最新：【医药健康】遗传药理学及临床合理用药文档资料.ppt
一、发展概况,同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异：对于不同种属，如：吗啡对人、犬及大白鼠是一种相当强的中枢神经抑制药，有镇静、镇痛作用，而对于猫、山羊和马则可引起兴奋和躁动。组胺使犬血压下降，却使兔血压升高，对豚鼠则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。“量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、犬睡眠所需浓度的4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和犬。,对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。,1.提出：19世纪后半叶，Mendel发现遗传规律后就提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体内药物转化酶受遗传物质控制。到20世纪30年代，已开始认识到个体对药物反应的不同是遗传结构差异所致。50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明确提出不同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。Vogel首先创用“遗传药理学”一词，遗传药理学是研究遗传在药物处置(disposition)和效中的作用,阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和遗传学的边缘学科。,2.研究内容 药动学缺陷（pharmacokinetics defects）：遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。药效学缺陷（pharmacodynamics defects）：组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。3.研究范畴 研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研究基因控制药物代谢和药物反应的分子学原理；研究用简单的方法预测药物有无异常反应以及预防方法（防止过敏、特异质反应）；研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗。,二、遗传是药物体内代谢和产生效应的决定因素,遗传是药物在人体内的处置（disposition）过程和产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变异引起。,1单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异（monogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。,单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本类型及有关药物代谢和反应的变异有：常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。常染色体隐性性状：乙酰化多态性、乙醇敏感度增高、1-抗胰蛋白酶缺陷、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多症等。X性联隐性性状：G6PD缺陷，吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受症。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。,2多基因变异多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%而安替比林可高达98%。但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。,3产生药物代谢酶变异的原因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影响药物代谢酶的结构。,三、遗传因素对药动学的影响,1.药物吸收：巨幼细胞性贫血,三、遗传因素对药动学的影响,2.药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏,三、遗传因素对药动学的影响,3.药物代谢酶多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20400mg,这种高达20倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。异喹胍主要经肝代谢生成4羟异喹胍，人群对异喹胍的4羟化能力呈二态分布：强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）。这由异喹胍的代谢比值决定,即：后者服用异喹胍8h内尿中异喹胍原药/4羟异喹胍凡12.6，这种类型的个体不能对异喹胍进行4羟异喹胍代谢（弱代谢者），系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合子（PP）；EM是显性等位基因纯合子(EE)杂合子(EP)。,三、遗传因素对药动学的影响,PM(异喹胍肠代谢)表型的发生率在具有不同遗传背景的人群中有显著差别，白种人PM发生率远高于中日人达510%。中国汉人01%，中国藏族1.52%，维吾尔族0.63%。所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因。4-羟化代谢由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。CYP2D6的多态性与疾病的发生有一定关系：PM弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森症PM因CYP2D6等位基因突变防止肺癌发生；EM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,78%为EM纯合子,中国人EM高达99%是肺癌高发人群。,三、遗传因素对药动学的影响,乙酰化代谢多态性药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表达该酶的基因NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变(M1、M2、M3型)则导致肝内NAT2含量不足,药物乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境因素只改变NTA2的活性并不改变NTA2的结构，这没有遗传因素影响显著。白种人快乙酰化者占3050%，中国人快乙酰化者占7080%，加拿大爱斯基摩人高达95%。,三、遗传因素对药动学的影响,意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中的影响很大，程度上取决于治疗方案：300mg qd无影响，而300mg 每周一次,则快乙酰化者较难治疗,而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。,三、遗传因素对药动学的影响,不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。,乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，慢乙酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（NAT）活性较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OAT）活性较低,但结肠的两者活性都很高。所以，能通过OAT的作用活化羟基芳香胺类。,三、遗传因素对药动学的影响,四、遗传因素对药效学的影响,1.G6PD缺陷症,四、遗传因素对药效学的影响,2.华法林耐受症,四、遗传因素对药效学的影响,3.过氧化氢酶缺乏,四、遗传因素对药效学的影响,4.甘草致假性醛固酮过多症,5恶性高热（alignant hyperthermia）,四、遗传因素对药效学的影响,6胰岛素耐受性,四、遗传因素对药效学的影响,五、遗传药理学的临床意义,1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床个体化用药提供了理论依据。2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。3.新药开发：要有本国临床药理学数据。4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。,西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，中医长期停滞不前、疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车，风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。至于循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）华中科技大学、郑州大学等学校。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）健康和民族繁衍做出了巨大贡献。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医长期停滞不前、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2），风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）至于（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整的人为研究对象的医学科学，故不能解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切疑难模糊问题，显然已完全超出了中（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）西医学所涉及的范畴，我们必须跳出中西医学的理论框架，建立起一个新的医学理论体系-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）灵魂医学 soul medicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh），不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）医学化验医学定义（medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）狭义的医学只（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）医学的科学性在与应用基础医学的理论不断完善和实践的验证，（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）形成必将诞生新的医学-人类医学。不同于现代医学，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不同于传统中医，金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）治疗疾病的特色鲜明，不论是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复办法。金水医学认识到人体是生命体，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法则为“胃肠洁，气血流，玄府开，营卫昌”人生命体运动符合自然节律，最终达到人体生理增强，消灭疾病的目的。编辑本段医学的分类 医学研究医学可分为现代医学（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）（即通常说的西医学）和传统医学（包括中医学、藏医学、蒙医学等）多种医学体系。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很发达。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）研究领域大方向包括基础医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）基础医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法则。临床医学包括：临床诊断学 实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）+核医诊断学*临床治疗学 职能治疗学 化学治疗学 生物治疗学 血液治疗学 组织器官治疗学 饮食治疗学 物理治疗学（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）语言治疗学 心理治疗学 内科学 外科学 泌尿科学 妇产科学（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）儿科学 老年医学 眼科学 耳鼻喉科学 口腔医学 传染病学 皮肤医学 神经医学 精神病学 肿瘤医学 急诊医学 麻醉学 护理学 家庭医学 性医学 临终关怀学（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）康复医学 保健医学 听力学。编辑本段医学的起源 手术治疗中、西医学的起源大致相同。主要包括：救护、求食的本能行为。如动物受伤会舐其伤口、遇热会避入水中，人与动物一样有着本能救护。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）人类的求食本能在寻找食物时，逐渐发现了葱、姜、蒜、粳米、薏米等虽为食物（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）或调味品，却具有治病作用；生活经验创造了医学。先古人类通过劳动制造出利器，从而产生了砭石、骨针等医疗器具，逐渐掌握了运用工具治疗疾病的经验。与此同时，人们发现活动肢体（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）可以舒筋活络，强身健体，“导引术”、“五禽戏”的形成，也是古代人们积累生活经验后产生的保健养生观；医、巫的合与分。由于原始人受制于智力尚未开化，对自然界的变化以及宇宙间的一切反常现象，心存恐惧，难以做科学、合理的解释，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）因而误以为有超自然的力量主宰其中。故巫、医合流曾是中、西医学共有的一段历史。在中医学的历史进程中，“祝由”术沿袭数千年，属于元明临床“十三”科之一，但以医学为目的的解剖可追溯到公元11年（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在论圣病中说：“被人们称为神圣的疾病(指癫痫和一些精神患者)，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。,医学健康系列精品课件,本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。,
