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基本的病理生理学一.CHF时心肌的功能和结构所发生的变化,1.收缩功能障碍 将引起：心肌张力和最大短缩速率下降，即心肌的收缩性下降；各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血；,心肌收缩的分子机制,肌球蛋白,2.舒张功能障碍：心室顺应性下降（compliance）,心室在单位压力下引起的容积变化,包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生，伴有左室形态结构的改变和机械功能的减退等，统称为心肌重构，也称构形重建。,心肌肥厚与重构（remodeling）,是CHF的重要变化。,二.CHF时神经内分泌的变化,1.交感神经的激活；2.RAAS系统的激活；3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素（endothelin,ET）、肿瘤坏死因子（TNF），参与CHF时血管的收缩；,4.心房利钠肽（ANP)在CHF时也，但难以拮抗已经激活的RAAS的作用，故难以发挥其排钠利尿和扩血管的作用；5.内皮细胞舒张因子（EDRF，即NO）；6.肾上腺髓质素（AM,adrenomedullin)扩血管、降压、抗生长及排钠利尿。,三 CHF时心肌肾上腺素受体的变化,心肌 1受体密度下调，对心肌是 一种保护机制;1受体与Gs蛋白脱耦联或减敏，AC 活性降低，心肌收缩功能障碍；GRKs活性增加，使受体减敏。,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAA,CA,心缩力顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗顺应性后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,受体阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,恢复心血管病理形态的药,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,治疗CHF药物的分类,1.强心苷类药物（+非苷类正性肌力药）2.利尿药3.扩血管药；肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药（ACEI）；钙通道阻滞药4.受体阻断药,常用药物,洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙毒毛花苷K,强心苷类cardiac glycosides,强心苷类cardiac glycosides,DIGITOXINDIGOXIN,=H at 12 C,=OH at 12 C,3分子洋地黄毒糖Sugars-3 mols.of digitoxose,苷元Aglycones,不饱和内酯环Unsaturated lactone,甾核steroid nucleus,14,构效关系,（1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须不饱和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则脂溶性，水溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以 脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K）,脂溶性低，口服吸收率低、肝脏代谢的少,几种常用强心苷体内过程的比较,药物,吸收率（）,蛋白结合（）,肝肠循环（）,生物转化（）,肾排出（）,t1/2,洋地黄毒苷 digitoxin,90100 97 27 3070 10 57天,地高辛digoxin,6085 30 6.8 510 6090 3336h,毛花苷丙cedilanide,2040 5 少 极少 90100 33h,毒毛花苷KStrophanthin K,25 5 少 0 90100 1219h,羟基多，脂溶性，口服吸收率，蛋白结合率，肝脏代谢,体内过程 1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的数目，如羟基的多少。2.分布 3.代谢 肝脏代谢：洋地黄毒苷为主，地高辛较少，毒毛花苷K和毛花苷丙代谢最少。4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肠肝循环；地高辛60%90%以原型经肾排泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。,药理作用,1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action）特点：提高心肌收缩的最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加心输出量。,最大缩短速率,影响耗氧量的三因素：收缩力 耗氧 心率 耗氧 心室容积 耗氧 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,正性肌力作用机制,增加兴奋时心肌细胞内Ca2+含量 正性肌力作用的基本机制。,Ca2+i 增加的机理：,Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有和亚单位,Na+i外流增加 交换进入细胞内的Ca2+Na+0 内流减少交换出细胞外的Ca2+,Ca2+i可通过“以钙促钙”的方式使肌浆网释放更多的Ca2+。,2）减慢心率：负性频率作用（negative chronotropic action）,对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因：交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用；迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对 Ach 的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。,3)对传导组织的影响（电生理特性）,(1)心房 迷走神经活性，K外流 ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。RP增加（负值加大）Vmax 传导速度加快。,(2)房室结 抑制作用。迷走神经活性，,Ca2+内流,传导减慢,ERP延长,治疗房颤、房扑,对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 加快 减慢 有效不应期 缩短 缩短,(3)浦氏纤维 自律性。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K+最大舒张电位 接近阈电位自律性。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。,4)对心电图的影响,治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平，Q-T间期缩短，P-R 间期延长。,2.对神经内分泌系统的作用 中毒量增强交感神经活性（中枢和外周）引起快速型心律失常；兴奋脑干副交感神经中枢（减慢心率和抑制房室传导）；,3.