[临床医学]0718神经内分泌肿瘤.ppt

神经内分泌肿瘤,长江大学附属第一医院荆州市第一人民医院李军川,1,神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor,NET),独特的形态学、免疫组化、超微结构和分子学特征WHO或其它分类，分别在不同系统中进行分类，分别归类于各个系统的形态学类型具有神经分化和内分泌形态特征，发生部位广泛，可以表现出多种形态学特点,2,内分泌（endocrine）,内分泌（endocrine）最早是相对外分泌概念而提出的，由C.Bermard（1859年）所命名。外分泌（exocrine）指的是分泌物进入管腔，不经血循环发挥作用的分泌方式，有些腺体的分泌物通过导管排出体外或引至体内的其他部分，具有外分泌的腺体叫外分泌腺，如唾腺、胃腺等等。有些腺体或器官能分泌激素，不通过导管，由血液带到全身，从而调节机体的生长、发育、生理机能，这种分泌方式叫做内分泌，即机体组织所产生的物质不经导管而直接分泌于血液（体液）中的现象，进行内分泌的腺体或器官称为内分泌腺或内分泌器官,3,内分泌系统,经典概念：由机体内一群特殊化的细胞组成的内分泌腺（endocrine gland）或内分泌器官包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛、胸腺及松果体等。由无导管腺体细胞所分泌的一种或几种活性因子，即分泌的产物为激素，直接分泌到血液中，通过血液循环运输到靶组织或靶器官，与远端靶细胞表达的相应受体结合，介导全身性反应，促进其生理、生化应答。,4,生理功能表现上，内分泌系统与中枢神经系统是紧密联系的，在很多机能的实现上，密切配合，相互作用，调节机体各种功能，稳定内环境，以适应机体内外环境的各种变化。内分泌系统间接或直接地接受中枢神经系统的调节，有人把内分泌系统看成是中枢神经调节系统的一个环节，内分泌系统也可以影响中枢神经系统的活动。研究中枢神经系统与内分泌系统功能联系的学科，称为神经内分泌学。,5,内分泌细胞,各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞（endocrine cells,EC）共同构成的信息传递系统，释放具有高效能的特殊生物活性的化学物质即激素来调节靶细胞（或者靶组织、靶器官）活动。新的认识：内分泌领域不断扩大，如胃肠道激素和神经激素等发现，改变了经典的内分泌系概念，位于身体不同部位，具有不同构造的内分泌腺和内分泌细胞。人体内分泌细胞有产生激素的共同基因，有合成和分泌激素的潜能，只是它们在不同的部位，表达的方式和数量不同而已。,6,神经内分泌细胞,一百多年前，德国消化生理学家Heiden-hain发现嗜铬细胞1924年Vanish认为内分泌细胞和交感神经细胞同源1938年Feyter提出内分泌细胞广泛分布在胃肠、肺等器官（DES）1968年，Pearse发现人体内APUD细胞，称弥散内分泌细胞，认为是由脑内肽类神经细胞和消化管内分泌细胞所分泌的，如胃有分泌胃泌素的G细胞、十二指肠有分泌肠促胰肽的S细胞和分泌胃性抑制肽的细胞等等，把这类细胞归属于弥漫性神经内分泌系统，称为APUD系统。弥散内分泌细胞、APUD细胞、神经内分泌细胞实际上同一类细胞，共同特点：弥散分布、具有带膜的胞浆分泌颗粒以及分泌胺类或肽类激素。Pearse认为APUD细胞从胚胎发生期的外胚层神经嵴发生的，游走到不同器官，分布至原始上皮细胞之间，所有的神经内分泌细胞均具有共同的胚胎源性，从而提出神经嵴学说，根据分泌细胞的这种特性，称其为神经内分泌细胞,7,一些实验胚胎学研究：全身弥漫性内分泌系统的所有细胞，并非均来自神经嵴，而是随部位不同，具有不同的起源，不认同内分泌细胞来源于外胚层的假设，内分泌细胞与神经嵴无关，与其它的上皮细胞一样来源于内胚层。70年代末期，认为消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮及内分泌细胞双向分化的功能，提出可以将神经内分泌细胞的“神经”二字删除称为内分泌细胞。从认识神经内分泌细胞本质和目前大家的共识和习惯来看，为了明确其神经与上皮双向分化的特点，认为还是称其为神经内分泌细胞。,8,全身各处均分布神经内分泌细胞两种形式：较集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺体结构，形成内分泌器官，如胰腺、垂体等；在传统内分泌器官外有些神经内分泌细胞，广泛分布在消化管、肺等器官神经内分泌小体：神经内分泌细胞单个散在于其它组织的细胞之间，或约100个左右细胞聚集，有神经支配。