最新单元三十二 抗真菌药和抗病毒药PPT文档.ppt

知识目标,学习目标,能力目标,相关链接,真菌感染 真菌感染按部位不同分为浅部感染和深部感染。浅部感染发病率高，危害性小，多由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等，引起各种癣症，如手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等。深部感染发病率低，但危害性大，严重可危及生命，常由白色念珠菌和新型隐球菌、绿孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织如消化道、阴道、脑、肺等。由于广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等广泛应用，特别是爱滋病的传播，导致机体免疫力低下，使深部真菌感染发病率呈上升趋势。,抗生素类灰黄霉素、两性霉素B、制霉菌素 咪唑类酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑 三唑类伊曲康唑、氟康唑丙烯胺类特比萘芬 嘧啶类 氟胞嘧啶,真菌感染分两类：浅部真菌感染：癣菌引起；多侵犯皮肤、毛发，指（趾）甲等部位；引起头癣、体癣等；常用药物有灰黄霉素、咪康唑、克霉唑等 深部真菌感染：由假丝酵母菌、新生隐球菌、曲霉菌等引起；多侵犯深部组织和内脏；常用药物有两性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。,口腔念珠菌病,火落酸,角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,乙酰辅酶A,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,丙烯胺类,唑类,多烯类,特比萘芬,咪康唑、酮康唑、氟康唑,两性霉素B、制霉菌素,1.作用于真菌细胞膜,抑制,2.作用于真菌细胞核 氟胞嘧啶3.作用于有丝分裂,抗生素类灰黄霉素（griseofulvin）,【药理作用】干扰真菌核酸的合成，抑制真菌的生长。【临床应用】治疗各种癣病，如头癣、体癣、股癣、甲癣等。头癣疗效最好，体癣、股癣疗效也较好，指、趾甲癣疗效较差。用药时间较长，需数周至数月。由于该药毒性大，临床已少用。,两性霉素B（amphotericin B）,【药理作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、芽生菌及荚膜组织胞浆菌等有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。主要是通过与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，改变膜的通透性，引起真菌细胞内氨基酸如甘氨酸等小分子物质和钾离子等电解质外漏，导致真菌生长停止或死亡。【临床应用】治疗各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等，静脉滴注给药。口服给药仅用于肠道真菌感染。本药还可用于治疗皮肤、指甲、粘膜等浅表真菌感染，局部用药。,制霉菌素（nystatin）,制霉菌素作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用药用于免疫缺陷患者或肿瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用药治疗口腔、皮肤、阴道念珠菌感染和阴道滴虫病,咪唑类,酮康唑（ketoconazole）,【体内过程】可口服，亦可外用，由于溶解和吸收需要足够的胃酸，因此，本药不能与抗酸药、抗胆碱药和H2受体阻断药合用。【药理作用与临床应用】治疗表浅部真菌感染的首选药。疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑，对深部真菌感染不如两性霉素B。【不良反应】胃肠道反应、女性月经不调、男性乳房增生、阳痿；偶有严重肝毒性，爆发性肝坏死，故全身应用受限,克霉唑（clotrimazole）,【鉴别】分子中含有咪唑环，能够产生咪唑类化合物的一般鉴别反应，即加硫酸溶解后显橙黄色，经水稀释后颜色消失，再加硫酸复显橙黄色。溶于丙酮，与苦味酸试液产生沉淀。,【化学名】1-（2-氯苯基）二苯甲基-1H咪唑。【性 状】白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶于乙醇或丙酮。显碱性，可溶于强酸.,【体内过程】口服吸收差【药理作用与临床应用】对大多数真菌具有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染【不良反应】不良反应多见,咪康唑（miconazole）益康唑（econazole）,【药理作用与临床应用】两药均为广谱抗真菌药。主要局部用药治疗皮肤、粘膜真菌感染【不良反应】无明显的不良反应，疗效优于克霉唑和制霉菌素,联苯苄唑（bifonazole）,【体内过程】本药在真皮内活性可持续48h。【药理作用与临床应用】具有广谱、高效抗真菌活性，作用明显强于其他咪唑类抗真菌药。临床用于皮肤癣菌感染。【不良反应】为一过性的皮肤变红、接触性皮炎和瘙痒等,三唑类伊曲康唑（itraconazole）,【体内过程】体内外抗真菌作用较酮康唑强5100倍。就餐时或餐后服用吸收较好。