最新传出神经系统药理学概论PPT文档.ppt
第一节 传出神经系统分类,1.按解剖学分类:,当机体处于剧烈运动或处于不良环境时，交感神经的活动加强，调动机体许多器官的潜力提高适应能力来应付环境的急剧变化，维持内环境的相对稳定。,交感神经：,副交感神经系统保持机体在安静状态下的生理平衡利于营养物质的消化吸收和能量的补充,副交感神经：,传出神经的主要生理功能,一、交感神经“应激”或“工作”（1）心血管系统：心脏兴奋心率，收缩力，传导=心输出量；血管由于1和2的比例不同造成血液再分布（心脏和骨骼肌血流，肺和脑血流-，皮肤、内脏、粘膜)（2）呼吸：支气管扩张，肺通气量(+中枢兴奋，呼吸次数增加)（3）代谢：糖元分解，脂肪分解=ATP（4）瞳孔：散大（5）汗腺和立毛肌：冷汗，起鸡毛疙瘩,二、副交感神经“应激前后”或“休息”消化吸收，脂肪合成，糖元合成，储备和补充,交感和副交感神经支配原则,1、双重支配交感副交感心率 快 慢瞳孔 大 小平滑肌 括约肌 2、交替兴奋交感副交感 应激非应激运动非运动3、相对优势心血管系统（交感神经）;瞳孔、平滑肌 和腺体（副交感神经）,效应器的主要神经支配小结,化学传递？电传递？,The idea for the famous heart experiment came to Otto Loewi in his sleep.In Loewis own words:In the night of Easter Saturday,1921,I awoke,turned on the light,and jotted down a few notes on a tiny slip of paper.Then I fell asleep again.It occurred to me at six oclock in the morning that during the night I had written down something most important,but I was unable to decipher the scrawl.That Sunday was the most desperate day in my whole scientific life.During the next night,however,I awoke again,at three oclock,and I remembered what it was.This time I did not take any risk;I got up immediately,went to the laboratory,made the experiment on the frogs heart,described above,and at five o clock the chemical transmission of nervous impulse was conclusively proved.-quoted from Loewi,O.,From the Workshop of Discoveries,Lawrence:University of Kansas Press,1953.,化学传递学说的发展,1921:德国科学家 Loewi 的双蛙心实验,1926年:Dale等证明迷走物质为乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)1936年获诺贝尔奖,1946：Von Euler 证明拟交感胺物质为去甲肾 上腺素Norepinephrine（NE）或 Noradrenaline（NA）1972年获诺贝尔奖,100多年前 化学传递？电传递？,化学传递的物质基础是神经递质（Neurotransmitters),2）去甲肾上腺素能神经（adrenergic nerve),2.按递质分类:,1）胆碱能神经（cholinergic nerve）,胆碱能神经：全部交感神经和副交感神经节前纤维；全部副交感神经节后纤维；少数交感神经节后纤维（如支配汗腺和骨 肌血管舒张的神经）；运动神经。去甲肾上腺素能神经：大多数交感神经节后纤维均属此类。,传出神经突触（synapse）神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间的衔接处。,递质：在突触间隙进行信号传导的特殊化学物质,上一级神经元的细胞膜构成突触前膜,突触前膜,突触间隙,突触后膜,次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜,（15-1000nm）,交感神经末梢突触的超微结构:,每个神经末梢约3万个膨体。膨体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡。,运动神经的超微结构,第 二 节,胆碱能神经传递（Cholinergic Neurotransmission）,突触间隙,突触后细胞,胆碱受体（突触后）,乙酸,ACh,AChATPPG,胆碱,突触前受体,AChATPPG,新囊泡形成,贮存囊泡,Ca2+通道,Na+通道,神经末梢,乙酰辅酶A+胆碱,ACh,H+,Ca2+,Na+,1,2,AChE,神经冲动,去极化Ca2+,信号传导,生理效应,囊泡,胆碱乙酰化酶,一、ACh的合成、贮存、释放和消除,1.合成,2.储存 ACh形成后，即进入囊泡（vesicle）与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。,3.释放 胞裂外排（exocytosis）：神经冲动传导到神经末梢 去极化 细胞膜钙通道开放 Ca2+内流 胞浆内Ca2+浓度升高，导致囊泡向突触前膜靠近并与突触前膜融合形成裂孔 囊泡中的递质及内容物排入突触间隙 量子释放：一次神经冲动可引起200300个量子释放;每个囊泡所释放的ACh的量为一个 量子,静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流.,4.释放入突触间隙的ACh：,1）与受体结合,3）神经末梢的主动转运入胞浆（50），供ACh合成之用,2）被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE）水解，作用消失。一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,二、胆碱受体分类及效应机制,受体的命名,受体分类,信号转导机制,（一）胆碱受体（能与ACh结合）,副交感神经节后纤维支配的效应器,毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,M1受体 胃壁细胞 胃酸分泌 M2受体 心肌 心肌收缩力心率降低 M3受体 腺体 分泌 平滑肌 收缩 血管 舒张,神经节骨骼肌细胞,烟碱型胆碱受体（N受体）,N1受体（神经节）N2受体（骨骼肌）,阿托品（拮抗剂）,效应器上M受体兴奋:,心肌收缩力减弱、心率减慢和传导减慢支气管、胃肠道、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。