如支气管树至肺泡上皮细胞之间有较多神经内分泌细胞(每2500个上皮细胞之间就有一个神经内分泌细胞)除了肺和消化管可看作一个内分泌器官外，在皮肤、甲状腺、喉、鼻腔、胸腺、副神经节、乳腺、前列腺、膀胱、肝、胆道、子宫、卵巢及软组织、腹膜后等处，均有神经内分泌细胞存在，形成弥散的神经内分泌系统（DNES）有人认为：提出弥散神经内分泌系统概念，把神经系统和内分泌系统统一起来构成一个整体，共同调节机体生理活动的平衡。弥散神经内分泌系统分为中枢和周围两大部分，中枢部分包括下丘脑-垂体轴的细胞和松果体细胞，周围部分包括分布在消化系统中的胃、胰、肝脏、胆囊、阑尾、结直肠及呼吸、泌尿生殖道等的神经内分泌细胞,9,神经内分泌细胞形态多样，大小不一，在结构上，含有大量致密核心的神经分泌颗粒（NSG)，缺乏轴突和突触内分泌细胞大多呈锥形、柱形、圆形、梭形、不规则形等细胞内含的大量神经分泌颗粒，均分布在核和基底之间，属于基底颗粒细胞（basal granular cell）。分泌颗粒中含肽或胺类激素，大多在细胞基底面释入固有层中的毛细血管，经血液循环运送并作用于靶细胞开放型细胞：大部分神经内分泌细胞基底部膨大，顶部狭窄，顶端面向腺腔游离面，有绒毛突起，伸入消化管内，微绒毛可直接感受消化管内食物的刺激和pH变化等一系列化学信息的刺激从而引起细胞的分泌活动闭合型细胞：少数神经内分泌细胞顶部被相邻细胞覆盖而未露出腔面，无微绒毛，与管腔无直接接触，受运动的机械刺激或其它激素的调节而改变其内分泌状态，由神经兴奋或周围内环境变化而调节，与食物成分无关,10,肠腺APUD细胞NSG 电镜,胃窦粘膜内G细胞（开放型细胞），细胞顶端的绒毛,封闭型内分泌细胞 电镜,11,神经内分泌细胞，在HE染色切片上不易辩认，采用Grimelius嗜银染色等方法，少数种类的神经内分泌细胞可被显示。目前主要用免疫组织化学方法标记嗜铬粒蛋白A（chromgranin,CgA）及突触素（Synaptophysin），另外也可以用CD56、S-100、PGP9.5及神经特异性烯醇酶（neuronspecific enolase,NSE）等等标记电镜观察：神经内分泌细胞核呈圆形或卵圆形，有的有切迹，位于细胞基底上部或中央，光面内质网较粗面内质网多，游离核糖体丰富，线粒体中等量，可见微管及中丝蛋白、糖原颗粒及多泡小体，细胞顶端表面及细胞间腔隙可见微绒毛。特征性的是在细胞基底部或突起内所见的神经分泌颗粒(NSG)。根据其内容物的不同,大小、形状亦有所不同。一般为圆形,直径100180nm,有清楚界膜及亮晕,核心为高电子密度。对确定内分泌肿瘤具有决定意义。,12,神经内分泌细胞是一类具有特定性质的细胞，总体上是弥散分布全身多处，分布形式可以是成器官的，也可以是在器官中成团聚集，由于各种检查手段的发展，对于其认识水平有了很大提高。,13,神经内分泌肿瘤,弥散分布于机体许多器官和内分泌腺中由神经内分泌细胞所发生的肿瘤。发病率较低，相对生长缓慢，侵袭性较弱，有一个相对无痛性的临床过程。肿瘤细胞具有多向分化和分泌多种活性激素的能力，在组织形态上具有明显的异质性，在肿瘤生物学行为方面和对药物治疗的反应性上也存在显著差异。,14,15,16,CgA阳性，胞浆表达,Syn阳性，胞浆表达,CD56阳性，胞膜表达,NSE阳性，胞浆表达,17,CK20阳性，胞浆表达,Syn阳性，胞浆表达 小细胞癌,CgA阳性，胞浆表达,CD56阳性，胞膜表达,18,神经内分泌肿瘤概述,起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤。神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。1963年，Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分：前肠类癌发生于口腔、肺、胃、十二指肠、胆道、空肠上段和胰腺、胸腺、支气管、肺及中耳；中肠类癌发生于空肠下段、回肠、阑尾和盲肠；后肠类癌发生于结肠、直肠及卵巢。,19,神经内分泌肿瘤分布及特点,大多数来自于消化道，其次源于肺，可见于喉、胸腺、肾上腺、膀胱、子宫颈、卵巢、皮肤、前列腺等部位。消化道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠，直肠和结肠较少。神经内分泌肿瘤具有相似的组织学和免疫组织化学特点，在生物学行为和疗效方面存在不同，包括从具有良好预后到高度恶性神经内分泌肿瘤的广泛谱系。在功能和形态上，有以下共同特点：有内分泌功能，血中可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素、嗜铬粒蛋白等，可表现相关临床症状，肿瘤组织的免疫组织化学染色呈特异性物质的阳性反应，肿瘤细胞在电镜下可见神经分泌颗粒。