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女性生殖内分泌基础,生殖功能的神经内分泌调节女性生殖激素的分泌及调控卵泡的发育成熟及排卵,正常女性下丘脑-垂体-卵巢轴对排卵及激素分泌的调控机制。,生殖功能的神经内分泌调节,下丘脑垂体性腺轴 1.下丘脑垂体 2.下丘脑垂体促性腺激素调节 3.垂体激素的合成、分泌、功能 4.性甾体激素 5.月经周期与神经内分泌调节,神经内分泌调节,一、概念神经内分泌：指神经元向血液循环分泌激素的概念。生殖的基本过程主要由内分泌进行调节。在生殖系统中神经内分泌存在于下丘脑。,神经内分泌调节,神经系统 神经内分泌细胞 内分泌系统（神经元）（血液）（神经冲动）（产生效应）,神经激素,神经内分泌调节,神经分泌细胞是向内分泌细胞分化的神经元；1928年在德国首次发现某些神经元，既有一般神经元的结构和功能，又有分泌激素的特征，可将电信息转变为由激素中介的化学信息；神经激素在化学性质上多为肽类物质，又称为神经肽。,神经内分泌调节,二、神经分泌细胞的性质,三、神经分泌细胞的特点 电信号细胞的树突 胞体内核周体合成相应激素 形成分泌颗粒 到达轴 突末梢 对远距离器官或相邻细胞产生影响,神经内分泌调节,释放入血 弥散到细胞间液,下丘脑垂体性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis,HPOA),由下丘脑-垂体-性腺（卵巢和睾丸）三级结构组 成的一个完整而协调的神经内分泌系统，互相调节、影响。,功能：控制性发育，维持正常月经和性功 能，并参与机体内环境和物质代谢的调节。,下丘脑垂体性腺轴,性腺轴的功能调节：神经调节+激素反馈调节 正反馈(positive feedback)：使下丘脑兴奋，分泌性激素 负反馈(negative feedback):使下丘脑抑制，分泌性激素,下丘脑,一、下丘脑内分泌结构位置：大脑第三脑室底部腹侧及其两侧，解剖形态上没有明确的边界。内侧带 含与内分泌系统中枢调 分带 室周带 节有关的大部分结构 外侧带,非神经分泌型细胞：与体温调节、摄食、心血管活 动有关下丘脑 大型细胞：起源于产生催产素和加神经核 压素的室旁核、视上核 神经分泌型细胞 小型细胞：来源于下丘脑内侧基底部 促性腺激素释放激素神经元 结节垂体多巴胺神经元,视上区：室旁核、视上核 分区 结节区：背内侧核、腹内侧核、后核、穹窿周围核、弓状核 乳头体区：乳头体内、外侧核，中间核,下丘脑组织：神经元+胶质细胞胶质细胞功能：1）为支持细胞 旁分泌 2）分泌多种细胞因子 调节神经元 星型细胞可表达特有的胶质纤维性蛋白，与神经元递质释放反应有关下丘脑星型细胞有血管紧张素受体表达，生长激素（GH）可使之上调；泌乳素可诱导星型细胞有丝分裂和细胞因子的表达，产生IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子、干扰素和前列腺素E等。,下丘脑,二、下丘脑分泌的脑肽（激素）,1、促性腺激素释放激素（GnRH）GnRH是一个不含游离氨基和羧基由9种不同类型的氨基酸组成的10肽，基因编码位于8号染色体短臂上。