最新成人急性淋巴细胞白血病的治疗及预后课件PPT文档.ppt
成人ALL免疫分型：T细胞20%-25%前B细胞70%-75%成熟B细胞5%成熟B细胞：Burkitt型（FABL3）ALL淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯ALL,成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征复发部位LFS（%）ProB ALL t(4;11)/ALL 1-AF4(70%)主要骨髓 40-50 高WBC100,000(26%)(90%)髓系共表达(50%)C-ALL/年龄常50y(24%)主要骨髓 30-40Pre-B ALL(90%)B-ALL Ph/BCR-ABL(40-50%)10 器官累及(32%)常为CNS 40-50 CNS涉及(13%)(10%)年龄50岁(27%),成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征复发部位LFS（%）早TALL 纵隔肿瘤(50%)年龄 50y(24%)20-30 CNS累及(9%)为常CNS(10%)胸腺TALL 高WBC50,000(48%)50-60髓外(6%)成熟TALL 纵隔肿瘤(75%)20-30 青年50岁(94%)CNS累及(7%),成人急淋预后因子,有利特征 不利特征诊断时年龄青少年（15-20岁）高龄（50y）WBC（B一系）30,000/ul免疫表型胸腺TALL B,早TALL,成熟TALL细胞遗传学正常二倍体核型(?)t(9;22)/BCR-ABL分子基因超二倍体核型(?)t(4;11)/ALL1-AF4对治疗反应达CR时间CR2-4W诱导后MRD 10-3-10-4巩固治疗期MRD10-4或,成人ALL不良预后因素,年龄60岁发病时WBC计数30,000/ul（尤对B-ALL）细胞遗传学：t(9;22),t(4;11),8三体CR的延迟4-6周免疫表型：成熟B，前B,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性为主，1/3患者50岁传统方案CR30-40%长期存活很少儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO在4-6W分次应用CR90%，DFS80%成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗CR率70-80%，DFS近50%,成熟B-ALL,采用上述强烈短期治疗策略B-ALL复发：几乎都在第一年内复发预后因素：高WBC计数 LDH（500）髓外或CNS受累 老年：较强不良预后因素（与其他成人ALL亚型不同）,与其他成人ALL亚型相同，为不良因素,成熟B-ALL,治疗前诱导阶段：Pred+CTX避免和限制肿瘤溶解综合症VDR+HD-CTX/HD-IFO（分次给予）HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFSB-ALL患者CNS受累率较高HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射若CNS放疗+MTX鞘内毒性较大，故CNS放疗常省略,成熟B-ALL：BMT,ALL-L3，Sig(+),t(8;14)及变异型BMT移植时机：1）接受上述强烈化疗未能CR者 2）获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP：CR率为72-92%成人ALL的多药联合诱导缓解方案参考文献 患者中位诱导方案完全缓解率数量年龄(%)Hoelzer等368 25V,P,D,Asp,Cy,Ara-C,6-MP74Hussein等168 28V,P,Dox,Cy68Linker等109 25V,P,Asp,D88Mandelli等541 30V,P,D,Asp,+/-Cy80Fiere等511 33V,P,D,Cy或V,P,Cy,Z76Larson等197 32V,P,Asp,Cy,D85Kantarjan等128 