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糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,糖尿病的临床后果,Diabetes,The leading cause of new cases of end stage renal disease(40%),A 2-to 4-fold increase in cardio-vascular mortality,The leading cause of new cases of blindness in working-aged adults(30%),The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations,亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,印度36.3%日本26.2%南亚40%男33%女中国42.9%(MAPS)欧洲33%男19%女,2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,北京301医院，1217例(新诊断)微量白蛋白尿 10.0%，临床蛋白尿 5.9%上海中山医院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%，临床蛋白尿 9.73%上海长征医院，500 例 微量白蛋白尿 24%河南省人民医院 736例 微量白蛋白尿 31.8%,2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,(China n=5143),MAU血管内皮损伤的重要临床表现,高血压,吸烟,脂类,Angiotensin II,胰岛素等因素作用影响内皮功能,进而导致MAU,而MAU是肾脏损害的危险因子和心血管事件的危险因子。MAU最终进展为肾功能损害。内皮功能受损还可以导致动脉粥样硬化。,PAOLO VERDECCHIA，et.al.Hypertension and Microalbuminuria:The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:198-211,内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障内皮细胞可分泌多种活性物质在这些活性物质的参与下,内皮细胞起着调节血管床的 紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、血管平滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用,内皮细胞对血管的正常功能有重要作用,Mattock MB,Bames DJ,Virberti GC,et al.Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ.Diabetes,1998,47(11):1786-1792.,内皮功能障碍是慢性血管病变的根源,内皮功能障碍时,正常的平衡状态被破坏导致血管床的紧张性、微血管的通透性增高血液处于高凝状态,两组患者相比,MA 组的视网膜病变、周围神经病变、下肢动脉硬化闭塞症的发病率均较NA 组显著性增高,伴MAU的患者血管病变率增加,李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287,两组患者血浆vWF、ET21 水平的测定结果,MA 组vWF 水平为(202.07 73.30)%,比NA 组(118.95 46.72)%明显升高(P 0.01)MA 组ET21的血浆水平为(79.13 14.04)gL-1与NA 组的(50.60 12.39)gL-1相比亦显著性升高(P 0.01)表明MA 组内皮功能障碍较NA组更明显,李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287,中风,冠心病,P0.001,发生率(%),0,10,20,30,40,MAU与心脑血管疾病的关系,Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.,A:U-Prot 150mg/L,B:U-Prot 150300mg/L,C:U-Prot 300mg/L,A:U-Prot 150mg/L,B:U-Prot 150300mg/L,C:U-Prot 300mg/L,MAU2型糖尿病患者死亡的危险因子,Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,CV生存曲线,月,A,B,C,Overall:P0.001,累积 ESRD发生率(%),自诊断至出现持续蛋白尿的时间(年),2型糖尿病患者出现蛋白尿以后至终末期肾病ESRD 的进展,Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.,CODIC研究结果,与无并发症的2型糖尿病患者相比，心血管并发症病人的人均费用增加531%，肾病并发症使治疗费用增加1310%治疗无并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达32%(上海)-73%(西安)治疗有并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达119%(上海)-271%(西安)，,Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling.China Diabetic Journal.2003*,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,蛋白尿分类,小球性蛋白尿小管性蛋白尿组织性蛋白尿溢出性蛋白尿,分四类：,?,2型糖尿病肾病病程,高灌注 高滤过期 DM5年,40-50%,5-10年,运动后微量白蛋白尿（MAU）DM5年,持续性微量白蛋白尿（MAU)DM10-15年,临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年,肾功能衰竭期（ESRD）DM25年,50%,5-10年,糖尿病肾病的临床征象,高血糖高灌注,入球小动脉阻力增高,管腔缩小,肾小球、肾小管缺血,肾单位丧失,血流减少,入球小动脉血管重塑,高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成,蛋白尿,早 期,血压增高,入球小动脉阻力降低,肾单位丧失,代偿肾单位高灌注高滤过,球内压力增加,系膜增殖,肾小球硬化,TGF-,溶酶体功能,蛋白尿,晚 期,高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成,胞体布满直径70100nm的窗孔,表面 被覆多聚阴离子糖蛋白,故带负电荷.,滤过屏障,内皮细胞,脏层上皮细胞,相邻足突之间形成裂孔 足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面带负电荷。