杆菌亦具良好作用，对MSSA和凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌（包括青霉素敏感、中介和耐药株）。对脆弱类杆菌等厌氧菌具强大抗菌作用。,碳青霉烯类抗生素,2、第一代碳青霉烯厄他培南对非发酵菌不敏感，其他抗菌活性与第二代相仿。厄他培南的t1/2为4h，是碳青霉稀中最长的品种。3、两类碳青霉烯对肠球菌属仅具轻度抑菌作用；但甲氧西林耐药葡萄球菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、多数黄杆菌属对之耐药。第二代碳青霉稀的t1/2均为1h。,临床应用的碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素适应证,1.多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等。2.脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。3.病原菌尚未查明的免疫缺