39V,Dex,Cy,Dox91,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP基础上加用CTX或Ara-C：总CR率不可能明显变化对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALLCR率，DFS和OSHD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案快速诱导缓解诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS,成人ALL缓解后治疗,前B，T-ALL缓解后治疗,药物：诱导缓解相似4-5种药物 加用MTX，6-MP，6-TG，CTX，HD-Ara-C，Vp-16时间：1-3年方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越，但不进行维持治疗，与历史对照相比 疗效差，强烈诱导缓解治疗 OS 25-50%,成人ALL缓解后治疗随机化研究,参考文献 患者 缓解后方案 维持 中位无白血病(年)数量 缓解 生存 持续时间(月)Sackman-Muriel等 112 L-Asp或 是 20 NG 无 是 13 NGFiere等 146 D+Ara-C或 是 NG 38%(3年)无 是 NG 0Ellison等 277 6-MP,MTX或 是 20.4 NG Ara-C,D 是 21 NG Stryckman等 100 MTX,Ara-C,6-TG,是 NG 40%(5年)然后+/-L-Asp 是 NG 40%(5年)Fiere等 572 Ara-C,L-Asp,D或Z 是 22 29%(8年)或强化，然后auto-BMT 否 15 34%(8年)或强化，然后allo-BMT 否 20 46%(8年)Forman等 117 是，但不特异 是 NG 55%(2年)或allo-BMT 否 NG 66%(2年)Attal等 135 MTX,Ara-C,然后allo-BMT 否 NG 71%(3年)或强化，然后auto-BMT 否 7 29%(3年)或强化,然后auto-BMT+L2 否 10 27%(3年),缓解后治疗新策略,成人ALL大多数CR大多数复发既往方案未解决上述问题新策略据预后因素选择缓解后治疗方案,前B和T-ALL（低危组）,无不良细胞遗传学异常年龄30岁获得CR4-6周,前B和T-ALL（低危组）,严格进行风险分组大型研究较少一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存 活率可达100%T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS50%T-ALL：预后改善部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关,前B和T-ALL（低危组）,SCT 缓解后强化治疗 疗效并不优于标准化疗研究任务：新的药物应用于巩固治疗 以改善其长期生存,治疗ALL有效的新药,参考文献 药物 作用机制 临床前作用 临床作用Consolini等 TaxotereTubulin抑制 有 NTGore等 Topotecan拓朴异构酶抑制剂 有 有Waselenko等 Flavopridol周期素激酶抑制剂 有 NTByrd等 FR901228不明确;下调c-myc 有 NTShinn等 UCN-01蛋白激酶C抑制剂 有 NTKurtzburg等 506U78Ara-G的前体药物,有 有嘌呤类似物Uckun等 GenisteinCD19特异性免疫毒素 有US 结合AbKoltz等 Campath-1H抗CD52单克隆抗体 NT 有缩写：Ara-G,9-Darabinofuranosylguanine;NT,未测定;US,研究中,中危组,标准：不具备低和高危组预后特征的ALL患者特点：主要由前B-ALL患者组成 年龄常60岁 DFS异质性（有独特但不明确 生物学特征）任务：据疾病生物学发现新的预后因素更 准确发现相对高危患者CR1 AlloSCT,如儿童ALL强化治疗时进行MRD测定 发现高危患者AlloSCTSCT对中危组患者整体DFS无益 对中危中某些亚型对强烈治疗有益,前B和T-ALL（高危组）,不良细胞遗传学：t(9;22)t(4;11)8号三体年龄60岁前B细胞类型，WBC100,000/ul获得CR4-6周,高危组,特征：B细胞 WBC100,000/ul 和/或不良预后因素 标准方案预后差 3年DFS预计0-20%60岁以上也是预后不佳患者,高危组,年轻高危患者：若有合适供体CR1AlloSCT法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后AlloSCT _ AutoSCT或化疗随访中位97个月：AlloSCT OS 