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概 述,心力衰竭是由心脏疾患所致血流动力学、肾脏、神经内分泌系统异常变化的临床综合症，根据临床特点可分为收缩期功能不全和舒张期功能不全。虽然现代心衰的诊治水平有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，已成为严重威胁人类健康的主要疾患之一。据Framinghan调查美国心衰患病率50-59岁年龄组0.8%,60-69岁为2.3%,70-79岁为4.9%;左室舒张功能不全心衰占25-40%(中年者15%,老年者41-45%);Framinghan40年研究发现:发生CHF后,平均生存期男性仅1.7年,女性3.2年;1年生存率男性57%,女性64%;5年生存率男性25%,女性38%.SOLVD试验显示心衰患者LVEF45%,随访1年,总死亡率18%.Consensus试验严重心衰第1年死亡率36%，中度心衰4年死亡率35%。,第一部分经典心力衰竭药物治疗,传统观点认为：心力衰竭主要是由于心肌收缩力减退及由此而引起的血流动力学改变和临床症状，在治疗上主张直接刺激心脏收缩，增加左室射血分数及扩血管和利尿减轻心脏前后负荷。实践证明正性肌力药物短期可产生即刻血液动力学益处，长期增加病残率和死亡率；直接血管扩张剂舒张周围血管，降低射血阻抗，可能提高射血分数，短期可缓解临床症状，但长期不一定产生临床效益。,经典心力衰竭药物治疗方法,寻找病因 病因治疗 收缩功能衰竭 舒张功能衰竭 非药物治疗 药物治疗 体力及精神负荷 利尿剂 利尿剂 Na盐摄取 血管扩张剂 血管扩张剂 洋地黄类 钙拮抗剂 非洋地黄正性肌力药-受体阻滞剂 终末期、顽固难治性心衰 心脏辅助装置 心脏移植,一、利尿剂 利尿剂是治疗心力衰竭必不可少的第一线药物，多中心研究表明，利尿剂对心力衰竭的疗效确切，可有效地缓解临床症状，但不能提高长期生存率和降低心血管事件发生率。利尿剂的应用原则：1、根据心衰程度选择不同的利尿剂 轻度心衰：噻嗪类；中度心衰：噻嗪类+潴钾类；重度心衰：攀利尿剂+潴钾类；极度心衰：攀利尿剂+噻嗪类+潴钾类2、从小剂量开始(氢氯噻嗪25mg/d、呋塞米20mg/d）逐渐加量。3、一旦病情控制（肺部啰音消失、水肿消退、体重稳定），即可以 最小有效量长期维持。4、每日体重的变化是最可靠监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。5、低、中、高效能的利尿药均可治疗心衰，常与ACE抑制药和受体阻断药合用。,6、利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效和增加受体阻断剂治疗的危险。反之，剂量过大引起的血容量减少，可增加ACE抑制剂和血管扩张剂的低血压反应及ACE抑制剂和Ang II受体阻断剂出现肾功能不全的危险。7、在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留，则可能是利尿过量，血容量减少所致，应减少利尿剂剂量，如患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症很可能是心衰竭恶化。终末器官灌注不足的表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。