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甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,甲状腺功能减退症(简称甲减)是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征是一种常见的内分泌系统疾病各年龄层均可发生，女性多见,甲状腺功能减退症的定义,甲减的病因,原发性甲减(甲状腺性甲减)缺碘地区碘缺乏自身免疫性甲状腺炎甲状腺手术或放射性碘治疗后抗甲状腺药物应用过量其它不明原因的甲减中枢性甲减,发病隐匿，病程较长，可缺乏特异症状和体征以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主要表现病情轻的早期病人可以没有特异症状典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、心率慢、关节疼痛、体重增加、便秘等,甲减的临床表现,粘液性水肿面容：面部表情“淡漠”、“假面具样”、“呆板”，面色苍白或蜡黄，面颊及眼睑虚肿，目光呆滞，鼻、唇增厚，舌大发音不清，言语缓慢，音调低哑头发干燥稀疏，眉毛外1/3脱落高胡萝卜素血症，病人手脚皮肤呈姜黄色，皮肤干燥、粗糙少光泽、易脱屑，指甲厚脆，表面有裂纹非凹陷性水肿，以颜面和下肢为主心动过缓，心音低弱，腱反射迟缓甲状腺可有明显肿大,甲减的典型体征,中国甲状腺疾病诊治指南,甲减的危害,甲减对育龄女性危害,妊娠前月经紊乱/月经过多不孕妊娠期妊娠后产后抑郁,与甲减密切相关实验室指标,血清促甲状腺激素(TSH)血清甲状腺素(T4)总T4(TT4)游离T4(FT4)血清甲状腺自身抗体 甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)甲状腺球蛋白抗体(TgAb),确定是否是甲减以及甲减的程度,确定甲减的病因是否是自身免疫,TSH是诊断和筛查原发性甲减的最敏感指标TSH变化早于甲状腺激素水平的变化甲状腺激素水平的微小变化即可引起血清TSH明显得多的反应目前，多数实验室TSH正常值参考范围设定为 0.3-5.0 mIU/L原发性甲减时TSH水平升高超过正常值上限,TSH,TT4 和 FT4,总T4(TT4)=游离T4(FT4)+结合形式的T4,具有生理活性 直接反映甲状腺功能状态 不受血清中甲状腺结合球蛋白浓度变化影响 体内含量少，检测稳定性差 现有检测方法不足以检测真正的FT4,与特异性血浆蛋白结合-甲状腺结合球蛋白(TBG)6075%-甲状腺结合前白蛋白(TBPA)1530-白蛋白(ALB)10%激素的贮存和运输形式,受血清中TBG浓度变化影响 体内含量多，检测稳定性较好,100%,0.02%,99.98%,TSH 和 T4 的负反馈,垂 体,甲状腺,TSH,T4,TSH,T4,一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体(IgG型为主)诊断自身免疫性甲状腺疾病的重要指标可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关评价阳性的切点值(cut-off value)变化很大，各实验室因方法不同、试剂盒敏感性和特异性不同而有不同的切点值有些学者把TPOAb明显升高看做甲减的早期,TPOAb,一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体目前认为TgAb对甲状腺无直接损伤作用对自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化常与TPOAb具有一致性,TgAb,甲减的发生发展进程,TPOAb阳性亚临床甲减：TSH,FT4 临床甲减：TSH,FT4,影响妊娠的各类甲减,按甲减的进展过程,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,临床表现,甲状腺指标,肾脏碘清除率增加碘充足地区，对甲状腺肿发病率的影响可能最小碘缺乏地区，可能会导致“妊娠期甲状腺肿”妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 浓度相应下降血清甲状腺结合球蛋白水平增加TT4 水平升高FT4 水平变化不大,妊娠期间甲状腺的生理变化,Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979,HCG,TSH,HCG对妊娠期TSH水平的影响,甲状腺指标,TBG对妊娠期甲状腺激素的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周妊娠期TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍妊娠期血清总甲状腺激素水平增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,甲状腺指标,甲状腺指标,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,如何建立TSH参考范围,美国临床生物化学学会建议：经过严格筛选的至少120名正常人的测定值可以作为TSH正常参考值何谓正常人TPOAb或TgAb阴性无甲状腺疾病个人史和家族史无甲状腺肿大未服用任何药物（雌激素除外）,The National Academy of Clinical Biochemistry(NACB).Thyroid,2003,13(1):3-126.,妊娠期特异的TSH参考范围,Dashe