,20,神经内分泌肿瘤命名,不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现在仍然包含有多种名称，如神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)、神经内分泌细胞肿瘤（neuroendocrine cell tumor）或内分泌细胞肿瘤（endocrine cell tumor）、APUD肿瘤（apudoma）等，较为常见的用于多发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内分泌肿瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等，另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细胞癌、喉部神经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（Meckel细胞癌）等等。,21,按照神经内分泌肿瘤来源分为上皮性、神经性：前者来源于内胚层衍生物上皮细胞间弥漫分布的、以分泌胺类和肽类激素为主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等；后者来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激素为主，如身体各部位的副神经节瘤,22,按照神经内分泌肿瘤有无功能来分类包括：不伴有内分泌症状，或肿瘤分泌产物量很少，不足以产生临床表现的内分泌症状，称无功能性肿瘤；伴有内分泌症状，临床表现取决于激素的性质，有的肿瘤分泌所在器官正常产生的激素，称为正内分泌瘤，如胰腺的胰岛素瘤；有的肿瘤则分泌非所在器官正常产生的激素，称为异内分泌瘤，如胰腺的胃泌素瘤。此外，尚有一种肿瘤内可含几种不同的细胞、分泌多种激素以及几个内分泌肿瘤可以在不同器官内同时存在等情况。神经内分泌肿瘤发生部位以胃肠胰腺为最多，最先的认识也来自这个部位，现在的最新分类也以消化系统开始，下面来了解消化系统的神经内分泌肿瘤。,23,消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在,消化系统神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。,24,1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。包括：I类癌，黏液性类癌，混合性类癌一腺癌，肿瘤样病变。,25,2000年版WHO消化系统肿瘤病理学及遗传学分类，首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。包括：1、高分化神经内分泌肿瘤(WDET)，2、高分化神经内分泌癌(WDEC)，3、低分化神经内分癌小细胞癌(PDEC)，4、混合型外分泌内分泌癌(MEEC)，5、肿瘤样病变。,26,2010年版WHO消化系统肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分为3类：神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G1，神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G2，神经内分泌癌（Neuroendocrine cancinoma,NEC）。“Neuroendocrine tumor”也可译为神经内分泌瘤。2010年WHO消化系统肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET)G1(类癌)，2、神经内分泌肿瘤(NET)G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。,27,CgA阴性,HE，直肠粘膜内，仅镜下可见,Syn阳性,CgA阳性，胞浆表达,HE，高倍镜,增殖？微小瘤？（Ki67低）,28,2010年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类中，除了上述四类神经内分泌肿瘤外，还有第五类是部位特异性和功能性的神经内分泌肿瘤，即产生特异激素神经内分泌肿瘤，包括：EC细胞，产生5-羟色胺NET（EC cell,serotonin producing NET），产生胃泌素NET（gastrin producing NET），节细胞副神经节瘤（gangliocytic paraganglioma），L细胞，产生高血糖素样肽和产生PP/PYY NET（L cell,glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-producing NETs），产生生长抑素NET（somatostatin producing NET），杯状细胞类癌（goblet cell carcinoid），小管状类癌（tubular carcinoid），血管活性肠肽瘤（vasoactire intestinal peptide tumor,VIPoma）,29,神经内分泌肿瘤的异质性，分化程度及恶性特征，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）提出了分级分类和针对不同器官的分期系统。