,基底膜,由中间致密层和内、外疏松层组成 是肾小球选择性滤过的主要结构,系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性 调节基质的物理性状（物质和电荷）直接影响通过系膜的滤过率,系膜细胞,功能,足细胞,初级突起,细 胞 体,足 突,微管和中间丝占主导地位,以肌动蛋白为结构基础的收缩器官，通过31 整合素复合物与GBM结合,足细胞构成及功能,新的认识,足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿,新的认识,裂孔膜蛋白,P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq,刷状缘蛋白,podocalyxinNHERV-2GLEEP-1Ezrin,骨架蛋白,synaptopodincortactin,破坏,蛋 白 尿,新的认识,研究表明，在糖尿病肾病中，nephrin,podocin,CD2-AP和podocalyxin的蛋白质表达均减低，提示足细胞的损伤参与了蛋白尿的形成。,足细胞特异性蛋白标志物与糖尿病肾病蛋白尿的形成,J Am Soc Nephrol.2003，14(8):2063-71.,研究提示，血管紧张素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复合体结构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。,Semin Nephrol.2004 Mar;24(2):131-40.,对糖尿病肾病患者的肾穿组织标本研究发现，足细胞的数量及密度均较对照组显著减少，表明在本病进展过程中存在足细胞的损伤。,Diabetes.2003 Apr;52(4):1031-5.,糖尿病肾病蛋白尿产生的机制,糖尿病,AngII，TGF-，ROS,p21，p27，p51,VEGF,足细胞,凋亡,剥离,增殖,蛋白尿,内皮细胞,通透性,蛋白尿,高灌注、高滤过,肾单位,损 伤,蛋白尿,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,AII 受体(AT1亚型),血管收缩,血压调节,醛固酮分泌,降压作用的主要机制:抑制 A-II与 AT1 的结合,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,*The clinical significance of this pathway has not been established,AII拮抗剂的作用机制,糖尿病肾病肾内Ang增高的机制,高糖,系膜细胞,肾小管上皮细胞,肾素合成及活性血管紧张素原合成ACE合成及活性,葡萄糖反应元件被激活,血管紧张素原转录与合成,高糖,血管紧张素降解酶活性,血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响,Angiotensin II(),Angiotensin II(+),血管紧张素II引起出球小动脉的收缩；由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动脉收缩。肾小球内压力增高血管紧张素II引起系膜细胞收缩，使肾小球滤过率(Kf)下降。,结果,肾小球出现病理改变：高灌注、高滤过、高压力,高血糖,代谢异常,PKC-,高血压,AGE,肾小球病变,血管通透性增强,蛋白尿,TGF VEGF,系膜细胞增殖,血液动力学变化,细胞外基质积聚,细胞外基质积聚,AngET-1,AngII对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响,ECM成份,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNATGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织结构改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS活化效应的机制,PAI-1,血管紧张素II,Ca2+,细胞收缩,Src,PLC,IP3,转录因子激活,细胞生长增殖,炎症反应,FAK,Paxilin,Talin,粘附,P130cas,Raf,ERK,MAPK,JAK2,STATs,AT1,基质合成增加,SHP1/SHP2,血管紧张素II细胞信号传导机制,Ang在糖尿病肾病进展中的作用,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,Agt,Ang-,Ang-,肾素-血管紧张素系统的不同受体及作用,非肾素酶类,非ACE酶类,ACEIs,AT1,AT1RBs,AT2,抑制细胞增生增加细胞凋亡对抗AT1受体,心肌细胞、血管平滑肌肥大肾小球硬化、间质纤维化,收缩血管、增加心肌收缩力增加GFR增加肾小管对Na的重吸收刺激细胞增长、分化,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,AT2 受体,AT1 受体,其它AT 受体,缓激肽,失活多肽,血管紧张素II受体拮抗剂,?,?,RAS阻断剂降低蛋白尿的作用机制,降低肾小球滤过压抑制AGE、ROS的产生足细胞保护作用,蛋白尿,Schiller et al,1999dePablos Velasco et al,1998Buter et al,2000Esmatjes et al,2001Lozano et al,2001Ersoy et al,1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al,2000Grinstein et al,1999Hortal et al,1998Fauvel et al,1996Erley et al,1995Bauer et al,1995Chan et al,1995,尿蛋白(mg/24 hrs),2型糖尿病患者1型糖尿病患者肾移植患者高血压患者,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿,ARBs在糖尿病肾病中的临床研究(ASH 2001),发生ESRD的危险降低！与ACEI不同！,RENAAL 研究,AII拮抗剂氯沙坦在 NIDDM病人中的生存终点研究（一个双盲,随机,安慰剂对照研究）,RENAAL-入选/排除标准,入选标准2型糖尿病 年龄 31-70 岁蛋白尿(尿白蛋白/肌酐 300 mg/g,25 mg/mmol)血肌酐(1.3-3.0 mg/dL,115-265 mol/L)*,排除标准1型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄最近有 MI,CABG,CVA,TIA*心衰史HbA1c 12%,*Lower limit 1.5 mg/dL(133 mol/L)in male patients 60 kg,Data on file,MSD,*:M1:心肌梗塞 CABG:冠状动脉成型术 CVA:脑血管意外 TIA:短暂性脑缺血,RENAAL蛋白尿自基线的变化值,Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.,0,12,24,36,48,Months,中位数变化%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,35%Overall Reduction,Data on file,MSD,P(+常规治疗),L(+常规治疗),RENAAL肾脏疾病进展速率(中位数 1/sCr 斜率),科素亚,安慰剂,0,-.02,-.04,-.06,-.08,dL/mg/yr,-0.056,-0.069,p=0.0118%reduction,(+常规治疗),(+常规治疗),Data