8、出现利尿剂抵抗时（常伴有心力衰竭恶化），可用以下方法；静脉给予利尿剂，如呋塞米持续静滴（15mg/d）；两种或两种以上利尿剂联合应用；应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺（25ug/kg.min)。9、对近期或目前为NYHA心功能IV及心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20mg/d。10、相对大剂量的螺内酯只用于利尿剂诱发的持续性的低钾患者，尽管同时使用了ACEI治疗。11、使用保钾利尿剂应反复检测血肌酐和血钾，在开始治疗后每57d测定1次，直至血肌酐和血钾值稳定，其后每36个月测定1次。,托拉塞米的优点：t1/2较长，生物利用度较高为7696，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因。利尿与利水的不同意义利尿与利水的不同意义：除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化,利水药其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低血Na+症的有效药。精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂：conivaptan,二、血管扩张剂,硝酸盐根据是否含有之间分为两类,一类是不含酯键的无机硝酸盐(如硝普钠);另一类是含有酯键的有机硝酸盐(如硝酸异山梨酯、硝酸甘油)。硝酸盐激活NO（一氧化氮），通过鸟甘酸环化酶作用使细胞内cGMP（环磷鸟苷）蓄积，cGMP 促进细胞内钙离子流动，使血管平滑肌（动、静脉）松弛，血管扩张。不同剂量的硝酸酯类药物产生不同的效应：1、小剂量-扩张周围静脉；2、中剂量-扩张冠状动脉；3、大剂量-扩张外周小动脉；硝酸酯类药物不同的药动学特点分为：1、速效硝酸酯：硝酸甘油2、短效硝酸酯：硝酸异山梨酯3、长效硝酸酯：单硝基山梨醇酯适应症：1、慢性心衰，心功能III、IV级；2、急性左心衰与肺水肿（硝普钠）。用药中应注意的问题：硝酸酯类和硝普钠能显著扩张静脉容量血管，如血容量不足，则可造成严重的低血压。,直接血管扩张剂治疗心力衰竭的作用见于：减轻心脏前、后负荷；减轻心脏瓣膜反流；减轻心室肥厚，缩小扩大的心腔，改善心室重构；控制血压；减低氧耗；改善收缩功能，亦可能改善舒张功能；改善脏器供血（肼苯达嗪改善肾血流）；降低CHF病人住院率，可能改善存活率。直接血管扩张剂治疗心力衰竭不利的方面：副作用相对较多，可产生“窃血”现象；易产生耐药性；可激活或兴奋交感神经和神经内分泌系统；降低死亡率和延长生存期方面不如ACEI。,硝酸盐制剂治疗心力衰竭的作用见于：扩张血管，减轻周围血管阻力，降低心脏前、后负荷；降低肺动脉压和心房压；降低左室充盈压，减少二尖瓣反流；减少心肌氧耗；减小已扩大的心脏容积；改善血管内皮功能（包括冠状动脉）；扩张冠状动脉，改善心肌供血；改善心脏收缩功能，可能改善舒张功能。,硝普钠治疗心力衰竭的作用：硝普钠的作用机制与硝酸盐相同，不同的是硝普钠可在血管平滑肌中产生大量NO，而且不依赖酶，对阻力血管（小动、静脉）作用最强，易出现“窃血”，扩张侧枝循环和静脉的作用不如硝酸盐。硝普钠临床应用中应注意的问题：小剂量开始：0.5-1ug/Kg.min；缓慢递增：间隔5-10分钟调整剂量，递增剂量1ug/Kg.min，或血压下降不超过10%；最大剂量不超过10ug/Kg.min；稳压维持：将血压降至目标血压后，以此剂量维持。应避光使用，较长时间使用需监测氰化物；肾功能不全慎用，长期使用可致氮质血症；勿突然停药，易出现“反跳”，致心衰加重；保证血容量，否则易致低血压。