[临床医学]老年骨质疏松症患者优先选择普通维生素D.ppt

2023/4/30,1,老年性骨质疏松症优先选择普通维生素D,陕西省人民医院 老年消化代谢科,2023/4/30,2,骨质疏松症分类,第一类 原发性骨质疏松症 退行性骨质疏松症 型 绝经后骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症 特发性骨质疏松症 A.特发性青少年骨质疏松症 B.特发性成年骨质疏松症 C.妊娠哺乳期骨质疏松症,第二类 继发性骨质疏松症 A.内分泌性疾病 B.骨髓增生性疾病 C.药物性原因 D.营养缺乏性疾病 E.慢性肝肾肺等脏器疾病 F.结缔组织性疾病 G.失用性原因 H.先天性疾病 I.其他疾病与因素,2023/4/30,3,老年性骨质疏松症（SOP、senile steoporosis）,指女性绝经后20年以上、男性大约70岁以后发生的，主要与增龄相关的、低转换型骨质疏松，又称为型骨质疏松症。,2023/4/30,4,SOP治疗现状：基础治疗,运动和锻炼；合理膳食，保障钙剂、维生素D等各项营养素的合适摄入；改变生活习惯，不吸烟，少饮酒和咖啡；防止跌倒，建立良好的生活习惯；,2023/4/30,5,SOP的治疗现状,基础治疗抑制骨吸收：二膦酸盐、降钙素同时抑制骨吸收和促进骨形成：锶盐激素替代疗法其他促进骨形成的药物、中医中药其他治疗方式,2023/4/30,6,维生素D,维生素D是一系列脂溶性激素原，属类固醇衍生物。维生素D也涵盖了相关的代谢产物和类似物。严格来讲，维生素D并不是一种维生素，因为它并非只能从食物摄取，而是可以通过接受紫外线照射后由皮肤合成。,2023/4/30,7,维生素D相关药物,随着人们对维生素D缺乏相关疾病的认识的逐步加深，维生素D的补充得到越来越广泛的重视，大量的维生素D类似物被研发合成出来。目前，所有的维生素D药物可以被分为以下四大类：,2023/4/30,8,维生素D药物分类：,维生素D的自然代谢物(维生素D3、25(OH)D3、1,25-（OH）2D3)；维生素D的前体药物（1-OH-D3）；1,25-（OH）2D3的类似物；其他维生素D类似物；,2023/4/30,9,维生素D药物选择方面现状,在维生素D及活性维生素D对老年骨质疏松症的治疗观点方面，目前仍存在很大争议。观点一：老年骨质疏松症应优先选择普通维生素D观点二：老年骨质疏松症应优先选择活性维生素D,2023/4/30,10,体内维生素D的来源,植物油和酵母中含有不被人体吸收的麦角固醇，在日光或紫外线照射下转变为可被人体吸收的维生素D2。维生素D3主要含于肝、奶、蛋黄中，以鱼肝油中含量最丰富。人体内胆固醇转变为7-脱氢胆固醇后贮存于皮下，在日光及紫外线照射下，人体每日约可合成200-400国际单位的维生素D3。食物中的维生素D3和维生素D2在肠道被吸收后或在皮下经紫外线照射生成的维生素D3均进入血液，并与维生素D结合蛋白（DBP）结合后被运输。,2023/4/30,11,维生素D的代谢,经血液运来的维生素D3首先经肝细胞微粒体的维生素D325羟化酶的催化，在维生素D3第25位碳上加氧，生成25-（OH）D3，继而由血液运至肾脏，经肾皮质细胞的线粒体内膜上25-（OH）D1-羟化酶进一步羟化生成1,25-（OH）2D3。此称为活性维生素D。,1,25-(OH)2D3,肾,1a-羟化酶,25-(OH)D3,肝,25-羟化酶,VitD3,2023/4/30,12,维生素D的代谢,25-（OH）D3还可在肾皮质线粒体经24-羟化酶催化成24,25-（OH）2D3，24,25-（OH）2D3也可经24羟化酶作用转变为1,24,25-（OH）3D3维生素D2在体内的代谢与维生素D3基本相似。,2023/4/30,13,VitD3的前体(7-脱氢胆固醇),皮肤,VitD325(OH)D3,1a-羟化酶1,25(OH)2D3,24-羟化酶24,25(OH)2D3,皮肤,皮肤,皮肤,2023/4/30,14,25-(OH)D3,是血浓度最高的维生素D代谢产物，是25-(OH)D2浓度的1000倍，半衰期2周；几乎不受钙、磷和甲状旁腺激素的调节；是活性维生素D的储存及转运形式；是反映人体维生素D营养状况的最佳指标；安全区间较大。,2023/4/30,15,25-(OH)D安全区间,10ng/ml 维生素D严重缺乏10-20ng/ml 维生素D缺乏20-30ng/ml 维生素D不足30ng/ml 维生素D正常30-40ng/ml 维生素D理想水平150ng/ml 维生素D过量,2023/4/30,16,25-(OH)D,流行病学资料表明，预防骨质疏松症患者跌倒和减少骨折的最佳25-(OH)D水平是30-40ng/ml。随机对照研究的META分析骨折的以及预防也提示，每天补充700-800u的维生素D可减少髋部骨折26%，非椎体骨折23%，只有在血清25-(OH)D平均浓度达到30-40ng/ml时才出现最佳的骨折预防效果。