但胃肠和膀胱括约肌松弛 瞳孔括约肌和睫状肌收缩汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加,效应器上N受体兴奋：,N1受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质 分泌增加 N2受体：骨骼肌收缩,除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体，突触前膜M受体兴奋，抑制ACh释放(负反馈)，N受体兴奋，促进ACh释放(正反馈),三、受体反应的分子机制递质或药物与受体结合产生效应可能通过下列偶联方式：1.受体与离子通道偶联：N2受体属配体门控型阳离子通道受体，是一种脂蛋白，为5个亚基组成的五聚体（2、）。这5个亚基贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。2亚基含ACh结合位点。ACh与位点结合后，离子通道构象改变，从关闭到开放，调节Na、K、Ca2的跨膜流动。,2.受体与G蛋白耦联,M受体属于G蛋白偶联受体，G-蛋白位于细胞膜内侧，由、三个亚单位组成的三聚体。,G-蛋白分类 兴奋性G-蛋白(Gs)：激活AC，使cAMP增加 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC，使cAMP减少,G蛋白(GTP-binding regulatory proteins)耦联受体(G protein-coupled receptor),ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,DAG,+,PKC,靶蛋白磷酸化,M 型胆碱受体的信号转导机制,肉毒杆菌毒素囊泡溶解ACh释放 肌肉松弛拉紧皮肤减少皱纹,肉毒杆菌毒素（Botox）,第三节 去甲肾上腺素能神经传递 Noradrenergic Neurotransmission,NA的合成与转运,囊泡（大,小）,NA:去甲肾上腺素DOPA:多巴DA:多巴胺MAO:单胺氧化酶COMT:儿茶酚氧位甲基转移酶,去极化Ca2+,传导,信号传导,生理效应,传导,摄取1（胺泵）,摄取2,肾上腺受体,神经冲动,一、去甲肾上腺素的的生物合成、贮存、释放和灭活：,1.合成,PNMT：苯乙醇胺-N-甲基转移酶,肾上腺髓质嗜铬细胞,2.贮存NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。1个囊泡内含10000个NA分子,3.释放（同ACh）,某些药物可促NA释放：酪胺、间羟胺、麻黄碱、胍乙啶、苯丙胺,4.灭活,再摄取1（uptake 1)或摄取储存型或神经摄取（neuroal uptake），即释放到突触间隙的NA(7595%)被神经末稍再摄取储存再利用，为主动转运机制。再摄取2(uptake 2)为代谢型或非神经摄取（non-neuroaluptake），被心肌、血管、肠平滑肌摄取、很快被 COMT和MAO代谢。,（二）肾上腺素受体(能与NA或肾上腺素结合),肾上腺素受体,1肾上腺素受体,肾上腺素受体,交感神经节后纤维支配的效应器,2肾上腺素受体,1(心肌),2(支气管、血管平滑肌),3(脂肪细胞),心率收缩力增加,支气管扩张血管舒张内脏平滑肌松弛,脂肪分解,效应器上受体兴奋：,1受体：心肌收缩力增强，心率及传导加快2受体：骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松弛等 此外,受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌及睫状肌松弛,肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,效应器上受体兴奋：,皮肤、粘膜和内脏的血管收缩（1）胃肠、膀胱括约肌收缩 虹膜辐射肌收缩，瞳孔散大,在突触前膜的2兴奋时,抑制递质释放(负反),受体又分为 1和 2在突触前膜的 2兴奋时,促进递质释放(正反馈),、受体也属G蛋白耦联受体，通过与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶或磷脂酶C 产生生物效应。（同Ach的M受体）,(1)1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。(2)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。,(3)受体与(Gs)偶联，通过Gs激活激活腺苷酸环化 酶，使cAMP增加，而产生作用。,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+等（作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器细胞（Ca2+，K+离子通道、AC、GC、PLC）,传出神经系统受体的激活与信号转导小结:,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）,生 物 效 应,表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应,第四节传出神经系统药物的作用环节与药物分类,一、传出神经系统药物的作用环节：（一）影响递质抑制递质的生物合成：卡比多巴抑制外周脱羧酶;辅助左旋多巴治疗帕金森病；甲酪氨酸抑制酪氨酸羟化酶，抑制去甲肾上腺素合成；密胆碱抑制胆碱转运，间接影响ACh的合成。,2.影响递质释放:胍乙啶、溴卞铵稳定突触前膜,抑制NE释放：麻黄碱、间羟胺,NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放 可乐定、碳酸锂NE释放 肉毒杆菌毒素，阻止ACh 释放；3.干扰递质储存:利血平,耗竭囊泡递质4.影响递质再摄取:可卡因、去甲丙米嗪（单胺摄取抑制剂），影响中枢NE和5-HT再摄取。5.影响递质转化:胆碱酯酶抑制剂,激动药(agonist)-针对受体阻断药(blocker)-针对受体或药物或递质拮抗药（antagonist）-针对递质或药物,(二)直接作用于受体,二、传出神经系统药物分类,去甲肾上腺素能神经(2),小结传出神经的传递是一种突触传递；传出神经分为胆碱能和肾上腺素能神经；各包括那些传出神经纤维？NA作用中止方式主要为再摄取（Up take1）ACh 作用中止方式主要通过胆碱酯酶分解，胆碱能受体分为M、N受体，它们的亚型包括？主要分布？肾上腺素能受体有、，它们的分布怎样？,6.传出神经系统受体功能及其分子机制：传出神经的受体按分子生物学分为两类:,