肿瘤分级根据形态学标准进行，增殖分数按照ENETS分类系统进行。胃胰腺起源的NET增殖分数有预后意义，细胞多形性无预后预测价值，分级分类见下表。核分裂像数计数至少观测50个高倍镜视野(1HPF=2mm2)。应用MIB抗体检测并计算Ki-67指数，在阳性最多的区域计数500-2000个细胞，若核分裂像和Ki-67指数在上述标准中不在同一级别，使用更高级别的分级。,30,ENETS 组织学分级,31,G3：核分裂像,G3：Ki67,32,特定部位分期系统,肿瘤分级和特定部位TNM分期系统相结合能够提高预后预测能力。胃、小肠和大肠等部位的NET的TNM分期方法不尽相同，食管的NET无一致的TNM分期方案，暂用食管癌的分期方法。该分期系统仅用于NET G1和G2级类型（相当于以往分类中的类癌，高分化NET，不典型类癌、高分化神经内分泌癌等），胃肠道低分化的NEC、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞类癌等均按照各部位腺癌的TNM分期进行。,33,消化道神经内分泌肿瘤的TNM分期（仅用于新分类中的NET G1和G2级类型）,原发肿瘤（T）胃TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据Tis 原发类癌/异型增生，肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cmT2 肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于1cmT3 肿瘤浸润至浆膜下T4 肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构十二指肠/壶腹部/空肠/回肠TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cmT2 肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于1cmT3 肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壶腹部或十二直肠肿瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织T4 肿瘤侵犯脏层腹膜（浆膜）或其它器官或结构,34,结直肠/阑尾TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过2cmT1a 结直肠肿瘤最大径2cm但4cm或肿瘤累及盲肠T3 结直肠肿瘤穿透肠壁肌层达浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠周组织；阑尾肿瘤最大径4cm或肿瘤累及回肠T4 肿瘤侵犯脏层腹膜或其它器官区域淋巴结（N）胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠NX 区域淋巴结无法评估N0 无区域淋巴结转移N1 有区域淋巴结转移远处转移 胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠M0 无远处淋巴结转移M1 有远处淋巴结转移,35,胃/十二指肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠肿瘤病理分期,36,阑尾肿瘤病理分期,37,我国在消化系统神经内分泌肿瘤的病理诊断名称，分类和分级等方面不统一，目前逐渐达成了共识。在病理诊断过程中，应该明确下面的基本概念。神经内分泌肿瘤为高分化的神经内分泌新生物，瘤细胞排列具有如巢状、小梁状或脑回状等特点。表达常见的神经内分泌分化标志物，主要为弥漫和高表达嗜铬粒蛋白A和突触素，在不同部位可有相应激素表达。镜下示轻至中度的核异形性以及较低的核分裂像计数（20/10HPF），根据组织学和增殖指数确定G1和G2。部分相当于2000年WHO分类中的类癌，Soga根据细胞排列的方式提出5种组织学类型：A型：实性团巢状或条索状侵入周围组织，为典型的；B型：细胞排列呈小梁状，细胞核位于周边部，排列整齐；C型：细胞排列呈腺样或菊形团样；D型：形态不规则，呈大片状髓样癌；E型：为上述各型的混合型，不同的组织形态亦可混合存在，瘤巢间血窦常较丰富，一般无坏死。