,三、正性肌力药物,（一）洋地黄类 洋地黄制剂是最传统的治疗心衰的药物，欧洲使用率39-87%，我国使用率更高。地高辛改善心衰短期疗效十分肯定，但长期疗效至今仍有争议。1993年开始的前瞻性地高辛试验（PROVED和RADIANCE）及1997年洋地黄研究组（DIG）试验证实地高辛防止心衰的恶化，改善左室功能和运动耐量，减少住院次数，但对存活率无影响。适应症：1、慢性心衰，心功能III、IV级；2、伴快速性心房纤颤的心衰。对无心衰的心房纤颤或已转为窦律的房颤患者，地高辛应慎重使用。DIG研究提示地高辛对EF45%的左室舒张期功能不全患者的存活率无不良影响，每日0.25mg剂量时对神经体液产生有利作用，亦可用于治疗轻度心衰。,慎用适应症:急性心肌梗死 洋地黄增加心肌收缩不协调性，增加心肌耗氧量，并使心外膜冠状动脉收缩，扩大心肌梗死范围。同时，缺血心肌对洋地黄的敏感性增加，易致中毒，诱发心律失常。发病头24小时内避免使用洋地黄，急性期左心衰亦不如拟交感胺（多巴酚丁胺）、血管扩张剂（硝普钠）和利尿剂有效。仅适用于心室扩大，收缩功能衰竭，有S3心音，且应用ACEI、利尿剂或阻滞剂无效者。高动力循环衰竭（甲亢）：疗效差。肺心病 因肺动脉高压和缺氧，洋地黄可促使肺动脉压进一步升高，且易招致洋地黄重度。左心舒张功能不全：如需应用，最好与改善心室舒张的药物合并使用。重症心肌炎易致心律失常且也无效。,洋地黄治疗心力衰竭的现代地位：Lanas报道地高辛和依那普利治疗二尖瓣关闭不全，心衰II-III级患者，地高辛明显改善患者运动耐量，依那普利可缩小扩大的心室，减轻二尖瓣关闭不全的程度，二者合用疗效更好。PROVED和RADIANCE试验提示，停用洋地黄后患者心功能恶化，临床症状加重，运动耐量减低。老年房颤，单用地高辛心室率控制不满意时，不宜盲目增大剂量，可合并使用-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。无心衰或房颤者禁用洋地黄，否则可增加死亡率。地高辛、利尿剂、ACEI 三种药联合应用效果最好，最佳配伍为：地高辛+利尿剂+ACEI 优于 地高辛+利尿剂 优于 ACEI+利尿剂 优于 利尿剂,（二）非洋地黄类正性肌力药物,1、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）此类药物主要有氨联吡啶酮（氨力农）和二联吡啶酮（米力农）等，其作用机制是通过抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP降解减少，心肌细胞内cAMP水平相应升高，钙离子浓度增加，从而增强心肌收缩力。血管平滑肌内cAMP增加则减少肌浆网钙离子释放，导致血管扩张。,用法：氨联吡啶酮（氨利农）：口服吸收迅速（因副作用大已停用），血液浓度0.5-2H达高峰，静脉给药2min起效，10min达高峰。静脉注射0.25mg-0.5mg/Kg，负荷剂量0.75mg/Kg，缓慢注射，继以5-10ug/Kg.min静滴维持，每日总量不超过10mg/Kg。二联吡啶酮（米利农）：其正性肌力作用较氨联吡啶酮强20倍，毒副作用相对较少。静脉给药：2.5-50ug/Kg稀释后10min内缓注，继以375-750ug/Kg.min静滴维持，每日最大总量1.13mg/Kg。本药主要由肾脏排除，肾功能衰竭时应减量。,2、拟交感胺类 此类药物主要有多巴胺（作用于、受体，尤其后者）、多巴酚丁胺（作用于1、2、受体）、多巴胺异丁醇（为多巴胺衍生物）等。