on file,MSD,RENAAL首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危险性下降:20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危险性下降:25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降:28%,P,L,P,L,P,L,Data on file,MSD,P(+常规治疗),L(+常规治疗),P(+常规治疗),L(+常规治疗),P(+常规治疗),L(+常规治疗),对于II型糖尿病肾病病人,在常规治疗的基础上加上科素亚(50-100mg/天)治疗3.4年能提供:肾脏保护 ESRD(例如透析和肾移植)危险性下降28%(P=0.002)血清肌酐加倍危险性下降25%(P=0.006)ESRD或死亡危险性下降20%(P=0.01),结 论,PRIME,IRMA 2,IDNT,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,伊贝沙坦发病率死亡率评价项目,IRMA 2:Primary Results Percentage of Patients Developing Overt Nephropathy,Patients(%),*P 0.001 vs placebo;P=0.001 vs placebo.Adapted from Parving HH et al.N Engl J Med.2001;345:870-878.,Time to ESRD,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Fraction Failed,6,12,18,24,30,36,42,48,Mo,0.0,RRp valueI vs P 0.77 0.074I vs A 0.77 0.074A vs P 1.00 NS,Fraction Failed,Doubling of Serum Creatinine,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,6,12,18,24,30,36,42,48,Mo,0.0,RRp valueI vs P 0.67 0.003I vs A 0.63 0.001A vs P 1.06 NS,Lewis EJ et al.N Engl J Med.2001;345:851-860.,IDNT:Primary End Point Components,6,12,18,24,30,36,42,48 Mo,60,50,40,30,20,10,0,RRp valueI vs P 0.08 NSI vs A 0.04 NSA vs P 0.12 NS,Fraction Failed,Time to Death,Irbesartan,Amlodipine,Placebo,结 论,PRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究IRMA 2试验证明，伊贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病向明显的肾脏病变的进展IDNT试验证明，伊贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡伊贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之外,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,糖尿病肾病现状的报告(美国糖尿病学会2004),微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病肾病最早的临床每年筛查微量白蛋白尿可在肾病的最早阶段将其检查出来糖尿病肾病的全过程都必须治疗，在刚出现微量白蛋白尿的早期即应开始治疗2型糖尿病伴有高血压、微量白蛋白尿或临床蛋白尿者推荐用血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素能转换酶抑制剂，可延迟发展为糖尿病肾病2型糖尿病伴高血压、明显白蛋白尿及肾功不全(血清肌酐1.5 mg/dl)，血清紧张素受体阻滞剂可延缓糖尿病肾病的进展,ESC对糖尿病高血压患者的治疗建议,2型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时，首选ARB,Journal of Hypertension，2003,早期、足量、长期应用ACEI或ARB，是保护2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或临床蛋白尿者肾功能的关键。,52,Thank you!,Total Direct Medical Cost of treating Type 2 DM in urban China,Billion RMB,4.38%,Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling.China Diabetic Journal.2003*,降低肾小球内“三高”间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质积聚,RAS阻断剂的肾脏保护作用机制,A I,A II,肾素释放,AT1 受体亚型增生作用,AT2 受体亚型抗增生作用,受体阻断剂,(-),AIIA的双重抗增生作用,AT1,AT2,AgII,AT1A,Ang-II对内皮功能的影响,Ang-II,NO,ROS,NF-KB,血管收缩,炎症形成,血栓形成,tPA PAI-1,细胞因子、化学因子、黏附因子,内皮功能障碍,血管紧张素可以通过ATI受体介导，激活JAK2和STAT1、STAT3、STAT5，导致它们磷酸化并转位入核，从而调节细胞生长和FN、型、型胶原细胞外基质合成。高糖环境可加剧血管紧张素对JAK/STATs的激活作用，两者共同参与了糖尿病肾病的发生发展过程。故应用RAS阻断剂、AT1受体阻断剂、JAK2阻断剂对防治糖尿病肾病有积极的作用。,高糖和Ang的协同作用,肾脏病变,蛋白尿,微量白蛋白尿病变可逆,病理改变,肥大（肾脏、固有细胞）,肾小球基质积聚,肾小球硬化,变病管血微病尿糖,显性蛋白尿病变广泛,肾功能衰竭,RENAAL-研究设计,Data on file,MSD,4 周,科素亚 100 mg qd(+常规治疗*),维持常规的降压治疗(不包括 ACEi,AIIA),科素亚 100 mg qd(+常规治疗*),安慰剂(+常规治疗*),目标血压:140/90 mmHg,n=1513,安慰剂(+常规治疗*),科素亚 50 mg qd(+常规治疗*),安慰剂(+常规治疗*),8 周,6 周,平均随访 3.4 年,*常规治疗:开放标签的钙拮抗剂、利尿剂、-受体阻断剂或-受体阻断剂,内皮细胞损伤与糖尿病肾病蛋白尿的形成,在糖尿病进展过程中，大量终末糖基化产物、氧自由基的产生势必造成内皮细胞的损伤，同是一些细胞因子、炎性介质对内皮细胞的通透性产生影响。最典型的是血管内皮细胞生长因子（VEGF）国内外的研究表明，在糖尿病肾病患者中，血清中VEGF和肾组织局部VEGF的表达均显著增高。VEGF的升高除了参与糖尿病微血管并发症的形成外，对于肾小球内皮细胞通透性的升高、蛋白尿的形成也具有重要意义。,