对肾脏的作用 利尿。与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。4.对血管的作用直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升,临床应用,主要用于治疗心功能不全和房扑、房颤1.治疗慢性心功能不全 1)最好：伴有房颤或心室率快的CHF；2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血压引起的CHF。,3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。5)无效：高度的二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎,2.治疗某些心律失常 1)心房纤颤 400-650次/分 治疗作用在于减慢心室率心排血量 缓解CHF的症状。机理：兴奋迷走神经对房室结的直接作用房室传导 房室结中的隐匿性传导 心室率。,2)心房扑动 320-360次/分 缩短心房的ERP，使扑动颤动 房室结中的隐匿性传导 心室率。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。,3)阵发性室上性心动过速 强心苷增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性。强心苷引起者禁用，不为首选，现已少用。,毒性反应1.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药 指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；2.C.N.S反应 视觉障碍（色视障碍），早期中毒症状，停药指征之一；,3.心脏反应 各种心律失常：1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓 60次/分以下，停药指征之一。心脏毒性是抑制Na+K+ATP 酶所致,快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。,中毒的预防,明确中毒症状和停药指征:胃肠道反应 视觉异常 室早 窦性心动过缓 60次/分以下监测地高辛的血药浓度；3ng/mL（地高辛）45ng/mL(洋地黄毒苷）,避免诱发中毒的因素：低血钾、高血钙、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症；肝肾功能障碍；合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒。,中毒的治疗,氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；,利多卡因：室性心动过速和室颤；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体：极严重中毒。,用药方法,全效量（即洋地黄化），维持量1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。2.每日维持量法：地高辛 0.25mg/日，67天（45个t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。,非苷类正性肌力药（一）受体激动药-儿茶酚胺类多巴胺dopamine、多巴酚丁胺、异布帕明（二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI，Phosphodiesterase inhibitor）,受体激动药,不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心率减慢或有传导阻滞者。,多巴酚丁胺（dobutamine）激动1受体心肌收缩力心排出量 激动2受体扩血管心脏后负荷,磷酸二酯酶抑制药,抑制PDE cAMPSR释放Ca 2+正性肌力作用和扩血管 外周阻力 心输出量。用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。,氨力农(armirinone)、米力农(milrinone)维司力农(vesnarinone),正性肌力作用,抑制PDE Ca2+内流,延长APD（激活Na，抑制K+）Ca2+内流,心肌对Ca2+敏感性,维司力农(vesnarinone)具有正性肌力和扩血管作用。,匹莫苯（pimobendan）钙增敏药,正性肌力作用,抑制PDE Ca2+内流,心肌对Ca2+敏感性,特点：不增加Ca2+i即可提高心肌收缩力,利尿药,促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷轻度CHF单独应用利尿药效果良好中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。,利尿药在CHF的治疗中起关键作用,1.迅速缓解CHF的症状，在数小时或几天内消 除肺水肿和外周水肿；2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物；3.合理应用利尿药是成功治疗CHF的关键因素 之一。（弊：加重心衰；组织器官灌流不足，电解质紊乱。）,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药:卡托普利（2）血管紧张素受体(AT1)拮抗药：氯沙坦（3）醛固酮拮抗药：螺内酯,血管紧张素转化酶抑制药(angotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),治疗CHF的作用机制 1)扩血管、降负荷：Ang；缓激肽 2)抑制心肌及血管重构：Ang、醛固酮,3)血流动力学改变：全身血管阻力 心输出量，改善心室舒张功能；4)抑制交感神经活性：ACEI不仅改善心衰的症状，也能降低病死率，提高患者的生命质量。,扩血管药 用于正性肌力和利尿药无效的CHF1.血管紧张素转化酶抑制药2.硝普纳，肼屈嗪3.钙通道阻滞药：氨氯地平,扩血管药,治疗CHF机制 扩张静脉回心血心脏前负荷 肺楔压、左室舒张末压；扩小动脉外周阻力心脏后负荷心排血量。硝普钠：扩A、V。肼屈嗪：主要扩A。硝酸甘油：主要扩V。,前负荷：舒张期容量负荷,收缩压力负荷,钙通道阻滞药,降低心脏前后负荷，同时激活交感神经，正性肌力。最适于治疗冠心病、高血压和舒张功能障碍的CHF目前不作为治疗CHF的常规用药,受体阻断药,治疗CHF的理论基础：CHF时NA的浓度已经足以产生对心肌细胞的损伤。NA作用于1受体通路使心肌细胞凋亡，肾上腺素能神经活性增强介导心肌重构，1受体信号转导的致病性明显大于2和1受体。,可选用的受体药物：卡维洛尔（carvedilol）比索洛尔（bisoprolol）卡维地洛（carvedilol）效果显著,作用及机制1.抗交感神经作用：阻断心脏1受体，减慢心率，降低心肌耗氧量；改善舒张功能抑制PG或肾素的缩血管作用；改善心肌重构；抑制RAAS，减轻心脏前后负荷；上调1受体；改善受体对儿茶酚胺的敏感性；2.长期应用明显改善心脏功能；3.抗心律失常和抗心肌缺血；,应用 扩张型心肌病注意 1.不能突然停药 2.急性心衰，伴有哮喘、低血压、心动过缓、度房室传导阻滞者禁用或慎用 3.宜从小剂量开始应用 4.宜与其他CHF治疗药（强心苷）合用，以消除其负性肌力作用。,Diuretics+digoxin+ACEI+blocker,end,