其作用机制是与心肌细胞膜受体结合，通过G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，催化ATP生成cAMP，cAMP使L型钙通道的钙内流增加，使心肌收缩力增强。主要适应症：治疗难治性心力衰竭；终末期心力衰竭；负性肌力药物诱发心力衰竭恶化短期治疗；心脏手术中及术后的急性心力衰竭；心衰合并低血压者，联合多巴胺+多巴酚丁胺，有较好疗效；心衰伴发肠系膜灌注不足所致腹痛；心衰伴发急性肾功能衰竭。,剂量和方法：多巴胺：低浓度（1-2ug/Kg.min）主要作用于多巴胺受体，使肾动脉、肠系膜动脉及冠状动脉扩张，肾滤过率增加，产生利尿。中浓度时（2-10ug/Kg.min）主要兴奋1受体，增加心肌收缩力和心输出量，降低外周阻力，不影响左室充盈压和心率。高浓度时（10ug/Kg.min）主要影响受体，其净作用是提高心输出量，外周阻力增大，血压升高。常用量：开始剂量：1-2ug/Kg.min，视血液动力学情况每15-30分钟调整一次剂量，直至血压、尿量、心率达到满意水平，通常5-7ug/Kg.min。当高浓度10ug/Kg.min发现明显血管收缩作用时，可加用阻滞剂或硝普钠，尤其是心源性休克时。,多巴酚丁胺 多巴酚丁胺为选择性1受体兴奋剂，对2、受体兴奋性较弱，增加心肌收缩力及心输出量，降低左室充盈压、肺动脉楔嵌压及外周阻力，但不明显增快心率。常用剂量：2.5-10ug/Kg.min，开始剂量为2-3ug/Kg.min，间隔10-30分钟可增加1-2ug/Kg.min，直到达到理想的血液动力学效应。适应症同多巴胺，但对低心排综合症伴缺血性心脏病者更为适宜。对低心排综合症伴血压偏低者，多巴胺的缩血管作用优于多巴酚丁胺，此时二者合用可达到良好的血液动力学效应。临床应用拟交感胺药物应注意的问题：勿用碱性液体稀释；可致室性早博或心动过速；可致胸闷憋气；勿突然停药，长时间使用可产生依耐现象。,四、钙离子拮抗剂在CHF的应用,钙离子拮抗剂治疗心衰的理论依据：1、扩张血管，降低心脏后负荷；2、抗心肌缺血，增加侧枝循环血流；3、防止细胞外钙离子内流造成的细胞内钙负荷过度，改善心室的舒张功能；4、减慢心率，降低心肌氧耗量；5、抑制自由基对内皮细胞膜的损害及毒性作用（第三代钙拮抗剂：氨氯地平）；6、抑制T型钙通道上调介导的心肌肥厚和心律失常，可能改善心室重构，有益于心衰病人（新型钙离子拮抗剂：米贝地尔）。,钙离子拮抗剂临床应用评价：第一代钙离子拮抗剂：心痛定增加收缩期心衰患者心衰恶化发生率、住院率和利尿剂的使用，同时反射性激活交感神经系统（肾素活性明显升高）；硫氮唑酮对心肌梗死后心功能不全者亦可增加心血管事件的发生率。对扩张性心肌病患者在常规使用洋地黄、利尿剂的基础上加用地尔硫唑，可改善心功能和临床症状，降低死亡率。但有报道心肌梗死后患者长期服用后射血分数减低，心功能恶化。异博定有促进心力衰竭发展的可能，尽管有试验认为长期应用异博定后血流动力学改善，但全身情况恶化。,第二代钙离子拮抗剂：（尼索地平、尼卡地平、尼群地平、依拉地平、非洛地平等）尼索地平对NYHAII-III级者，短期可降低全身血管阻力，降低左室舒张末压，增加左室射血分数。长期使用则激活交感神经系统，导致心衰恶化。尼卡地平对慢性心衰有较好的短期疗效，降低全身血管阻力及PCWP，增加运动时的心脏指数。对缺血性心衰者可提高左室射血分数，但长期应用60%的患者交感神经激活，临床症状恶化。尼群地平降低全身血管阻力，增加心脏指数，可减弱去甲肾上腺素的升压效应。依拉地平减少全身血管阻力，增加心脏指数，但PCWP及心率无变化。