,38,NET G1（类癌）梁状,NET G1（类癌）条索状或脑回状,NET G1（类癌）巢状,39,NET G1（类癌）腺样,NET G1（类癌）菊形团样,NET G1 G1（类癌）实性片状,40,阑尾NET G1(类癌)岛屿型类癌 管状型腺类癌 杯状细胞型腺类癌,41,神经内分泌癌（NEC）为低分化的高度恶性肿瘤，瘤细胞形态表现为小细胞或大至中细胞，排列呈片层状或混杂不规则，可表现与NET相似的形态特点。常见的神经内分泌分化标志物是弥漫表达突触素，弱或局灶表达嗜铬粒蛋白A。镜下示明显的核异形性、核浆比例增大、多灶性坏死和高的核分裂数（20/10HPF），根据组织学和增殖指数确定G3。相当于之前版本中的小细胞癌（small cell carcinoma）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）、低分化神经内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma）等。混合腺神经内分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC），以前称混合型外分泌内分泌癌(MEEC)组织中，同时包括腺管样上皮和神经内分泌细胞，由于两组成部分均具恶性特点，故定义为癌，每一组成部分至少要超过30%，才能符合这一定义，腺癌中散在神经内分泌染色不符合该定义,42,小细胞癌,NEC，大细胞癌,NEC 核分裂像20/10HPF,43,NEC Ki-6720%,MANEC NEC部分,MANEC 粘液腺癌部分,44,膀胱MEEC 部分EMA阳性,膀胱MEEC NET与尿路上皮癌,膀胱MEEC 部分PCK阳性,45,2010年WHO分类的TNM分期系统，是为了指导临床做出最佳治疗选择和预后判断。胃、十二直肠、壶腹部、空回肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而胆囊、肝内外胆管及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位的TNM分期相同。病理医师不必进行TNM分期，应在病理报告中提供下列内容：1、病灶分类（NET或NEC）；2、分级（G1、G2或G3），包括每10个高倍镜视野下核分裂像计数及Ki-67指数；3、TNM分期相关内容，如发生部位、肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况等（手术切除标本）；4、根据临床医师提供特定的临床症状信息报告内分泌功能诊断。“激素名”加“瘤”，如胃泌素瘤等，适用于患者表现有激素分泌相关的临床症状时，当仅有免疫组化证据时，类似分泌胃泌素的神经内分泌肿瘤或分泌生长抑素的神经内分泌肿瘤等不推荐使用，但可以在神经内分泌肿瘤诊断分类后增加注释如神经内分泌肿瘤伴免疫组化显示胃泌素分泌。,46,以上为胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NET)分类，目前在分类中比较统一和清晰。而非胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤，由于涉及多个系统，其分类分别在各个系统，且新版本的WHO肿瘤病理分类还没提出，许多命名沿用以前名称。下面介绍非胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤分类。,47,其他系统神经内分泌肿瘤病理分类,传统的内分泌肿瘤包括内分泌腺或内分泌器官肿瘤和弥漫性内分泌肿瘤，一类起源于内分泌腺体，另一类起源于散布的神经内分泌细胞。绝大多数NET发生于消化道，其次见于肺、头颈部、胸腺、泌尿生殖系统和皮肤等等。1963年Williams等曾经把消化道NET分为前肠，中肠和后肠三组肿瘤，但在实际工作中不能很好体现不同部位NET各自的独立特征而受到很大限制，现在人们一般按照不同部位来描述NET。,48,内分泌器官肿瘤病理分类,2004年WHO内分泌器官肿瘤病理与遗传学分类中的一部分内容与上述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤有些重复内容，如用胰腺内分泌肿瘤替代了以前的术语，如胰腺内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤，APUD瘤，有部分与上述GEP-NET分类中第五类肿瘤相同。不只是消化系统肿瘤的神经内分泌肿瘤分类不统一，其它系统也是如此，至少经历了由内分泌肿瘤到神经内分泌肿瘤又到内分泌肿瘤，而在版本最新的消化系统肿瘤病理学分类中又使用了神经内分泌肿瘤的名称。