44%p=0.009 化疗 11%,优于,Ph1(+)ALL,占成人ALL 1/4缓解：Ph1（+）和（-）患者频率相同长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFSAlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)无关供体资料也有类似结果方法：有合适供体：CR1AlloSCT 应在缓解后马上进行否则易于复发,方法：60岁Ph1+ALL患者 微小移植免疫治疗新策略：针对BCR/ABL融合基因产物 反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂,t(4;11)ALL,约占成人ALL5%表型为前B细胞，常表达髓系抗原高危亚型中进行异基因SCT（CR1）疗效最为显著，DFS60%HD-Ara-C和MTN强化治疗改善延长DFS强化治疗后PCR检测t(4;11)为可靠预测指标,年龄60岁ALL患者,约占成人ALL 1/3特点：年迈化疗耐受性 较差生物学预后特征Ph1(+)比例高 尽管大多数患者可达CR，DFS较差 大部分研究不包括老年患者方向：支持治疗（G-CSF，GM-CSF）改进 自体SCT和“微小”移植开展新型药物,小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病多中心临床研究,CAG临床治疗协作组 沈志祥,研究背景,6080%初次诊断AML患者获得缓解2040%对化疗原发耐药成为难治患者大部分获得缓解患者在3年之内会复发复发难治的AML预后较差,研究背景,AML幼稚细胞均有G-CSF受体表达G-CSF可刺激白血病CFU-AML增生长期使用可能诱导AML细胞分化,研究背景,G-CSF可能通过促使静止的G0期细胞进入细胞周期并增强细胞内药物的代谢G-CSF联合阿糖胞苷和蒽环类药物可以增加对CFU-AML的细胞毒性,研究背景,1995年，K.Yamada 等人设计CAG方案治疗复发AML，83%患者获得CR本研究为CAG方案在中国的多中心临床研究的中期临床总结,研究对象,2001年6月2002年6月，59例患者进入本研究男性28例，女性31例。年龄1581岁，平均年龄50.1岁17.6,研究对象,FAB亚型分布：M0 3例 M1 4例 M2 9例 M3 1例 M4 9例 M5 11例 MDS-RAEBT 9例 慢粒急非淋变 2例 淋巴瘤合并急性杂合性白血病1例,研究对象,疾病状态分布：初治25例：未曾接受化疗患者18例 接受 1个疗程未缓解者7例,研究对象,疾病状态分布：复发12例 难治22例难治白血病设定：新诊断患者经至少2疗程DA或HA诱导化疗未缓解者,治疗方法,CAG诱导方案：Ara-C 10mg/m2/q12h，皮下注射，114天ACR 57mg/m2/天，静脉注射，18天G-CSF 200mg/m2/天，皮下注射，114天,研究方法,CAG方案说明：中性粒细胞5109/L时，减少G-CSF的剂量或暂时停用G-CSF如果1个疗程未取得CR，可接受第2疗程治疗,研究结果,59例患者中：完全缓解 18例 部分缓解 23例 治疗无效 18例 总有效率：69.5%,研究结果,18例未曾化疗初治患者：完全缓解 4例 部分缓解 8例 治疗无效 6例 总有效率：66.7%,研究结果,7例曾接受1个疗程未缓解者：完全缓解 4例 部分缓解 2例 治疗无效 1例 总有效率：85.7%,研究结果,12例复发患者：完全缓解 3例 部分缓解 6例 治疗无效 3例 总有效率：75.0%,研究结果,22例难治患者：完全缓解 7例 部分缓解 7例 治疗无效 8例 总有效率：63.6%,研究结果,9例MDS-RAEBT患者：完全缓解 4例 部分缓解 2例 治疗无效 3例 总有效率：63.6%,毒副反应,血液学毒性：骨髓受抑 严重白细胞减少(WBC 1109/L)23例，其中3例WBC 0.2109/L并伴有感染 严重血小板减少(PLT20109/L)37例，其中22例出现浅表性出血,毒副反应,非血液学毒性：均较轻 主要表现在：低热 乏力 恶心 呕吐,讨论,1996年，K.Saito应用CAG方案治疗28例复发难治的AML，86%获得CR1998年，M.Tabata应用CAG方案治疗76例老年性的AML，53%获得CR1999年，A.Bai发现，CAG方案的主要作用机制是诱导白血病细胞凋亡,讨论,本研究结果为CAG方案在中国的多中心临床研究的中期临床总结CAG方案在治疗复发难治以及老年初治AML患者均有积极的应用价值,