非洛地平降低全身血管阻力和血压，心脏指数增加，长期应用降低左室舒张末压，改善左室收缩功能，但可激活交感神经系统，与利尿剂和ACEI合用不影响死亡率。个别病人心衰恶化，有增加死亡的危险。,第三代钙离子拮抗剂：氨氯地平降低外周阻力，无负性肌力作用，不激活交感神经系统。Smith研究142例稳定性心衰，氨氯地平治疗组（10mg/d）心脏指数提高，肺血管阻力下降，生活质量改善。Packer研究186例轻-中度心衰者，氨氯地平组运动时间增加，55%的患者心衰症状改善（对照组仅有29%），去甲肾上腺素水平下降。PRAISE试验研究1153例中-重度心衰患者，结果证实氨氯地平和安慰剂对缺血性心脏病者联合终点的作用相近，对扩张性心肌病者明显降低联合终点（36.8%vs27.8%)，长期使用对中-重度心衰患者的死亡率和心血管事件并发症无明显影响。,新型钙离子通道阻滞剂:米贝地尔阻滞L及T型通道，扩张冠脉，减慢心率。MACHI选择2400例，心功能II-III级，EF40%，左室舒张末期径60mm。治疗组总死亡率12%（略低于预测值），心衰加重10%，缺血性心肌病加重不到10%。提示米贝地尔可安全地应用于心衰病人，短期服用米贝地尔不会使轻-中度慢性心衰病人的心功能恶化。,第二部分现代心力衰竭药物治疗,现代观点认为：心力衰竭的病理生理过程中有两个重要改变，即心脏与外周循环异常的血液动力学改变及神经内分泌系统的激活，二者共同作用的结果是心室（心肌）重构，从而促进心衰的发生与发展。神经内分泌激素拮抗剂通过阻断或拮抗RAS系统、去甲肾上腺素系统、内皮素等改善心衰患者的异常血流动力学变化、心肌细胞和间质重构，从而逆转心室重构，改善心功能，延长生存期，降低死亡率。,心衰致病因素 神经内分泌激素激活 儿茶酚胺，肾素、血管紧张素 醛固酮，内皮素；神经内分泌激素拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 醛固酮拮抗剂-受体阻滞剂 左室重构 心肌能量代谢异常 ATP不足-心肌细胞凋亡 心力衰竭 ATP耗竭-心肌细胞死亡 细胞内CP减少-心肌收缩力下降 死亡 补充 外源性磷酸肌酸,一、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）心衰早期肾素-血管紧张素-醛固酮系统即已激活，其中血管紧张素II具有强烈的血管收缩、促醛固酮释放作用，同时还能与神经末梢突触前血管紧张素受体结合，促进去甲肾上腺素释放。而肾素-血管紧张素系统的活化又主要来自肾上腺素能神经系统的刺激，这两个系统相互调节，共同活化或被抑制。也只有当这两个系统同时被活化时才能影响心衰患者心脏的神经激素受体-G蛋白信号传递功能。血管紧张素II通过两类受体起作用，I型受体（AT1）发挥血管收缩和促增生作用；II型受体可能与抑制细胞增生、减慢细胞凋亡和心室重构有关。,ACEI不仅阻滞Angio-II的生成，也增强激肽介导的血管效应，从而产生有益的血液动力学效应。ACEI短期治疗降低外周血管阻力，但不增加心输出量和射血分数；降低休息和运动时左室充盈压；减少由于醛固酮增加造成的水钠潴留，有益于心衰症状的缓解。其近期疗效不如直接血管扩张剂和地高辛，远期疗效优于近期疗效。ACEI远期效应可减轻心室重构，降低死亡率，提高长期生存率。此效应明显优于直接血管扩张剂。ACEI可通过减少心肌细胞凋亡逆转左室重构而改善心脏血液动力学。多中心研究表明，ACEI可延长轻、中、重度心衰患者的生存时间，其心功能III-IV级，LVEF25%者，其死亡率降低25-30%；在症状较轻的左室功能受损组，其死亡率降低10-15%。