目前其它系统分类的新版本还没发行，为了病理诊断工作中的需要，现将2004版内分泌器官的肿瘤病理和遗传学分类列举如下：,49,1、垂体肿瘤：生长激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲状腺激素腺瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零细胞腺瘤，多激素腺瘤，垂体癌，神经节细胞瘤，间叶组织肿瘤，颗粒细胞瘤，继发性肿瘤。2、甲状腺肿瘤：乳头状癌，滤泡癌，低分化癌，未分化(间变性)癌，鳞状细胞癌，黏液表皮样癌，伴嗜酸细胞增多的硬化型黏液表皮样癌，黏液癌，甲状腺髓样癌，混合性髓样-滤泡细胞癌，伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤，显示胸腺样分化的癌。滤泡性腺瘤，透明变梁状肿瘤，畸胎瘤，原发性淋巴瘤和浆细胞瘤，异位胸腺瘤，血管肉瘤，平滑肌肿瘤，周围神经鞘瘤，副神经节瘤，孤立性纤维性肿瘤，Rosai-Dorfman病，滤泡性树突状细胞肿瘤，郎格汉斯细胞组织细胞增生症，甲状腺继发性肿瘤。3、甲状旁腺肿瘤：甲状旁腺癌，甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺继发性肿瘤。4、肾上腺肿瘤：肾上腺皮质癌，肾上腺皮质腺瘤，恶性肾上腺嗜铬细胞瘤，良性嗜铬细胞瘤，混合性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，肾上腺外副神经节瘤：颈动脉体、颈鼓室的、迷走神经的、喉的、主动脉-肺；肾上腺外副神经节瘤：神经节细胞的，马尾的，眼眶的，鼻咽的；肾上腺外交感神经的副神经节瘤：主动脉旁上面和下面的；肾上腺外交感神经的副神经节瘤：颈的、胸内的和膀胱。腺瘤样瘤，性索一间质肿瘤，肾上腺软组织和生殖细胞肿瘤，继发性肿瘤5、内分泌胰腺肿瘤：胰岛素瘤，高血糖素瘤，生长抑素瘤，胃泌素瘤，血管活性肠肽瘤，分泌5-羟色胺的肿瘤，促肾上腺皮质激素和其他异位激素的肿瘤，无功能性肿瘤和微腺瘤，混合性外分泌一内分泌癌，低分化内分泌癌6、遗传性肿瘤综合征：多发性内分泌肿瘤2型，多发性内分泌肿瘤1型，甲状旁腺功能亢进症颌骨肿瘤综合征，VonHippel-Lindau综合征，由SDHB、SDHC和SDHD突变引起的家族性副神经节瘤嗜铬细胞瘤综合征，神经纤维瘤病1型，Carneyr症候群，McCune-Albright综合征，家族性非髓样甲状腺癌。,50,肺神经内分泌肿瘤,肺神经内分泌肿瘤发生自支气管树到肺泡上皮及其腺体上皮之间的神经内分泌细胞，多见于40-60岁，男性为多。根据分化程度及细胞形态分为6种类型：典型类癌(TC，高分化)、不典型类癌(AC，中分化)、小细胞癌(SCLC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、巨细胞神经内分泌癌(GCNEC)、不能分类的NEC。在少部分的非小细胞肺癌(NSCLC)中，光镜下形态学上不见神经内分泌分化特征，但免疫组化及电镜观察证实，部分瘤细胞具有神经内分泌分化特征，称为非小细胞肺癌伴神经内分泌分化(如鳞癌伴神经内分泌分化、腺癌伴神经内分泌分化)。,51,肺的NEC如类癌、不典型类癌和小细胞癌组织形态典型者，光镜下形态学特征明显。而大细胞及巨细胞NEC形态学特点易与其它恶性肿瘤混淆，必须需借助于免疫组化及电镜观察。肿瘤分化越低，免疫组化神经内分泌标记的反应强度愈弱，电镜下NSG的数量亦减少，体积亦缩小，如小细胞NEC中仅可见少数小的NSG，如不仔细观察易于疏漏。而不典型类癌、巨细胞NEC在电镜下有的可见多形性NSG，大小悬殊(100-500nm)，形状不等，可见棒状、哑铃状等。,52,典型类癌大体上分为中央型、外周型和微小瘤型。癌细胞排列成实性片块、条索、小梁状、带状、栅栏状，小的腺样或菊形团样结构及真假乳头，癌细胞中等大小，大小与形状十分一致，胞核圆形或卵圆形，位于中央，染色质细而分布均匀，核仁不明显，分裂象罕见或无。免疫组化：CK、NSE、CgA、Leu7、syn，5-HT及NF等具有不恒定的反应性，其中CgA、Syn、NSE阳性有助于诊断。电镜：内含较多NSG，可见微丝、微管，偶见纤维性包涵体，细胞基底部可见完整的基膜，有的细胞表面可见微绒毛。特殊组织形态类型：1、嗜酸性细胞类癌：癌细胞较大，大小一致，胞质丰富，呈嗜酸性颗粒状，2、梭形细胞类癌：大多为外周型类癌，瘤细胞以梭形细胞为主，大小一致。3、透明细胞类癌：胞质透亮，核圆形、规则、位于中央。4、印戒细胞类癌：多呈实性巢或片块，癌细胞大小一致，核偏位，胞质淡染，呈印戒状，PAS染色阳性。5、乳头状类癌：瘤细胞立方状或低柱状，衬覆于乳头表面，有的乳头可见纤维血管轴心。6、微瘤型类癌：亦称微瘤(Tumourlet)，由神经内分泌细胞增生形成，较罕见。微瘤常见于支气管扩张症、问质纤维化、慢性肺脓肿及结核病的外科标本中，临床上常无症状，多是在外科或尸检标本上偶然发现。