包括：黄体生成激素释放激素（LH-RH）卵泡刺激素释放激素（FSH-RH）作用：促进垂体分泌FSH、LH、PRL 间接抑制睾丸间质细胞合成睾酮 GnRH靶器官：下丘脑（首发）睾丸间质细胞 脑内：松果体、脊髓液 脑外：肝、脾、肾上腺髓质、肺、心 肌、胎盘、乳汁,下丘脑,2、促甲状腺激素释放激素（TRH）：TSH3、生长激素释放激素（GHRH）：GH 生长激素释放抑制激素（GHIH）：GH、TSH4、催乳素释放因子（PRF）：PRL 催乳素释放抑制因子（PIF）：PRL5、促黑素细胞刺激释放因子（MSH-RF）：MSH 促黑素细胞抑制因子（MSH-IF）：MSH6、促皮质激素释放激素（CRH）ACTH、内啡肽7、卵泡刺激激素释放因子（FRF）：FSH,下丘脑,垂体组织结构：位置：蝶鞍中的椭圆小体，长约1CM，宽1-1.5CM，高0.5CM，重0.5G 远侧部（73%）腺垂体 结节部 中间部（20%）包绕漏斗脑垂体 神经部 神经垂体 正中隆起 漏斗部 下丘脑 漏斗柄,垂体,嗜酸性细胞 PRL、GH 远侧部 嗜碱性细胞 TSH、ACTH、FSH、LH 腺垂体 嫌色细胞 中间部：由大小不等的滤泡构成（嫌色+嗜碱）结节部：包绕漏斗部，有丰富的血管（嫌色）脑垂体 神经部 有大量无髓神经纤维，神经垂体 位于室旁核、视上核 漏斗部,垂体,二、下丘脑、腺垂体分泌的激素,下丘脑对垂体促性腺激素的调节,1、脉冲式释放 1）正常情况下，GnRH间歇规律的分泌（卵泡早期，94分钟一次；卵泡晚期，71分钟一次；黄体晚期，216分钟一次）GTH节律性释放 2）非生理性刺激GTH对GnRH敏感性（失敏现象）失敏（desensitization)机制：GnRH与垂体GTH细胞结合，GnRH持续作用GTH细胞膜表面受体降解、数目新的受体合成速度慢GTH细胞丧失GnRH反应性,2、自激作用（self-priming effect)第一个GnRH脉冲作用后，第二脉冲对本身携带的信号 起“放大”作用垂体细胞产生GTH。3、垂体对GnRH的反应性 一般先升高随后逐步下降，在不同性周期或月经周期，GnRH对机体的作用也不同。例：雌激素可提高垂体对GnRH的反应性 卵泡初期：E浓度低垂体对GnRH的反应性低LH量少 卵泡成熟期：E浓度垂体对GnRH的反应性LH量,促性腺激素的合成、分泌、功能,促性腺细胞与促性腺激素 垂体前叶细胞包括：促性腺细胞、促甲状腺细胞、促皮质细胞、生长激素细胞、泌乳素细胞促性腺细胞作用：合成和分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）,一、FSH、LH亚单位结构,LH、FSH、HCG的 亚单位为完全相同的多肽骨架或辅基蛋白。LH、FSH化学结构相似，由非共价结合和含糖 和 两个蛋白亚单位组成。,二、LH、FSH 的合成和分泌,LH：卵泡早期后逐渐排卵前期达到高峰快速下一周期 LH卵巢卵泡膜细胞调节甾体激素的浓度FSH：卵泡早期和排卵后 FSH卵巢卵泡颗粒细胞促进生殖细胞的发育,三、促性腺激素合成和分泌的调控,（一）下丘脑的控制（GnRH）GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件。检测LH脉冲是反映GnRH分泌方式的一个准确指标。不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌 脉冲频率越快：有利于LH分泌 脉冲频率越慢：有利于FSH分泌 性腺甾体激素的反馈作用对固有脉冲模式的调控引起 GnRH脉冲变化：E2GnRH脉冲频率有利于LH合成和分泌 黄体期P GnRH脉冲频率有利于FSH的合成和分泌,（二）性腺甾体激素反馈 促性腺激素的合成和分泌受两个性腺反馈系统的调节：性腺甾体激素反馈系统 激活素-抑制素-卵泡抑制素系统 两系统对GnRH脉冲刺激是叠加的，总的效应为抑制效应。,性腺甾体反馈系统,E：增加或减少GTH基因表达 排卵前ELH（正反馈）性甾体激素 P：依赖E的引发，单独给予孕激素无效应 T：在下丘脑：主要起抑制作用 在垂体：对LH基因表达作用小，但可 提高FSH的分泌,激活素-抑制素-卵泡抑制素系统,抑制素（inhibin):为抑制FSH基因表达的分子，分和 亚单位，亚单位 分为A（抑制素A）和 B（抑制素B）作用：选择性地抑制垂体分泌FSH，对TSH、GH、PRL分泌无影响。