,ACEI应用提示：适应症：慢性轻、中、重度心力衰竭患者，LVEF35-40%，加利尿剂并可与洋地黄或B-阻滞剂合用者；左室功能障碍虽无心衰症状但有可能发生心衰危险者。禁忌症：ACEI曾发生血管性水肿或无尿肾衰或妊娠；SBP90mmHg；血肌苷3mg/dl；双侧肾动脉狭窄；血钾增高5.5mmol/L。不用于急性心衰或重症顽固心衰需静脉扩容的病人。注意：对液体潴留的病人应ACEI与利尿剂联合应用；告之病人ACEI即刻不会见症状改善，需治疗几周或几月方可见效；即使未见良好反应也应坚持，因为ACEI会降低疾病进展。,ACEI的使用方法：ACEI的处方原则：小剂量开始（如依那普利2.5mg，2/日），开始用药前确保利尿剂量最合适。逐渐加倍增量，如能耐受且无副作用，可隔周加倍剂量。滴至目标（靶）剂量，如在逐渐加倍剂量过程中无不良反应，则可滴定法逐渐加量至目标（靶）剂量，剂量不由临床反应而定。大剂量维持，临床研究证实，大剂量较小剂量血液动力学、神经内分泌激素及预后益处更多。长期治疗，达目标剂量后如能耐受应长期维持治疗，如不能耐受可略减量维持，不宜轻易停药，避免病情恶化。,ACEI常用制剂推荐剂量药名 开始剂量 常用剂量 目标剂量 维持剂量开博通 6.25mg 25-50mg/d 150mg/d 150mg/d依那普利 2.5mg 5-10mg/d 20-40mg/d 40mg/d赖若普利 2.5mg 5-10mg/d 20mg/d 20mg/d,ACEI治疗的危险性主要副作用来自：血管紧张素抑制效应（低血压、肾功能恶化及高血钾）缓激肽增加效应（咳嗽、血管性水肿）其他：皮疹、味觉异常临床表现：低血压：多于治疗开始时或加量过程中，可伴肾功能恶化，RAS系统激活越明显越易发生，低钠或大量利尿后也易出现。此时应停用利尿剂1-2天。肾功能恶化：GFR取决于Angio-II介导出球小动脉收缩，若依赖RAS系统保持肾血流动力学稳定者（NYHA IV级或低钠），用ACEI易致氮质血症。严重心衰时15-30%的病人血肌苷升高。钾潴留：尤在肾功能恶化、补钾或有糖尿病时明显。咳嗽：发生率5-15%，如不能耐受改用AII受体拮抗剂。血管性水肿：发生率1%，但可致命。,二、血管紧张素受体（AT1-R）拮抗剂,Ang II的生理效应由AT1受体介导 AT1受体拮抗剂阻断了Angio II 与受体结合，从而阻断A II 的生物学效应。AT1受体拮抗剂与ACEI的区别：抑制RAS系统比ACEI更具有特异性和有效性，A II 在心血管中组织中15-30%由ACE催化而来，而70-85%由糜酶催化而来，即糜酶通路。体循环的RAS由ACE的催化为主，组织中的RAS则以糜酶催化为主，ACEI只能抑制经典通路，不能抑制糜酶通路。,三、抗醛固酮治疗,左室重构是心力衰竭的病理学基础。醛固酮通过促进I、型胶原纤维增生而引起间质胶原增殖，造成心肌纤维化，是左室重构的重要原因。ACEI及血管紧张素受体（AT1-R）阻断剂治疗虽可使血浆醛固酮水平下降，但长期治疗则可见醛固酮“逃逸”现像，因此，对抗醛固酮的药物（如意争性醛固酮受体拮抗剂安体舒通）可以逆转心肌及血管间质胶原网状支架过度增生所形成的纤维化。RALES试验证实安体舒通可使严重充血性心衰病人死亡率下降30%。Consensus研究显示严重充血性心衰病人血浆醛固酮水平高者死亡率明显升高，当醛固酮下降时其死亡有所下降。,四、-受体阻滞剂,（一）-受体阻滞剂治疗心力衰竭的应用基础 30年前认为，交感神经系统为衰竭心脏提供了重要支持，-阻滞剂对衰竭心脏有害。近20年研究认为长时间的交感神经系统激活对衰竭心肌有害，-阻滞剂对心力衰竭病人将产生有利影响。