最新第4042章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素教学课件PPT文档.ppt

常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone等第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,体内过程,1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药,但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，易透过胎盘，可透过血脑屏障3.多数头孢菌素t1/2较短（0.52h），三代头孢曲松最长，可达8h4.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,抗菌作用,抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合抑制细菌细胞壁粘肽的形成从而阻碍细胞壁合成杀菌药,临床应用,第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染,第一代头孢菌素特点,头孢噻吩、头孢唑啉（先锋霉素V）头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI）组织穿透力差，脑脊液浓度低对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差对肾脏有一定毒性用于耐药金葡菌感染，敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染,第二代头孢菌素特点,头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯对多数-内酰胺酶较稳定抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对沙雷杆菌粪链球菌作用弱对铜绿假单胞菌无效用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染对肾脏毒性较第一代轻,第三代头孢菌素特点,头孢曲松（罗氏芬、菌必治）头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）头孢他定（复达欣）抗绿脓杆菌作用最强对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 对-内酰胺酶高度稳定，对第一、二代耐药G-菌有效对肾脏基本无毒性t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液,第四代头孢菌素特点,头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定对G+菌和G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强用于对其他头孢菌素耐药的各种感染对肾脏基本无毒性,头孢菌素类不良反应,过敏反应皮疹（斑丘疹）最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏,头孢菌素类不良反应,肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶(先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,头孢菌素类不良反应,胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血其它：肝脏毒性，造血系统毒性,头孢菌素类不良反应,双硫仑（disulfiram）样反应 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒，因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。,各代头孢菌素的特点小结,头孢菌素总体评价,第四节 其他-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环 杂环药物分类：（一）碳青霉烯类（二）头霉素类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂,（一）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用（1:1复方注射剂，泰能）4、临床用于G+、G-需氧及厌氧菌所致的感染,-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam）,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感 染,第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素Macrolides,Lincomycins&Polypeptides Antibiotics,药学院药理学教研室 崔泰震TEL：0373-3029101,教学目标,掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉林可霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。,第一节 大环内酯类抗生素（macrolide antibiotic）,是一类具有1416元大环内酯基本化学结构的抗生素,分 类,14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素 半合成：罗他霉素,第一代大环内酯类,第二代大环内酯类,一、抗菌作用及机制,抗菌谱：较窄天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用,抗菌作用与青霉素相似而略广,G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌,相似：,略广：,一、抗菌作用及机制,作用于细菌核糖体50S亚基抑制蛋白质合成,二、耐药机制不完全交叉耐药性,产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，23S rRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：药物外排增多,A,二、耐药机制特点：,（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；MLS耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药发展，可同时对大环内酯类林可霉素类链阳菌素耐药,三、药代动力学,天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2 h内治疗尿路感染常需碱化尿液,半合成大环内酯类药代动力学特点：,对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48 h）治疗尿路感染不必碱化尿液,临床应用,1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染2.治疗衣原体及支原体感染3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等 4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等,不良反应,胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损，老年 及肾功能不良者慎用心脏毒性：（QT间期延长综合征）LQTS，静滴过快时 易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎 慢！,药物相互作用,拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长,红霉素（Erythromycin）,优点：对G+有较好的抑菌作用有较好的抗生素后效应可口服，毒性低，无过敏性休克缺点：不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想抗菌谱窄，耐药菌株较多胃肠道反应明显,克拉霉素（clarithromycin）,进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积对肺炎衣原体抗菌活性最强临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反应少，耐受性好,阿奇霉素（azithromycin）,抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48 h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染轻中度肝肾功能不良者，可以应用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素（lincomycin，洁霉素）,抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染,林可霉素,体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者,欣弗事件：不良反应或不良事件？！,自2006年7月份以来，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后（欣弗）后，出现胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，共造成11人死亡。8月4日，卫生部连夜发布了立即暂停使用“欣弗”的紧急通知。,一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂,第三节 多肽类抗生素,万古霉素（vancomycin）,机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成速效繁殖期杀菌剂对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药,万古霉素,不作常规使用 仅用于严重G+球菌，尤其 MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用,快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”,第四十一章 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides antibiotics）,药学院药理学教研室 崔泰震TEL:0373-3029101,教学目标,一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,化学结构,氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环（苷元）氨基糖苷,分 类,天然来源 来自链霉菌：链霉素streptomycin 卡那霉素kanamycin 大观霉素spectinomycin 妥布霉素tobramycin 新霉素neomycin 来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星sisomicin 小诺米星micronomicin，福提米星Astromicin 半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B,氨基糖苷类抗生素的共性,（一）抗菌谱相似,1.G-菌：对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效 链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效,（二）抗菌机理相似抑制蛋白质合成,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）干扰细菌胞浆膜通透性 静止期杀菌药,aminoglycosides,Target:核糖体30亚基,rRNA,细菌蛋白质合成,蛋白质合成示意图,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,转肽酶移位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,细菌蛋白质合成示意图,（二）抗菌机理相似,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始 动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪 曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。,1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成,2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位,3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。,细菌核糖体,真核细胞核糖体,（二）抗菌机理相似 干扰细菌胞浆膜的通透性,破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用插入异常膜蛋白,G-cellenvelope,（二）抗菌机理相似 静止期杀菌药,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）干扰细菌胞浆膜通透性 静止期杀菌药,1.