周教授再生障碍性贫血相关诊治回顾及进展文档资料.ppt
再生障碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为外周血至少两系低下临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后53th ASH年会主要对（1）AA的诊断，（2）鉴别诊断，（3）克隆性演变，（4）儿童难治性贫血进行了阐述，并对取得的相关进展进行数据更新,一、引言,AA为免疫介导骨髓衰竭 由多种原因引起：化学、物理、生物、遗传或不明因素以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征主要临床表现：贫血、出血和感染部分可最终演变成MDS、PNH或AML等克隆性疾病原发性AA占70%80%中国21省 SAA/AA 0.14/0.6(10万)目前普遍认为AA是由于T淋巴细胞异常导致自身造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组自身免疫性骨髓衰竭疾病,二、再障概述,三、再障与全血细胞减少症的鉴别诊断,全血细胞计数和网织红细胞计数 外周血涂片检查 儿童HbF含量测定，且应在输血前检测 骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查 50岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血 酸溶血试验和或流式细胞术检测PIG锚定蛋白（CD55，CD59）如果酸溶血试验阳性或PIG锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素 VitB12和叶酸 肝功能检查 病毒学检测：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等 ANA和抗dsDNA 胸片 腹部超声,四、国际AA诊断建议检查项目,五、再障分类,六、再障治疗,支持治疗：持续监测感染、出血事件发生，提前预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心理支持祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能障碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研究每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期应用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善,六、再障治疗,支持治疗：持续监测感染、出血事件发生，提前预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心理支持祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能障碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研究每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期应用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善,六、再障治疗,亲缘间配型骨髓移植：骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或极重型再障并有合适配型的患者中被推荐为一线方案。方案推荐年龄上限为40岁，但随着减剂量预处理方案的推广，年龄范围被适度延伸1991-1996年期间的移植总存活率为73%，1996-2002年间为80%，儿童达到91%移植预处理仍以环磷酰胺为主，加入辐照与生存率负相关,六、再障治疗,免疫抑制治疗：对于无合适供者或超龄患者，仍考虑免疫抑制治疗（IST），总反应率在5080%IST补充药物，包括达那唑、骁悉、西罗莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低复发率，仅有个别文献经验报道加用达那唑或刺激因子，上述药物目前不被首选应用“他克莫司”替代“环孢素”无确切证据,六、再障治疗,CTX或阿伦珠单抗加/不加CsA是另一值得选择的免疫抑制治疗方案诊断至治疗的时间、性别、中性粒绝对值、网织红细胞、淋巴细胞可能与患者IST治疗反应有关，端粒长度目前无确切相关性依据对于IST耐受或治疗后复发的患者，可考虑再予ATG为基础的IST方案，反应率在1165%，亦可考虑使用利妥昔单抗或CTX,SAA免疫抑制治疗策略选择,ATG+CsA仍被一级最高级推荐！