1、心衰时交感神经系统活性 研究发现：（1）心衰时伴随循环中去甲肾上腺素活性进行性升高；（2）血浆去甲肾上腺素水平升高与该病的严重程度成正比；（3）血浆去甲肾上腺素水平越高的患者远期预后越差。,2、心衰时长时间激活交感神经系统导致血液循环不良影响（1）去甲肾上腺素导致心肌细胞的机能减退和死亡；（2）通过升高cAMP，去甲肾上腺素可增加细胞内钙浓度，导致钙超载状态和细胞死亡；（3）去甲肾上腺素可刺激终末分化细胞生长，引起氧化应激反应，造成细胞凋亡；（4）衰竭心脏介导异常生长反应方面，、受体都起作用，因此二者在细胞凋亡方面都很重要；（5）交感神经系统激活可致衰竭心脏心肌缺血，这主要是由于增加心室容积和压力，从而增加心肌耗氧量。同时，去甲肾上腺素可引起心脏肥厚，却限制了冠状动脉向肥厚心肌的供血；（6）去甲肾上腺素可增加心肌自律性而引起室性心律失常，心肌缺血时，可引起晚期后除极和触发活动；（7）交感神经系统激活可增加心率或引起心动过速，后者恶化衰竭心脏已存在的收缩-频率关系异常。,3、心衰时心肌、血管、受体功能变化（1）非衰竭心脏约80%的心肌受体是1亚型，其余20%为2受体。儿茶酚胺激动心肌细胞1、2受体，修饰调节性G蛋白，然后依次改变腺苷酸环化酶的活性和cAMP的浓度；（2）衰竭心脏1受体数目和密度明显降低（下调），2受体数目和密度虽不变，但相对比例上升到40%，功能亦发生改变；（3）心衰时外周受体反应性可能增强；（4）心脏存在1受体，它们的刺激导致磷酸酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，释放细胞内贮存的钙离子；（5）正常状态，心脏总肾上腺素受体中受体所占比例很小。但在衰竭心脏，受体比例升高，1受体能介导心肌肥厚和增加心脏的兴奋性。,（二）-受体阻滞剂的临床应用,-受体阻滞剂改善心功能的可能机制：1、减慢心率：减慢心率可以提高衰竭心脏的工作效率，亦有利于心肌灌注；2、改善心室舒张期充盈：CHF患者心率增快，早期舒张充盈受限，左室压力曲线出现早期低谷-晚期高台现象，-受体阻滞剂使心率减慢延长舒张期，增加减速时间和舒张晚期充盈，从而改善心功能；3、减轻交感神经和儿茶酚胺的刺激：降低血循环中去甲肾上腺素水平，阻止交感神经过度激活对心肌的损伤。促进-受体密度上调，提高心肌对儿茶酚胺的反应性。4、调节心肌代谢：抑制脂肪分解可预防异丙肾上腺素引起的心肌耗氧量增加。长期美托洛尔治疗可使心肌乳酸碳水化合物代谢的效率提高，耗氧减少。5、增强免疫功能：重度心衰患者多伴有免疫功能异常，-阻滞剂通过阻断交感神经引起的免疫功能异常，能增加T抑制细胞和自然杀伤细胞。,-受体阻滞剂的类型：（1）选择性1受体阻滞剂：美多心安、比索洛尔（2）抑制1、2受体：心得安、Bucindolol（3）抑制1、2及-受体：卡洛维地 新型-受体阻滞剂：卡维地洛 卡维地洛为第三代非选择性-受体阻滞剂，能高效地阻断1、2-受体及受体，其阻断l受体的强度是l受体强度的10100倍，无内源性拟交感活性。除此之外尚具有独特的清除自由基，抗氧化，抗脂质过氧化，防止心肌细胞进行性死亡的作用。,-受体阻滞剂的临床适应症和禁忌症,1、适应症：（1）缺血性心脏病、原发性心肌病、高血压病心力衰竭者，所有病人均符合NYHA心功能23级，或既往心功能4级；但目前已稳定在3级者；(2）心衰经利尿剂、扩血管（血管紧张素转换酶抑制剂）、硝酸酯或地高辛等常规治疗，病情相对稳定；（3）左室射血分数（LVEF）0.4 5。心率偏快、基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素水平明显增高者近、远期疗效尤为明显。