激活素（activin):是刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细胞产生，刺激FSH合成和分泌。卵泡抑制素（follstatin):结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。,甾体激素,包括：雌激素、孕激素、雄激素三者结构与胆固醇相似，含一个环戊烷多氢菲核,故称为甾体激素或类固醇激素（steroid hormones)1、卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素。2、睾丸合成和分泌雄激素和少量的雌激素。3、胎盘合成大量雌激素和孕激素。4、肾上腺皮质可合成少量活性较弱的雌激素和雄激素。,甾体激素的合成,雄激素,雄激素包括：睾酮（T）、去氢异雄酮（DHEA），雄烯二酮、双氢睾酮（DHT）睾酮大部分由Leydig 细胞合成和分泌，少量由肾 上腺合成的去氢异雄酮、雄烯二酮转化而来。血中睾酮生物活性最强,作用：1.刺激生精功能：FSH和睾酮协同作用与生精细胞，使精子发生2.促进胎儿期性器官的发育:使脑垂体向男性方向发展，睾酮促进附睾、输精管、精囊腺的形成；双氢睾酮促进雄性外生殖器、前列腺和雄性尿道的形成。睾丸产生的副中肾抑制因子可抑制其发育为女性3.促进男性副性征的发育：青春期，下丘脑和垂体对性甾体激素的负反馈的敏感性降低，GTH分泌雄性外生殖器和附性腺器官发育及第二性征的形成 4.同化作用：雄激素及同化激素（同化作用好，雄激素样作用较弱的睾酮衍生物）制剂对某些雄激素敏感组织（骨骼肌、骨、肾）具有明显促进蛋白质合成代谢作用5.刺激骨髓造血功能：刺激肾脏分泌红细胞生成素,雌激素(E),雌激素包括：雌酮（estrone,E1）雌二醇（estradiol,E2）雌三醇（estriol,E3）激素活性：雌二醇 雌酮 雌三醇（10%E2）（1%E2）E1和E2可互相转换 E3是E1和E2的不可逆代谢产物,雌激素的合成,二细胞学说：卵泡合成雌激素是由卵泡内膜细胞和颗粒细胞共同作用的结果。内膜细胞在LH作用下合成雄激素，雄激素弥散颗粒细胞，颗粒细胞在FSH作用下，芳香化活性增强，使雄激素转变为雌激素。,雌激素来源：卵巢、睾丸、肾上腺,E2：在卵巢生成E1：在外周组织（皮肤、脑、脂肪和骨骼肌）由雄烯二酮转化生成E3：妊娠胎盘合体滋养层细胞分泌，妊娠E3是未妊娠E3的1000倍，胎盘直接利用胎儿肾上腺皮质和肝脏的去氢表雄酮，经芳香化产生E3，孕妇E3含量可作为判断胎儿安危的一个指标。,孕激素（P）,孕激素是保证妊娠正常发展的激素，机体内只有天然孕激素孕酮。卵巢黄体细胞能分泌大量孕酮，卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞可分泌少量孕酮。妊娠两个月，胎盘开始合成大量孕酮。,月经周期的神经内分泌调节,一、月经初潮 由一系列复杂的大脑与外周内分泌代谢信号促使体内脂肪堆积 达一定比例才出现，营养是调节性成熟的决定因素。胰岛素样生长因子（IGF-1）：增加垂体细胞LH的基础释放和GnRH刺激后的LH释放。青春期LGF-1的快速升高是引起内分泌轴成熟的代谢信号。瘦素（Leptin)是肥胖基因的产物，主要由脂肪细胞分泌，是一种由167个氨基酸组成的蛋白质，其基因位于1P31，通过下丘脑弓状核的功能受体调节食欲、体重、能量和性成熟，脂肪每增加一千克，初潮提前13天。甲状腺激素：足够的甲状腺激素,青春期前：缺乏足够的下丘脑GnRH刺激，FSH、LH分泌处于低水平；青春期后：GnRH神经元被激活，出现脉冲性LH分泌和睡眠时LH的增加。