吸收：为有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,（三）体内过程相似,（四）细菌的耐药机制相似,1.产生钝化酶（modifying enzyme）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,（四）细菌的耐药机制相似,1.产生钝化酶（modifying enzyme）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药,（四）细菌的耐药机制相似,1.产生钝化酶（modifying enzyme）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药,G-cellenvelope,（四）细菌的耐药机制相似,1.产生钝化酶（modifying enzyme）：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,（五）临床应用相似,用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药用于消化道感染、肠道术前准备链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病,（六）主要不良反应相似,1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋 预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,2.肾毒性:表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；,3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,4.过敏反应（以链霉素多见）,表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素,药物,对灭活酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头 阻断,链霉素+/+卡那+/+庆大+妥布+/+/+阿米+西索+/+奈替+？,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,Selman A.Waksman,庆大霉素（Gentamycin）,临床最常用的氨基糖苷类抗生素1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2.临床用于：（1）一般G-杆菌感染首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,卡那霉素（Kanamycin）,1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,其他氨基糖苷类抗生素,妥布霉素（Tobramycin）：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星（Netilmicin）：对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小新霉素（Neomycin）：耳毒性、肾毒性最大；禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素（淋必治，Spectinomycin）：对淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者,第四十二章四环素类与氯霉素类抗生素 Tetracyclines&Chloramphenicols,崔泰震药学院药理学教研室,教学基本要求,掌握：1.四环素的体内过程、不良反应。2.不良反应。熟悉：1.多西环素和米诺环素的特点。2.四环素类药物的抗菌谱、作用机制及应用。3.氯霉素的抗菌谱、作用机制及应用。了解：1.广谱抗生素的概念和药物分类。2.其他药物的特点。,广谱抗生素抗菌谱：大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）应用现状：四环素类：不良反应多，耐药少用 氯霉素类：造血系统毒性慎用,四环素类,分 类,天然：四环素耐药，少用土霉素基本不用金霉素外用半合成：多西环素（常用）米诺环素美他环素,两性物质，可与酸、碱形成盐在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定临床常用其盐酸盐.,理化特性,抗菌作用,G+菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌 流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素多西环素美他、地美四土,抗菌机制快速抑菌，高浓度杀菌,抑制细菌体内蛋白质合成:与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入A位 抑制肽链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏 抑制DNA复制,耐药性,耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉耐药性耐药机制：生成核糖体保护蛋白改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内增加药物外排产生灭活酶,体内过程口服吸收不规则，不完全 影响吸收的因素：多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al2+,Fe2+抗酸药、抗贫血药及奶制品空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔3h 胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量0.5g血药浓度不随剂量增加而提高 与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收,四环素,分布 沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质 易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中 不易透过血脑屏障排泄 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高尿路感染 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高胆道感染,体内过程,临床应用,首选：立克次体感染（恙虫病、斑疹伤寒、Q热），回归热，衣原体感染，支原体肺炎，霍乱，鼠疫，幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡，肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎；次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效,胃肠道反应：服药时多饮水 二重感染：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。表现：1）念珠菌性口腔炎抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染,不良反应,不良反应,对骨骼及牙生长的影响：“四环素牙”以及骨发育不良 四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物沉积于中引起牙齿发黄，牙釉质发育不全变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇其他：头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童、肝、肾功能不全患者,多西环素（doxycycline，强力霉素）,抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（强效、速效、长效）口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素对肠道菌群影响小，二重感染少见对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用,米诺环素(minocycline)又叫二甲胺四环素1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最 强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素 类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高,3.主要用于：（1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播 疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。,(chloramphenicol,chloromycetin),氯霉素类,广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效,抗菌谱,与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用对哺乳动物真核细胞的蛋白质合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感,抗菌机制,细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐 药基因，但耐药性产生较慢。耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外 膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的通透性降 低。,【耐药性】,药 动 学,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,伤寒、副伤寒现一般不作首选立克次体感染多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎,临床应用,抑制骨髓造血系统功能 可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复 不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高防治：病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史 适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用 监测：勤查血象，白细胞2.5109/L，停止用药,不良反应,灰婴综合征 定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性血压下降、皮肤苍白和发绀等 机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素代谢，解毒功能有限，使药物在体内蓄积 防治：停药治疗，于停药后24-36 h逐渐恢复 禁用于新生儿、早产儿，G-6PDH缺陷者，妊娠后期及哺乳期妇女,不良反应,不良反应,精神症状 引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状禁用于精神病患者胃肠道反应、肝、肾功能损害其他：过敏反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染,氨基糖苷类抗生素小结,抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。抗菌特点：属静止期杀菌药；需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；有浓度依赖性；有首次接触效应（FEE）；有抗菌后效应（PAE）；碱性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位,学习要点,1.哪些病首选四环素？2.四环素体内过程的特点是什么？3.四环素和氯霉素的主要不良反应4.多西环素、米诺环素的特点5.二重感染,思考题,1 试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。2 试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。,小 结,1.红霉素的特点：胆汁中浓度最高,胆汁排泄；抗菌谱与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效；主要不良反应是胃肠道反应；2.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高；主要作用于厌氧菌、需氧G+菌对G-杆菌无效；首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎；3.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效；主要不良反应:耳、肾毒性，红人综合征；4.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂。,思考题,1.简述大环内酯类抗生素产生耐药的机制。2.试述阿奇霉素的药理作用特点。3.简述万古霉素类抗生素的主要不良反应。,