,53,不典型类癌恶性度介于类癌与小细胞癌之间，可发生转移。形态学特点：1、细胞形态较一致，有一定异型性；2、病理性核分裂像2-410 HPF；3、细胞可聚集呈片状、巢状排列，外周细胞呈栅栏状排列，巢内可见到不典型的假菊形团样结构，间有少量纤维组织分隔；4、细胞巢内可见坏死，肿瘤周围有散在癌巢浸润。免疫组化：表达NSE、CgA、Syn和S-100蛋白等，偶有促肾上腺皮质激素、降钙素、肠血管活性肽和5-羟色胺表达。不典型类癌与类癌两者不仅在形态学上有明显不同，预后也有较大差异，其恶性度明显高于类癌。,54,透明细胞类癌,印戒细胞类癌,不典型类癌,55,小细胞癌患者多为中老年，多为男性，发生与吸烟密切相关，对放疗、化疗疗效明显。光镜下癌细胞形态较均一，大小和形状可有轻度变异，多呈淋巴细胞样或燕麦细胞形，其胞质稀少呈嗜碱性，或呈裸核状，癌细胞常弥漫分布，或实性片块，或条索状，或小梁状，坏死常见且较广泛。免疫组化：肿瘤细胞表达MAP-2，神经内分泌标记如NF、Leu-7、NSE、CgA等可呈阳性反应，角蛋白可呈不同程度阳性表达。,56,大细胞神经内分泌癌具有侵袭性，预后不良。特点是：1、癌细胞较大呈多角形；2、癌细胞呈实性巢、小梁状、片块状、栅栏状排列，并显示器官样或菊形团样结构；3、癌细胞核分裂象多见，多者超过11个10 HPF；4、常伴广泛坏死。免疫组化：肿瘤细胞表达神经内分泌标记中CgA、Syn、Leu-7更特异。巨细胞神经内分泌癌，多形成巨块，多出现局部淋巴结转移，有些病例可发生肠道及骨转移，预后不良。特征是癌细胞较大，大小、形状不等，可见单核、双核和多核瘤巨细胞，癌细胞常弥漫分布，主间质分不清，犹如肉瘤，核分裂象多见，均有广泛坏死。必需借助免疫组化或电镜观察始可确诊，光镜下与向其它分化表型的巨细胞癌或间叶性肿瘤不能区分。,57,乳腺神经内分泌肿瘤,较罕见，占乳腺癌的2-5，2003年WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理分类将乳腺神经内分泌肿瘤正式命名，分为实体型神经内分泌癌、非典型类癌、小细胞/燕麦细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。也有人把乳腺神经内分泌癌分成6种亚型，分别为实性黏附型、腺泡型、实性乳头型、细胞黏液型、小细胞/雀麦细胞癌、大细胞癌。乳腺神经内分泌癌形态多样，具有下述病理形态特征的乳腺癌病例，建议进行神经内分泌标记物检测：1、瘤细胞巢状排列，体积大，周围见栅栏状结构，细胞巢被粗细不均的胶原纤维分隔；2、瘤细胞界限不清，胞质呈嗜酸细颗粒状或为透明细胞样；3、瘤细胞小，核较小，无明显异形，短梭形，胞质稀少，似肺小细胞癌；4、核分裂象多见，大于10/10 HPF；5、瘤细胞浆内出现黏液，似印戒样细胞，或细胞巢周围形成黏液湖，似黏液腺癌；6、形态似管内乳头状瘤，周围肌上皮存在或消失，瘤细胞周围出现黏液；7、瘤细胞呈浆细胞样或出现较多的梭形细胞。鉴别诊断中应注意区分乳腺神经内分泌癌与其他类型乳腺癌向神经内分泌细胞分化，因二者病理形态常类似，关键是前者神经内分泌标记物阳性率50。,58,粗细不均的胶原纤维分隔,59,女性生殖道神经内分泌肿瘤,按瘤细胞分化程度的不同，分为3个类型：类癌（高分化）、不典型类癌（中分化）及小细胞癌和大细胞神经内分泌癌（低分化），形态学特点类似于肺神经内分泌肿瘤。有文献报道有关女性生殖道小细胞神经内分泌癌，占全部妇科恶性肿瘤的2，以子宫颈发生的比例最高，其次为卵巢和子宫内膜，外阴阴道发病则十分少见。恶性程度高，易早期发生血道播散和淋巴结转移，预后差。发病率低、临床病例少，治疗上缺乏足够的经验，主张采用手术、放疗和化疗相结合的综合治疗。具体治疗方案的选择主要取决于临床分期和肿瘤范围。早期患者多采用子宫广泛切除术加盆腔淋巴结清扫术，手术前后化疗和或放疗，晚期不能手术的则予以放疗和或化疗。子宫颈小细胞癌对化疗敏感,60,Hoeven等提出了子宫内膜小细胞神经内分泌癌的诊断标准：1、有明确的内膜起源；2、可见小到中型细胞的片层状生长；3、免疫组化检测至少有一种神经内分泌标志物阳性。临床强调早期诊断，采取以手术治疗为主的综合治疗方案，治疗后密切随访，有助于改善预后。,61,肝脏原发神经内分泌肿瘤,少见，占所有原发性肝脏肿瘤的0.5%以内，常见于女性，有报道类癌综合征是肝脏神经内分泌肿瘤的特异性临床表现，包括哮喘、脸红和腹泻。诊断肝脏原发神经内分泌肿瘤必须严格满足两个条件：组织病理学证实为神经内分泌性和无肝外原发病灶。过去一般将原发性肝脏神经内分泌肿瘤分为类癌和神经内分泌癌。2010年消化系统神经内分泌肿瘤病理分类标准出来以后，可以照此标准分类。,62,直肠NET G1,直肠NET G1,直肠NET G1肝转移,63,外科手术被证实为治疗肝脏神经内分泌肿瘤的首选方案，对于肿块不能被切除，全身情况或肝功能不允许手术的患者可行肝动脉栓塞化疗（TACE）或射频消融治疗（Radio Frequency Ablation,RFA）治疗。