,2、禁忌症：（1）瓣膜性心脏病者；（2）活动性心肌炎；（3）NYHA心功能4级者；（4）准备再血管化者；（5）病态窦房结综合症未行起搏器治疗者；(6）心率60次/分；（7）血压：收缩压 90mmHg或 160mmHg、舒张压 100mmHg；（8）23度房室传导阻滞、或进展性心脏传导阻滞未治愈者；（9）6分钟步行距离 100米者；（10）持续性室性心动过速未被控制者；（11）正在服用钙拮抗剂（硫氮唑酮、异搏定）、-受体阻滞剂或IC、III类抗心律失常药物不能停药者；（12）肝脏疾患、转氨酶正常3倍者；（13）肾脏疾患、肌苷250umolL者；（14）哮喘发作者。,-阻滞剂临床应用中应注意的问题:1、-阻滞剂治疗心力衰竭应在洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗基础上病情相对稳定情况下开始使用。2、-阻滞剂的剂量选择应掌握：小剂量开始；滴定法逐渐增加剂量（通常应间隔2周）；最大可能达目标剂量；长期大剂量维持。3、美托洛尔在应用早期可能出现心衰恶化，可加强其它抗心衰或适当减量渡过此期，卡维地洛无此现象。,4、终止治疗指标（1）心力衰竭症状明显加重：NYHA分级由2级或3级增至4级；（2）心力衰竭症状轻度加重：NYHA分级由1级或2级增至3级，可先增加洋地黄、血管扩张药或利尿剂剂量，并减少卡维地洛剂量至前一剂量水平，如仍未改善，则应停药；（3）心率 60次分，减少卡维地洛剂量至前一剂量水平，如仍未改善，则应停药；（4）出现新的2度以上房室传导阻滞或窦房阻滞、出现心脏意外而需停药者；出现其他非心脏意外而需停药者；（5）出现严重并发症。,常用-受体阻滞剂推荐剂量药名 开始剂量 常用剂量 目标剂量(次)(日)(日)美托洛尔 6.25mg 12.5-25mg 50-100mg 比索洛尔 1.25mg 2.5-5mg 2.5-10mg卡维地洛 3.25-5mg 20-40mg 50-100mg_,五、磷酸肌酸改善心肌能量代谢,研究发现，左室心肌细胞能量代量障碍不但通过影响细胞凋亡也通过心肌细胞能量代谢紊乱而影响左室重构。Martin A研究证实，细胞内ATP不足会使细胞发生凋亡，ATP耗竭则是致细胞坏死，磷酸肌酸为高能磷酸化合物，在ATP不足时，可直接转化为ATP、以维持细胞内ATP的水平，从而抑制心肌凋亡，改善心功能。但目前对于外源性磷酸肌酸是否能进入细胞内参与细胞内能量代谢，其作用机制是什么尚不清楚。临床研究证实磷酸肌酸可改善心衰病人运动耐量、缓解心衰症状、提高左室射血分数。,第三部分 心衰的非药物治疗,一、基因治疗顽固性心力衰竭二、心脏起博治疗顽固性心力衰竭三、终末期心衰外科治疗进展 1、骨骼肌动力性心肌成形术：2、心脏辅助装置 3、左心室减容成形术（Batista手术）4、心脏和心肺移植 5、全人工心脏置换,小 结,1、ACEI能降低无症状性左室功能障碍的发病率和死亡率；心肌梗死病人早期应用ACEI可显著降低心衰的发病率和死亡率；2、症状性心力衰竭病人，须给予利尿剂以缓解呼吸困难，单用ACEI不会取得满意疗效；3、心衰病人血压“偏低”不足以成为拒绝ACEI的理由；4、-阻滞剂能显著改善心衰病人的运动耐量，缓解症状，减少心衰恶化或住院次数，降低死亡率和延长生存期；5、-阻滞剂的应用应小心谨慎，宜小剂量开始，滴定法增量，尽量达目标剂量；6、严重心衰病人需“三重”治疗，即：利尿剂、ACEI和地高辛；7、终末期患者顽固性难治性心衰可行起博器、心室辅助或心脏移植治疗。,谢 谢！,