要想获得骨骼外的益处（比如减少心血管疾病、代谢综合征、癌症和自身免疫疾病的发生），血清25-(OH)D浓度可能应超过30-40ng/ml。,Bischoff-ferrai HA,Willett WC Wong JB,et al.Fracture prevention with vitamin D supplementation:a meta-analysis of randomized trial.JAMA,2005,293:2257-2264.,2023/4/30,17,维生素D的代谢过程中的调节,1,25-（OH）2D3对自身的合成有负反馈机制。当1,25-（OH）2D3增高时，肝脏25-羟化酶及肾脏1-羟化酶受到抑制，1,25-（OH）2D3合成减少。1-羟化酶是1,25-（OH）2D3合成过程中的限速酶。PTH、低磷血症、生长素等激素等均可使1-羟化酶活性增高，增加1,25-（OH）2D3的合成。,2023/4/30,18,1,25-(OH)2D3对钙磷代谢的调节,对小肠的作用：与小肠粘膜细胞内胞液受体结合后进入核内，刺激核内基因转录并编码合成钙结合蛋白（CBP），CBP与Ca2+高度亲和力，作为钙离子载体蛋白促进肠道钙进入肠粘膜细胞，并运至细胞液外，使得血钙升高；对骨的作用：大剂量时与甲状腺素协同作用加速破骨细胞的形成及活性，促进骨质脱钙，骨盐溶解，血钙升高；生理剂量时可促进骨盐沉积、促进骨有机基质成熟，从而有利于成骨；对肾脏作用：可加强肾近曲小管对钙磷的重吸收，减少钙和磷从尿中排出。,2023/4/30,19,2023/4/30,20,普通维生素D及活性维生素D副作用比较,一般来说,在阳光及皮肤照晒,或者来自食物中所获得的维生素D剂量少不会发生高钙血症；服用普通维生素D治疗者也极少发生维生素D中毒。目前文献所述的普通维生素D的最高上限（2000u）是保守估计。有专家认为：每日10 000的维生素D摄入可能是安全上限，以高钙血症为表现的维生素D中毒常常与每日40 000u维生素D摄入有关，汉奸发生在每日摄入1000U维生素D的个体。,Bischoff-ferrai HA,Willett WC Wong JB,et al.Fracture prevention with vitamin D supplementation:a meta-analysis of randomized trial.JAMA,2005,293:2257-2264,2023/4/30,21,高钙血症发生风险,普通维生素D25(OH)D31,25(OH)2D3 增加肠道钙吸收 高钙血症的风险小,1,25(OH)2D3 与小肠1,25(OH)2D3受体直接结合 快速增加肠钙吸收 高钙血症的风险大,1-羟化酶,2023/4/30,22,肝肾功能对维生素D代谢的影响,2023/4/30,23,肝脏25羟化功能,维生素D由维生素D转运蛋白（DBP）转运至肝脏进行25羟化；肝脏有多种可进行25羟化的酶（cytochromeP450 vitamin D 25-hydroxylases);细胞色素P450 VD 25羟化酶，包括CYP2R1，CYP2D11，CYP2D25等；直接对维生素D3或1-（OH）D进行25羟化；基本不受25（OH）D反馈抑制；,2023/4/30,24,肝脏的25羟化功能,慢性肝功能障碍不影响25羟化。事实上，肝脏的25羟化功能不易受影响，慢性肝功能障碍患者给予普通维生素D可以保证25-（OH）D3 的合成。,2023/4/30,25,肾脏的1-羟化功能,正常成年人的肾小球滤过率平均值为 125ml/min慢性肾脏病分期：1期 GFR90ml/min 2期 GFR60-89ml/ml 3期 GFR30-59ml/min 4期 GFR15-29ml/ml 5期 GFR15ml/mlGFR30ml/min时，肾脏的1-羟化功能受损。,Rizwan A:vitamin D in Kidney Disease:Pathophysiology and the Utility of Treatment:Endocrinol Metab Clin N Am 39(2010)355-363,2023/4/30,26,普通维生素D与活性维生素D对骨骼肌肉系统的影响的对比,Conclusions Supplemental vitamin D in a dose of 700-1000 IU a day reduced the risk of falling among older individuals by 19%and to a similar degree as active forms of vitamin D.Doses of supplemental vitamin D of less than 700 IU or serum 25-hydroxyvitamin D concentrations of less than 60 nmol/l may not reduce the risk of falling among older individuals.,BMJ.2009;339:b3692.Published online 2009 October 1.doi:10.1136/bmj.b3692。