et al.Obstet Gynecol 2005;106:7537.,妊娠期特异的TSH参考范围,筛查13,737名妊娠6-40周妇女，根据孕周分组采用第三代TSH测定方法结果：血清TSH在妊娠第8周开始下降，第10-12周降到最低值0.74 mIU/L，然后逐渐回升,Dashe Texas USA,选择343名妊娠7到39周的妇女TSH应用ACS 180免疫分析药盒测定结果：同美国Dashe,N S Panesar,et al.Ann Clin Biochem,2001,38:329-332.,妊娠期特异的TSH参考范围,Panesar 中国香港,筛查4,094例妊娠20周前的妇女第三代TSH测定方法结果：血清TSH水平在妊娠第8周下降，第12周降至最低为0.78mIU/L，第16周渐升高,Xiaohui Yu,et al.4th Huaxia Endocrinology Conference,2006,O23.,50th,97.5th,0.78 mU/L,妊娠期特异的TSH参考范围,中国医大一院 沈阳,50th,97.5th,0 8 12 16 20 Gestational weeks,50th,2.5th,97.5th,0.78mU/L,Haddow JE.Et al.J Med Screening 2004,11(4):170-174.Soldin OP,et al.Thyroid,2004,14:1084-1090.Xiaohui Yu,et al.4th Huaxia Endocrinology Conference,2006,O20.,妊娠早期TSH的范围在0.08-3 mIU/L之间，均值低于1 mIU/L,妊娠期特异的TSH参考范围,三项研究小结,妊娠期特异的TSH参考范围,建立妊娠特异性TSH参考范围的意义,Dashe et al.Obstet Gynecol 2005;106:7537.,P1:根据非妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率P2:根据妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率,Shan ZY.Eur J Clin Invest.2009 Jan;39(1):37-42.,妊娠期特异的TSH参考范围,建立妊娠特异性TSH参考范围的意义,目前尚无广为认可的妊娠期特异TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围多为0.5-5.0mIU/L美国甲状腺学会(ATA)建议：2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.Hollowell JG,Thyroid,2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab.2007,妊娠期特异的TSH参考范围,小 结,目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响TT4浓度增加，在妊娠10周左右后可达到稳定水平，约为非妊娠时的1.5倍,Demers LM,Clin Endocrinol(Oxf),2003,58:138-140.Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠期特异的TT4/FT4参考范围,妊娠期甲减大多数不表现出临床症状或症状被误认为怀孕的正常反应由于妊娠期间的生理变化，TSH和T4水平在不同妊娠时期产生波动，并与非妊娠状态存在差异应采用妊娠特异性的TSH和T4参考范围来诊断甲减如果采用非特异性的参考范围，将造成甲减的漏诊目前认为TSH 2.5mIU/L可作为为妊娠早期TSH正常范围的上限,妊娠期甲减诊断的特殊性,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,TPOAb阳性,Hollowell JG.J Clin Endocrinol Metab,2002,87:489-99.,亚临床甲减和临床甲减,2000例妊娠15-18周妇女的筛查结果TSH 6 mU/L 者有 49 例(2.5%)亚临床甲减：43/2000=2.15%临床甲减：6/2000=0.3%临床及亚临床甲减者中58%抗体阳性,Klein RZ et al.Clin Endo 1991,Klein研究 1991,亚临床+临床甲减209/11,000=2.5%,Klein et al.J.Med Screening 2000,妊娠期甲减的患病率,Klein研究 2000,Shan ZY.Eur J Clin Invest.2009 Jan;39(1):37-42.,妊娠期甲减的患病率,中国医大一院 2009,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,临床甲减：TSH,FT4 亚临床甲减：TSH,FT4 TPOAb阳性,能造成危害的甲减类型,妊娠期甲减的危害,贫血 心脏疾患 产后出血 先兆子痫 胎盘早剥 流产,早产 低体重 先天畸形 死胎 围产期死亡 智力发育受损,对母亲,对后代,临床/亚临床甲减与妊娠并发症,“母体甲状腺功能减退与妊娠并发症增加有关,与亚临床甲状腺功能减退症相比，临床甲状腺功能减退症的风险更大”,LaFranchi et al,Thyroid 2005,2004年美国亚特兰大“母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”研讨会,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H.LaFranchi