化疗药物常用顺铂、丝裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等。能手术切除或不宜进行TACE的病人，可选择全身化疗，联合化疗可提高神经内分泌肿瘤治疗的有效率。肝神经内分泌癌对放射治疗不敏感，但对于脑转移或骨转移引起的疼痛，放疗有一定的疗效。关于原发性肝神经内分泌癌的生存率和生存期，其预后取决于病理类型、肿瘤大小、有无转移及治疗方式等多种因素。一般认为其预后较差，但比其他原发性肝癌要好。,64,泌尿系统神经内分泌肿瘤,2004年WHO肾脏神经内分泌肿瘤分为类癌、神经内分泌癌、原始神经外胚叶瘤（Ewing肉瘤）、神经母细胞瘤、副节瘤/嗜铬细胞瘤等。尿路上皮神经内分泌肿瘤分为：类癌、小细胞癌和副神经节瘤。其定义和形态学特点与其它部位同一类型相同。50%病例含有灶状尿路上皮癌，此外还有腺癌或鳞状细胞癌，根据免疫组化检测结果和电镜发现神经内分泌颗粒可诊断，即使不呈现神经内分泌分化，也可根据形态学观察诊断,65,膀胱小细胞癌，CD56阳性,膀胱小细胞癌，含尿路上皮癌（右下角）,膀胱小细胞癌 Ki-6720%,CK阳性,66,喉神经内分泌癌,罕见，发生自喉粘膜上皮或粘膜下腺体上皮细胞间的神经内分泌细胞，多见于60-70岁患者，男性为多。喉部疼痛为此瘤的特点。由于组织学表现、细胞特点和分化程度的不同，其命名亦较混乱，有类癌、小细胞癌、不典型类癌、大细胞NEC和中分化NEC等。按分化程度分为3型：(1)高分化NEC(类癌)；(2)中分化NEC(不典型类癌)；(3)低分化NEC(小细胞癌和大细胞NEC)。免疫组化可表达上皮性和神经内分泌标记，如CK、EMA、CgA、Syn、NSE、降钙素，CEA、S-100、胃泌素、HCG亦可阳性。电镜下具有上皮和神经双向分化特征，可见连接复合体和NSG(大小为70420nm)。喉的NEC需与喉的副节瘤、甲状腺髓样癌(血清降钙素增高)相鉴别。,67,中耳小细胞癌,68,Ki67,CD56,Syn,CD56,中耳小细胞癌,69,副节瘤,70,胸腺神经内分泌肿瘤,主要或完全由神经内分泌细胞构成的上皮性肿瘤。与含有散在或成团的神经内分泌细胞的胸腺癌及非神经上皮性肿瘤特别是副神经节瘤相鉴别。神经内分泌癌常与胸腺鳞癌或偶尔的情况下与胸腺瘤混合存在。2004年WHO分类标准，胸腺神经内分泌肿瘤由原来的3大类改为2大类4个类型。即将典型的类癌和不典型类癌归纳为高分化神经内分泌癌，而将小细胞癌和大细胞神经内分泌癌划分为低分化神经内分泌癌。分类较为简便，易于掌握，更加适用于临床病理诊断。胸腺类癌可有多种变异。根据形态学诊断标准胸腺类癌的变异型在理论上可分为典型和不典型类癌，但是在现有病例报道中几乎都被划分为不典型类癌。包括：梭形细胞类癌、色素性类癌、伴有淀粉样变的类癌、嗜酸细胞类癌、黏液类癌、血管瘤样类癌、类癌伴肉瘤样变、复合性肿瘤中的类癌成分。,71,胸腺神经内分泌肿瘤患者的预后与肿瘤的类型、临床分期及有无局部复发和转移等具有重要的关系，肿瘤临床分期是一个影响患者预后的重要因素。不典型类癌明具有侵袭性，常累及邻近器官、胸膜或心包腔，淋巴结转移见于纵隔、颈部、锁骨上淋巴结或全身淋巴结转移，可沿血道转移至骨、肝脏、皮肤、脑、肾脏、心脏、肾上腺和软组织。大细胞神经内分泌癌的预后比不典型类癌差。胸腺的小细胞神经内分泌癌比不典型类癌更具有侵袭性。胸腺神经内分泌肿瘤在将肿瘤切除后1-10年仍可在局部或全身复发，复发的患者预后较差。肿瘤连同局部的淋巴结根治切除被视为首选治疗方法，胸腺神经内分泌癌对化疗反应不敏感，而对放疗有一定的敏感性，肿瘤手术切除后再进行一定的放疗可能会更好的控制肿瘤的复发。,72,Merkel细胞癌,皮肤神经内分泌癌，少见的高度恶性肿瘤，电镜观察证实了瘤细胞含有神经内分泌颗粒，在组织发生学上可能与正常分布于表皮基底层且与触觉神经有关的Merkel细胞有一定联系，发生自神经嵴上皮Merkel细胞的恶性神经内分泌肿瘤为Merkel细胞癌，亦称为Merkel细胞瘤。阳性反应物包括：NSE、NF、血管活性肠肽、胰多肽、ACTH、生长抑素、降钙素及物质P。多见于60-70岁老人，女性为多，常位于头颈部和四肢真皮内，形成瘤块。诊断要点：1、肿瘤位于真皮内与表皮无连接；2、瘤细胞较小，呈圆形、卵圆形，胞浆少，呈裸核状，核分裂象多见；3、瘤细胞弥漫分布，或呈巢状、小梁状，可浸润至皮下脂肪组织；4、免疫组化：CK、NSE等呈阳性反应；5、电镜下细胞分化较原始，细胞器少，胞浆突起内可见NSG。此瘤需与恶性淋巴瘤、转移性肺小细胞癌等鉴别。,73,Askin瘤,胸壁Askin瘤发生自胸壁软组织神经内分泌细胞的恶性肿瘤，本质上为NEC。一般见于成年人，在胸壁形成巨块，有的可将肋骨包裹其