PMCID:PMC2755728Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D:a meta-analysis of randomised controlled trials,2023/4/30,27,维生素D及其类似物对骨骼肌肉系统的影响,普通维生素D在降低跌倒的风险、降低骨折的风险、增加骨密度等方面均可达到与活性维生素同样的效果。,2023/4/30,28,维生素D的非骨骼肌肉系统作用,2023/4/30,29,近年来，我们还发现维生素D在体内不仅仅只是钙磷代谢调节的作用，他还有多种多样的作用。现已证明 VDR 不仅存在于经典的靶组织如小肠、肾脏、骨骼、甲状旁腺中，还存在于视网膜、胰腺、垂体、肌肉、睾丸、乳腺、子宫、胎盘、卵巢、脾脏、骨骼、皮肤等组织中(Lal 等,1999)。,2023/4/30,30,维生素D的骨骼肌肉外作用,1,25（OH）2D3可直接或间接调控200多个基因；维生素D受体（VDR）遍布人体各个组织器官；乳腺、结肠、前列腺免疫调节作用，可帮助免疫细胞识别并消灭病原体；调节代谢作用，与肥胖、高血压、胰岛素抵抗等与有关；心血管系统的保护。,2023/4/30,31,肾脏外的1-羟化酶,这些作用的发挥均是通过1,25-（OH）2D3与靶细胞的VDR结合而实现的。而这些靶细胞中1,25-（OH）2D3并不是来自于循环中的1,25（OH）2D3。而是首先从血液中获得25（OH）D，继而利用靶细胞内部的1-羟化酶在细胞内部生成。所以这部分作用不能通过直接服用1,25-（OH）2D3来实现，必须应用普通维生素D。这部分细胞内部自己合成的1,25-（OH）2D3在执行完其相应的作用后，直接通过细胞内的24-羟化酶将其降解，避免进入循环影响钙磷代谢。,2023/4/30,32,药物经济学角度,普通维生素D与活性维生素D在价格上对比有明显的优势，但是治疗效果上却不相上下，同时又几乎不会发生高钙血症及高尿钙症。,2023/4/30,33,普通维生素D总结,保证血25（OH）D的水平在30ng/ml是维维持维生素D多种生理功能的关键；老年患者因各种原因影响均存在维生素D缺乏，都应补充普通维生素D；肝肾功能正常时，普通维生素D完全可保证机体所需的生理作用；慢性肝病时仍可应用维生素D，慢性肾脏病在GFR大于30ml/min时均可使用普通维生素D；普通维生素D和25（OH）D的增加对循环中活性维生素D水平影响不大，普通维生素D安全范围宽，治疗剂量维生素D几乎不会发生高钙血症及高尿钙，而这些副反应在活性维生素D则非常常见；外周组织细胞中1-羟化功能相对独立，依赖于25（OH）D的底物水平。非经典的骨骼肌肉系统外作用，只有普通维生素D才能发挥。,2023/4/30,34,总结,保证血25（OH）D的水平在30ng/ml是维维持维生素D多种生理功能的关键；只要维生素D不足的个体都应补充普通维生素D；肝肾功能正常时，普通维生素D完全可保证机体所需的生理作用；普通维生素D和25（OH）D的增加对循环中活性维生素D水平影响不大，普通维生素D安全范围大宽，治疗剂量维生素D几乎不会发生高钙血症及高尿钙；外周组织细胞中1-羟化功能相对独立，依赖于25（OH）D的底物水平。非经典的骨骼肌肉系统外作用，只有普通维生素D才能发挥。,2023/4/30,35,谢谢,2023/4/30,36,普通维生素D,保证血25（OH）D的水平在30ng/ml是维维持维生素D多种生理功能的关键；只要维生素D不足的个体都应补充普通维生素D；肝肾功能正常时，普通维生素D完全可保证机体所需的生理作用；普通维生素D和25（OH）D的增加对循环中活性维生素D水平影响不大，普通维生素D安全范围大宽，治疗剂量维生素D几乎不会发生高钙血症及高尿钙；外周组织细胞中1-羟化功能相对独立，依赖于25（OH）D的底物水平。非经典的骨骼肌肉系统外作用，只有普通维生素D才能发挥。,2023/4/30,37,活性维生素D,活性维生素D的主要任务是维持钙磷稳态；循环中活性维生素D的水平在机体严密监控下，肾脏的1-羟化为关键的限速步骤；肾脏1-羟化功能有障碍的患者应选用活性维生素D；使用维生素D类似物的同时，需要检测血钙尿钙；,2023/4/30,38,关于活性维生素D的临床选择,一般而言，0.25-0.5ug/d的1,25（OH）2D3或0.25ug/d的1-（OH）D3可用于高龄、高跌倒风险伴有肝肾功能不全的患者；从CKD3期开始，如果发现PTH浓度升高，同时血25（OH）D浓度下降，可使用1,25（OH）2D3或者1-（OH）D3进行补充。对于肾脏疾病患者，发生心血管事件的风险是正常人的3倍以上，故无论任何阶段的肾病患者，均需补充足量的普通维生素D，以保证外周组织中有充足的血25（OH）D，发挥局部宿主保护功能。,