et al.Thyroid 2005,15(1):60-71.,临床/亚临床甲减与妊娠并发症,亚临床甲减(SCH)临床甲减自发性流产5,7 10-70%60%妊娠性高血压/先兆子痫1,2,4,6 0-17%0-44%胎盘早剥2,3,4,6,7 0%0-19%死产1,2,3,6 0-3%0-12%贫血2,3 0-2%0-31%产后出血2,3,4 0-17%0-19%早产(LBW)2,3,7 0-9%20-31%,Montoro et al,Ann Intern Med 1981;Davis et al,Obstet Gynecol 1988;Leung et al,Obstet Gynecol 1993;Wasserstrum et al,Clin Endocrinol 1993;,Glinoer,Thyroid Today,1995;Allan et al,J Med Screen 2002;Abalovich et al,Thyroid 2002,临床/亚临床甲减与妊娠并发症,亚临床甲减患者 n=404,临床/亚临床甲减与妊娠并发症,TPOAb阳性与妊娠并发症,TPOAb阳性与流产间有明确的关联,Haddow研究 1999,Haddow et al.1999,NEJM.,临床/亚临床甲减与后代智力发育,对妊娠12周的妇女进行FT4检测，并在婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行评价妊娠12周时FT4水平位于5个百分位点和10个百分位点以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较其他的孩子分别低14.1和7.4分FT4水平位于10个百分位点以下的孕妇其后代出现神经精神系统发育障碍的危险性是FT4水平位于10个百分位点以上孕妇分娩婴儿的5.8倍,Pop et al.1999,JCEM,Pop研究 1999,临床/亚临床甲减与后代智力发育,*病例组为妊娠12周时T4减低的女性,Pop et al.2003,Clin Endo,Pop研究 2003,临床/亚临床甲减与后代智力发育,中国医大一院 2009,临床/亚临床甲减与后代智力发育,中国医大一院 2009,TPOAb阳性与后代智力发育,A1：甲功正常 50IU/mlTPOAb300IU/ml A2：甲功正常 TPOAb300IU/mlC：甲功正常 TPOAb50IU/ml,P=0.002,P=0.329,P=0.43,P=0.009,与对照组相比：A1组MDI降低2.27分，PDI降低1.78分A2组MDI降低6.67分，PDI降低7.0 分,MDI 智力评分PDI 运动评分,智力评分表,胎儿甲状腺发育和甲状腺激素来源,Morreale de Escobar G,et al.J Clin Endocrinol Metab 85:39753987.,为什么会影响后代智力?,胎儿脑发育和脑甲状腺激素来源,Morreale de Escobar G,et al.J Clin Endocrinol Metab 85:39753987.,为什么会影响后代智力?,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,所有患有临床甲减的女性都要进行妊娠前咨询，将甲状腺素剂量调整至最佳水平(TSH 0.5-2.5 mU/L)后再怀孕一旦发现怀孕马上做TSH检查L-T4为此时的首选替代治疗药物,妊娠前确诊临床甲减的治疗,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,达标后怀孕的患者，约60%在妊娠期间对甲状腺素的需要量增加(约30%)何时增?一旦确定妊娠，早期即需要增加为什么?甲状腺结合球蛋白(TBG)增加、肾脏对碘的清除率增加、胎盘甲状腺素代谢增加都是可能的原因增多少?是否增加剂量和增加多少与原有的甲状腺疾病有关(25-100%)到何时?分娩后对甲状腺素的需要量恢复至怀孕前水平，哺乳对甲状腺素的需要量没有变,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,中国甲状腺疾病诊治指南,妊娠前确诊临床甲减的治疗,JCEM 86:2349,2001,CP1335803-51,妊娠前确诊临床甲减的治疗,根据确定妊娠时的TSH水平，对L-T4治疗剂量调整的简单估算TSH 5-10 mIU/L L-T4平均增加 25-50 g/kg/dTSH 10-20 mIU/L L-T4平均增加 50-75 g/kg/dTSH 20 mIU/L L-T4平均增加 75-100g/kg/d依据妊娠特异的TSH正常范围调整L-T4剂量，目前认为补充L-T4纠正甲减的目标值可为：妊娠早期 TSH低于2.5 mIU/L妊娠中晚期 TSH低于3.0 mIU/L,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,妊娠前确诊临床甲减的治疗,即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d越早治疗，获益越大甲减治疗的目标值同妊娠前诊断临床甲减者,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,妊娠期间诊断临床甲减的治疗,治疗的安全性,L-T4与人体自身合成的甲状腺激素结构完全一致妊娠和哺乳期都可以使用服用恰当剂量L-T4的甲减患者妊娠并发症发生率与正常妊娠女性没有差异L-T4可透过胎盘，完全或补充供应胎儿所需的甲状腺激素，无甲状腺功能的胎儿的脐带血中L-T4水平大约是母体的1/3仅有极少量L-T4进入乳汁,“甲减女性仍然能够怀孕，但是不孕的发生率较高，辅助生殖失败也更容易发生。