睡眠时脉冲增加逐渐消失是GnRH神经元系统成熟的标志。绝经后：卵巢雌二醇与抑制素水平对FSH的负反馈减少FSH、LH,月经周期的激素特征,月经周期的神经内分泌调节,一、促性腺激素的脉冲性分泌卵泡期 LH：卵泡期高频低幅黄体期低频高幅 孕酮可降低LH的脉冲频率排卵期 LH迅速升高，波峰持续48小时，波峰后36小时排卵黄体期 E2、孕酮共同的脉冲性分泌,三、下丘脑-垂体功能调节 1、中枢调节-肾上腺能系统：去甲肾上腺素刺激GnRH 释放，LH、FSH 多巴胺能：主要是抑制LH、FSH分泌。多巴胺作用取决于其神经元的激活程度：小剂量LH释放，大剂量则呈抑制作用。内源性类鸦片：内源性类鸦片通过抑制GnRH的分 泌来控制GTH的神经分泌。,2、卵巢生物钟 卵泡期：E2是关键信号 负反馈：LH、FSH持续性分泌受经典的负反馈调节 正反馈：排卵前启动GTH的波峰是E2正反馈的结果。黄体期：排卵后，黄体的形成和P、E2的协同作用使LH脉冲转换到低频高幅,四、激活素-抑制素-卵泡抑制素 激活素刺激FSH；抑制素抑制FSH；卵泡抑制素抑制激活素,卵泡的发育，成熟及排卵,卵泡的生长发育,卵细胞的发生,生殖细胞来源于它的前体-原始生殖细胞（primordial germ cell,PGC），胚胎早期随着女性性腺分化为卵巢，生殖细胞分化为卵原细胞（oogonium）。卵原细胞边以有丝分裂方式进行增殖边向卵巢皮质迁移，到达皮质后进入减数分裂，同时卵原细胞转化为卵母细胞。出生时，卵母细胞处于第一次减数分裂的双线期,卵泡的生长发育,根据卵泡发育过程中形态及功能特征通常 将其分为四个阶段：原始卵泡、窦前卵泡、窦卵泡、成熟卵泡,始基卵泡（primordial follicle）,由一个初级卵母细胞和包绕在其周围的一层纺锤状原始颗粒细胞组成。它连续不断地成批发育，一直到绝经期。是一种不依赖促性腺激素影响的自发过程。此期主要变化：卵细胞中DNA和蛋白质合成迅速增加，卵细胞明显增大。,窦前卵泡（preantral follicle）,由一个卵母细胞和包绕在其周围的立方状颗粒细胞组成。是对促性腺激素有反应的卵泡此期有多种重要结构及功能的形成 FSH、E、T三种激素特异性受体生成 透明带（zp）的形成 缝隙连接的形成 卵泡膜的形成 Kit配基的产生,窦卵泡（antral follicle）,在雌激素和FSH的协同作用下，颗粒细胞间积聚的卵泡液增加，最后融合形成卵泡腔，此期卵泡称窦卵泡。属于促性腺激素依赖的卵泡。卵泡腔形成的两种必需物质Kit配基和Cx37此期主要表现为卵泡体积变大及卵泡液卵泡腔的形成。卵泡液中含有多种物质（FSH、少许LH、PRL、类固醇激素、蛋白质及糖类）,成熟卵泡（mature follicle）,卵泡发育到最大体积，直径可达20mm，卵泡壁变薄，并突出卵巢表面。此期卵泡芳香化酶活性进一步增强，E2分泌达高峰，并对下丘脑垂体的周期中枢产生正反馈效应，使Gn释放剧增，形成排卵前LH峰，从而促发排卵。,成熟卵泡的结构从外向里依次为:卵泡外膜;卵泡内膜;颗粒细胞，在颗粒细胞层与卵泡内膜层间有一基底膜;卵泡腔:腔内充满清澈的卵泡液;卵丘:突出于卵泡腔，卵细胞深藏其中，形成卵丘;放射冠:直接围绕卵细胞的一层颗粒细胞，呈放射状排列，因此得名。在放射冠与卵细胞之间还有一层很薄的透明膜，叫做透明带。,卵泡发育的机制,一般认为卵泡成熟经历了 三个过程 募集（Recruitment）选择（Selection）优势化（Dominance）,卵泡的发育,青春期后下丘脑垂体卵巢轴成熟，原始卵泡开始继续 发育并最终达到成熟。卵泡期 排卵 黄体期 募集 选择 优化 优化 退化,募集（Recruitment）,卵泡离开静止的卵泡池开始具有明显的特征性生长和发育的轨迹过程称为卵泡的募集（周期性募集）。