体内分布广，能聚集于皮肤、指甲等部位。【药理作用与临床应用】治疗深部、皮下及浅表真菌感染效果较好,为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。【不良反应】不良反应轻微，无酮康唑的内分泌异常反应，肝毒性也明显低于酮康唑,拓展提高,氟康唑（Fluconazole）的作用特点,【构效关系】氟康唑是根据咪唑类抗真菌药物的构效关系研究结果，以三氮唑环替代咪唑环后，得到的具有较高生物利用度并能够进入中枢的抗真菌药物。,【体内过程】体内抗真菌活性较酮康唑强520倍。口服和注射都有效。口服吸收好，脑脊液药物浓度较高。【药理作用与临床应用】氟康唑具有广谱抗真菌作用，为治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用疗效增强。氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑可作为治疗深部真菌感染的首选药,拓展提高,丙烯胺类特比萘芬（terbinafine）,【体内过程】口服吸收良好，在毛囊、皮肤、毛发等处长时间维持较高的药物浓度。【药理作用与临床应用】本药为疗效更高、毒性更低的抗真菌药。口服和外用都有效，治疗甲癣和其他浅表真菌感染，与咪唑类、两性霉素B合用疗效好。【不良反应】不良反应轻微,嘧啶类氟胞嘧啶（flucytosine）,【体内过程】易透过血脑屏障【药理作用与临床应用】人工合成的广谱抗真菌药，通过阻断真菌核酸合成而起作用。适于治疗新型隐球菌、白色念珠菌等真菌所致深部真菌感染，疗效弱于两性霉素B。对隐球菌性脑膜炎疗效较好，不单用，常与两性霉素B合用。,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素B酮 康 唑氟 康 唑,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎,多烯类,咪唑类,两性霉素B,不良反应,临床应用,严重深部真菌的首选药,肝肾毒性、血液毒性、,咪康唑达克宁,药名,局部：皮肤粘膜真菌感染,多,酮康唑,Po深浅真菌感染,胃肠、肝毒性、内分泌紊乱,三唑类,氟康唑,不良反应,临床应用,ADIS患者脑膜炎首选,轻度消化道反应、头痛肝功能异常,特比萘芬,药名,体、股、手足癣深部+两性B,轻度消化道反应、头痛、偶有肝损害,丙烯胺类,念珠菌和隐菌，多与两性B合用,氟胞嘧啶,伊曲康唑,罕见真菌的首选,抗病毒药,相关链接,病毒 病毒是最简单的微生物，不具备细胞结构，主要由核酸（DNA或RNA）组成的核心与蛋白质外壳（称为衣壳）构成。目前将病毒分为三大组：DNA病毒、RNA病毒和DNA或RNA反转录病毒。病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒的复制，同时不损害宿主细胞的功能。,常见病毒种类形态模式图,病毒,DNA病毒,RNA病毒,DNA或RNA逆转录病毒,人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）,病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒的复制，同时不损害宿主细胞的功能。,现有抗病毒药的作用原理,阻断病毒核酸合成 大多数的抗病毒药阻断病毒核酸合成，却也时常干扰人类的核酸合成。抑制病毒繁殖 有些药物作用在反转录酶，以抑制病毒的繁殖，可用于感染人类后天免疫缺乏病毒的患者，如齐多夫定，另外有些药物可选择地对抗病毒，如阿昔洛韦。,抑制病毒对宿主细胞的穿透能力 如金刚烷胺。抗病毒蛋白质 如干扰素。,对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物！,阿昔洛韦（aciclovir）,【性状】白色结晶性粉末，微溶于水，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，其钠盐可做成注射剂。【体内过程】口服吸收差，生物利用度为15%30%，血浆t1/2约3h。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜。药物部分经肝代谢，主要以原型自肾排出。,【抗菌谱】又名无环鸟苷，是广谱高效的抗DNA病毒药。抗疱疹病毒作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍。对乙型肝炎病毒也有一定作用。对RNA病毒无效。对正常细胞几乎无影响。【临床应用】适用于单纯性疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）所致的各种感染，对水痘带状疱疹病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus）等其它疱疹病毒有效。局部滴眼治疗单纯性疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹等疗效均佳。【不良反应】少，偶有肾功能损害。,同类药物还有伐昔洛韦（valacyclovir）更昔洛韦（ganciclovir）昔多弗韦（cidofovir）泛昔洛韦（famciclovir）喷昔洛韦（penciclovir）,金刚烷胺（amantadine）,【药理作用】能特异性地抑制甲型流感病毒。【临床应用】预防和早期治疗甲型流感病毒所致呼吸道感染。对乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒（HSV）无效。还具有抗震颤麻痹作用，治疗帕金森病。【不良反应】厌食、恶心、头痛、眩晕、失眠、共济失调,碘苷（idoxuridine）,【药理作用】又名疱疹净。抑制DNA病毒，对RNA病毒无效。【临床应用】局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疱疹性角膜炎疗效很差，对疱疹性角膜虹膜炎无效。【不良反应】痛、痒，结膜炎和水肿等。,阿糖腺苷（vidarabine,Ara-A）,【药理作用】为抗DNA病毒药。对疱疹病毒与水痘带状疱疹病毒均有作用。【临床应用】治疗HSV脑炎、角膜炎、新生儿单纯疱疹，艾滋病患者合并带状疱疹等。【不良反应】恶心、呕吐、厌食、腹泻等消化道反应，偶见骨髓抑制、白细胞减少等。,利巴韦林（ribavirin）,【稳定性】在常温下较稳定。,又名三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）,【性状】白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。,【药理作用】为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、疱疹病毒等。【临床应用】治疗流感病毒引起的呼吸道感染、疱疹病毒性角膜炎、结膜炎、口腔炎、小儿病毒性肺炎等。对甲型肝炎也有一定疗效。,抗艾滋病药,人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）分为HIV-1和 HIV-2两型。艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）多由HIV-1引起的。HIV主要侵犯辅助T淋巴细胞，使机体细胞免疫功能部分或完全丧失。,The Life Cycle Of HIV,抗艾滋病病毒药物分类,核苷类逆转录酶抑制剂,非核苷类逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,一、核苷反转录酶抑制剂（NRTIS）齐多夫定（zidovudine）,又名叠氮胸苷（Azidethymidine）,【性状】对光、热敏感，所以应控制贮存温度并避光保管。,【药理作用与临床用途】可与病毒DNA聚合酶结合，阻止病毒复制，抑制HIV，是治疗AIDS首选药。对HIV感染有效。可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。常与拉米夫定或去羟肌苷合用。治疗无效者可改用去羟肌苷。【不良反应】骨髓抑制、口腔溃疡、过敏。肝肾功能不全禁用。,去羟肌苷（didanosine）,【体内过程】食品干扰其吸收，生物利用度为3040，血浆蛋白结合率低于5，脑脊液浓度约为血清浓度的20。主要经肾脏排泄。【药理作用与临床应用】严重HIV感染的首选药，适用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者。【不良反应】发生率较高有外周神经炎、胰腺炎、腹泻、皮炎、心肌炎及消化道和中枢神经反应。儿童发生率高于成人，,扎西他宾（zalcitabine）,【体内过程】食物或抗酸药影响其吸收.【药理作用与临床应用】单用时疗效不如齐多夫定。与其他抗HIV感染药物合用有协同作用，可有效治疗HIV感染。常推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。适用于AIDS和AIDS相关综合征，也可与齐多夫定合用治疗临床状态恶化的HIV感染患者。,司他夫定（stavudine）,【体内过程】吸收不受食物影响，生物利用度为80。血浆蛋白结合率极小，脑脊液浓度约为血清浓度的55。主要经肾脏消除，【药理作用与临床应用】常用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。不能与齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。【不良反应】外周神经炎。,二、非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIS）,【体内过程】均口服给药，口服生物利用度高，主要经尿排泄。【药理作用与临床应用】不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合到反转录酶并破坏催化点从而抑制反转录酶，与NRTIs和PIS合用可协同抑制HIV复制。可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。本药不能单用于HIV感染，因可迅速产生耐药性。,【不良反应】皮疹，出现轻微皮疹患者可以继续服药，出现严重且危及生命的皮疹应立即停药。其他不良反应包括药热、恶心、腹泻、头痛、疲劳和嗜睡。地拉韦定（delavirdine）奈韦拉平（nevirapine）依法韦恩茨（efavirenz）,三、蛋白酶抑制剂（PIS）,利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）沙奎那韦（saquinavir）英地那韦（indinavir）安普那韦（amprenavir）蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。,抗病毒药物发展的展望,