早期或晚期产科并发症的危险性增高。产科并发症与临床和亚临床甲减均有关。早期应用足量甲状腺激素治疗显著降低产科并发症的发生率和严重程度”,2007年美国内分泌学会“妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,治疗的有效性,临床甲减不恰当的替代治疗后,临床甲减恰当替代治疗,Abalovich et al,Thyroid 2002,治疗的有效性,Haddow et al.1999,NEJM.,L-T4 治疗的有效性,如果调整L-T4剂量或TSH3.0mIU/L，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、TT4和FT4L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上分娩后L-T4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSH,治疗期间的注意事项,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,1999年，AACE建议在妊娠早期常规进行TSH的检测，对TSH升高的妇女给予L-T4治疗 2004年，美国内分泌学、妇产科学、优生优育学“母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”专题研讨会，ATA专家共识：妊娠期亚临床甲减对母体和胎儿的不良影响证据不足，需要妊娠期亚临床甲减治疗对后代智力影响的前瞻性研究证据,妊娠期亚临床甲减的治疗,AACE.Endocr Pract 1999;5:367368.American Thyroid Association.Thyroid 2005;15:77-79.,2007年，美国内分泌学会“妊娠期和产后期甲状腺疾病的临床实践指南”：已有研究显示亚临床甲减对妊娠女性和后代都有不良影响。甲状腺激素治疗对改善产科结局有效，但是否能够影响后代长期的神经智力发育还不清楚。但是，考虑到潜在利益大于弊，指南制订组推荐对亚临床甲减女性进行甲状腺激素替代治疗,妊娠期亚临床甲减的治疗,Abalovich M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,亚临床甲减治疗的有效性,亚临床甲减不恰当的替代治疗后,亚临床甲减恰当替代治疗,Abalovich et al,Thyroid 2002,尚没有指南推荐或反对对此种情况进行治疗已有研究提示L-T4治疗能够改善妊娠并发症尚需要更多的循证医学证据,妊娠期TPOAb的治疗,TPOAb阳性治疗的有效性,Negro R,et al.JCEM 2006.,115 名妇女TSH正常且TPOAb抗体阳性(1:100)者被随机分为L-T4 治疗组和未治疗的对照组治疗组L-T4 剂量 TSH 2 mU/L 1 g/kg/d TPO 抗体滴度 1:1500 1 g/kg/d,TSH mIU/L,Negro R,et al.JCEM 2006.,TPOAb阳性治疗的有效性,妊娠期间TSH水平,妊娠并发症,Negro R,et al.JCEM 2006.,TPOAb阳性治疗的有效性,甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查,国际上这方面的研究状况怎样？,2000-2004:ACOG,ATA,AACE,TES（共识）结论“目前没有足够的证据支持对妊娠妇女（或计划妊娠的妇女）进行常规筛查”，而且这些组织不支持推荐筛查 2005:ATA,AACE,TES（第二次共识）结论“我们支持对妊娠妇女和计划妊娠的妇女进行亚临床甲状腺疾病的筛查”2007:国际指南委员会，TES 结论“由于不可能推荐常规筛查，可以退一步针对病例进行筛查。在高危人群中对目标病例进行筛查从不付诸行动和对总人群进行筛查两方面之间取得平衡”,Arch Int Med 2000;Obstet Gyn 2002JAMA 2004;JCEM 2005,2007,具有甲亢、甲减、产后甲状腺炎或甲状腺手术史的妇女具有甲状腺疾病家族史的妇女患有甲状腺肿的妇女甲状腺自身抗体阳性(已知)提示存在甲状腺低功或高功症状或体征（包括贫血、高胆固醇水平和低钠血症）患有1型糖尿病的妇女 患有其他自身免疫性疾病的妇女不孕的妇女应该筛查TSH作为确定不孕原因的一个方面具有头颈部放射史的妇女 具有早产史的妇女,高危人群病例筛查,虽然对甲减妇女进行普遍筛查的益处不能被目前的研究证据支持，美国内分泌学会“共识”委员会推荐对如下甲状腺疾病高危人群进行病例筛查,J Clin Endocrinol Metab.2007,92:s1-s47.,前瞻性研究，n=1560妊娠时间中位数为9周，检测TSH和甲状腺激素分为高风险组和非高风险组结果：仅对高危孕妇进行筛查将有1/3 TSH升高的妇女被漏诊,英国 Vaidya：高危筛查策略的合理性,-“既然母体甲状腺功能减退症的后果如此严重而诊断和治疗又是非常容易，即使只有三分之一的孕妇被漏诊，也是不能再接受的”,Vaidya B.JCEM 2007Brent GA.JCEM 2007,高危人群病例筛查的不足,高危人群病例筛查的不足,中国医大一院 2009,仅对高风险孕妇实施筛查会漏掉56%的甲减妇女,如何筛查?,什么时候?怀孕前,产前第一次访视什么检查?没有共识TSH,FT4,TT4,TPOAb注意：10%的正常妊娠女性TSH会降低,如何筛查?,筛选结果和建议采取的措施,谢谢,