上一周期黄体功能退化时血清水平降低导致Gn水平上升这个很短时间内，那些能够对当时的FSH水平做出反应的卵泡才能被周期性募集。,启动募集和周期募集,选择（Selection）,选择指在被募集的卵泡簇中，有一个卵泡获得定向地发育为优势卵泡并具有排卵能力的过程。约在月经周期的5 7天。选择是募集的终点 被选择的卵泡其颗粒细胞具有高有丝分裂指数并能合成较多的FSH和LH受体，芳香化雄激素能力较强。并非最大的卵泡。,优势化（Dominance）,介于优势卵泡的选择和排卵之间的发育阶段称为优势化过程。,优势化的机制,优势卵泡颗粒细胞表面有大量FSH受体在低水平FSH作用下仍可保持良好的反应性和芳香化活性。卵泡局部产生的血管内皮生长因子（VEF）使局部的FSH得到浓缩卵巢局部产生E2继续刺激颗粒细胞增生分化所谓“滚雪球效应”,卵泡生长的调控,优势卵泡的形成,E2水平不断提高,垂体,FSH,负反馈,E2合成功能超越FSH下降影响的卵泡,优势卵泡,继续发育,1.FSH受体多2.卵泡局部血管收缩使FSH浓缩3.卵泡合成activin和IGF-1 a.增强FSH的效应 E2 b.膜细胞合成雄激素增多 c.颗粒细胞增殖 4.FSH和E2 IGF-1,E2,滚雪球效应,卵泡发育的内分泌调节,促性腺激素的调节 FSH LH类固醇激素的调节 E2 T 卵泡内自/旁分泌的调节 抑制素 激活素 生长因子,促性腺激素的调节,FSH 促发卵泡发育的主要因素直接刺激颗粒细胞的增生和分化诱导颗粒细胞上FSH和LH受体的合成诱导芳香化酶的活性刺激抑制素、激活素和IGF-1的合成LH 排卵前卵泡类固醇激素的合成 排卵期抑制E2的分泌诱发卵泡破裂和黄体形成,类固醇激素的调节,E2 在优势卵泡选择中起重要作用促进颗粒细胞增生及其上的FSH受体。LH受体增加，从而增加卵泡对Gn的敏感性增加芳香化过程，使E2本身合成增加T 是E2的底物对卵泡闭锁起重要作用,类固醇激素的调节,卵母细胞的成熟及排卵,卵母细胞成熟的标准,核成熟 生发泡破裂（GVBD）、完成第一次减数分裂排出第一极体进入第二次减数分裂并停滞于M期胞质成熟 卵母细胞达到一定体积，细胞质内含有充足的蛋白质、细胞器、RNA、DNA和能量,卵母细胞减数分裂的阻滞和恢复,卵母细胞减数分裂的阻滞,卵母减数分裂能力的获得与细胞大小密切相关获得减数分裂能力的卵母细胞的阻滞与卵泡体细胞的旁分泌有关。研究证明存在如下几种抑制因子1、OMI 2、cAMP 3、嘌呤,卵泡生长的调控,减数分裂I,颗粒细胞,OMI(卵子成熟抑制因子),LH峰,卵子cAMP,卵丘细胞cAMP,缝隙连接,卵子吸收氨基酸,尿苷,OMI,减数分裂I,卵母细胞减数分裂的恢复,卵母细胞减数分裂的恢复是由Gn诱导的LH峰值是刺激卵母细胞减数分裂的主要因素可能存在两种途径 一、诱导卵母细胞的扩展使缝隙连接中断，使抑制物质（如cAMP）向卵母细胞的输入中断，恢复减数分裂。二、诱导卵丘细胞产生一些刺激因子来克服抑制物质的作用而促进减数分裂的恢复。,排 卵,突出于卵巢表面的成熟卵泡发生破裂，卵母细胞及其附属物（COC）从卵泡排出的过程称为排卵。E2峰出现后24-36h、LH峰出现后10-12h出现排卵。E2峰是诱发排卵的关键因素LH峰的出现是即将排卵的最可靠指标,排 卵 机 制,由多因素参与的复杂过程，主要受垂体Gn及卵巢旁/自分泌调控。卵泡壁血管的变化卵泡壁蛋白的分解粘液化作用使卵丘细胞聚合力松散卵巢平滑肌的收缩其它一些中介因子的参与,卵泡生长的调控,排卵,LH峰,孕酮,泡液骤增,PG,中期FSH峰,LH受体,蛋白溶酶活性,卵泡小斑,蛋白溶酶释放,卵泡外膜平滑肌收缩,排卵孔,排卵,谢 谢,谢谢！,