,六、再障治疗,无关供者移植：亲缘间移植或IST治疗再障已有较好有效性，使得无关供者移植等方案使用成为备用方案接受无关供者移植的患者一般存在多种方案治疗无效、多次发热感染或过度输血，欧洲移植数据提示1997-02年有效率达65%，较1991-96年的38%提高显著，并认为移植的时间是影响疗效唯一的直接相关因素，有效率在3585%一些研究认为，HLA配合程度与移植效果并不显著相关，而与移植前因素关系密切，包括铁负荷,七、再障克隆性演变,不完全反应、复发及进展为MDS/白血病是主要AA的长期事件无关供者移植及其他免疫抑制剂的应用是是难治复发患者的可选手段，需要长期随访并监视其他疾病的发生及治疗相关副作用目前常见的克隆性演变包括MDS及PNH,克隆演变的机制,研究表明，AA疾病进展到一定程度，造血细胞若不出现恶性克隆，当存在寡克隆，表明疾病最初就应当存在着存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但一般这些克隆为一过性，经IST治疗后可自行消失MDS与存在克隆演变的AA确实存在端粒长度缩短通过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长期应该免疫抑制治疗，大大增加了畸变细胞系的克隆性增殖,克隆演变的机制,AA和低增生性MDS的鉴别,AA须至少两系减低、骨髓增生低下，可出现大红细胞症，但无髓系和巨核系病态造血出现MDS典型的核型异常，对于诊断MDS具有重要意通常传统细胞分裂中期遗传学检测因可评估的细胞较少而对低增生性MDS的诊断无太大意义遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性MDS基本可等同于再障，且这些异常会在治疗后消失,AA和低增生性MDS的鉴别,单核苷酸多态性检测（SNP）能检测分裂间期的细胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺失、插入及杂合子丢失，对于鉴别低增生性MDS与AA具有重要意义P53、HgbF和端粒长短同样被用于鉴别低增生性MDS和特发性再障,MDS的克隆性演变,MDS可见于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的细胞数过少，增加鉴别诊断的难度更多是后期发展为MDS，511年发生率约1.757%大多表现为7号染色体异常，8号染色体三体、13号缺失、13q-及Y-极少见而当传统分裂中期细胞遗传学检测正常时，SNP技术已能检测出患者存在的7号染色体异常，7号染色体异常提示预后较差再障患者向MDS演变缺乏特异性生物学标记，但可以估计的是对免疫抑制剂效果较好的AA向MDS转化的风险较小，转为MDS患者（存在7号染色体）对去甲基化治疗反应性较好,PNH的克隆性演变,流式细胞仪能在AA发病时排除PNH，但在病程中，2.119%的AA患者在211年随访期内可发展为PNH与原发PNH相比，AA继发的PNH，其克隆量相对稳定，机制尚未明大多数AA患者接受IST，但并不是所有都发展为PNH，而部分轻度AA未经IST却可出现典型的PNH临床表现研究认为，出现PNH表现可以是疾病IST有效性的表现AA继发的PNH的治疗方案尚未完全建立，ATG对于PNH真性溶血无作用，但对与同时表现出AA和PNH症状的患者，CsA治疗有效患者可对依库珠单抗（C5单抗）有较好的反应性，尽管对粒细胞和血小板无改善作用,八、儿童难治性贫血（RCC）,RCC是儿童和青少年MDS中最常见的一个类型，接近占到50%RCC的特点：3/4患者PLT150G/L1/2中性粒细胞绝对值1.0G/L，1/40.5G/L1/2Hb100g/L，平均红细胞体积及HbF升高,八、儿童难治性贫血（RCC）,7号单体可见于约30%的儿童MDS患者，8号三体及21号三体是第二常见数目异常儿童骨髓衰竭通过IST能得到较好的疗效，而儿童难治性血细胞减少症（RCC）归属与MDS范畴，移植术唯一治愈手段全血细胞减少同时伴骨髓中度或重度增生低下，同样可以是继发白血病的预兆，约2%ALL儿童患者发病前存在一过性的全血细胞减少,八、儿童难治性贫血（RCC）,EWOG-MDS 98表明RCC中61%正常核型，19%存在7号单体，12%存在其他畸变5q-是成人RA中最常见异常，但在儿童中罕见存在7号单体的RCC患者进展为高危MDS的中位时间为1.9年，80%的人群会在6年中疾病进展,低增生性RCC与获得性AA的鉴别,RCC与遗传性骨髓衰竭鉴别,范科尼贫血 多在诊断为AA后才被怀疑，且多发生于儿童或青春期 须进行染色体断裂试验 G2周期停滞试验 western-blot或突变分析 获得染色体片段3q26是提示向白血病转化的 危险因素,RCC与遗传性骨髓衰竭鉴别,先天性角化不良：表现为甲营养不良、粘膜白斑、异常皮肤色素沉着 510%的患者可表现为端粒末端转移酶核心部件杂合突变，可进行端粒酶长度测定进行排查 SBDS 突变杂合现象在舒-戴二氏综合征的鉴别中的意义仍需进一步明确，存在等臂染色体7q或20q-提示较好的疾病临床稳定性,RCC与遗传性骨髓衰竭鉴别,近端桡-尺骨融合伴全血细胞减少症：患者进行配型移植，则需对患者亲缘供者进行骨髓检测、细胞遗传学检查，并可考虑测定端粒酶长度,RCC的治疗,有合适供者首选移植，IST在RCC中有效性低于SAAEWOG-MDS对91例RCC进行IST，6个月治疗反应性为63%，5年总生存率和无病生存率分别为90%和40%,小 结,再生障碍性贫血属于排他性疾病，鉴别诊断至关重要目前治疗仍首选移植，无移植条件首选考虑CsA+ATG联合免疫抑制治疗，无关供者移植同样具有较好的有效性支持/预防治疗及祛铁治疗需要被重新认识和重视克隆性演变是再障长期免疫抑制维持治疗中的重要事件，以MDS及PNH为多见再障与低增生性MDS鉴别诊断是难点，SNP有助于早诊断儿童难治性贫血归属于MDS，低增生性RCC同样需要与获得性再障及遗传性骨髓衰竭良好鉴别,谢谢！,
