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妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症,内 容,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,HCG对妊娠期TH水平的影响,Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979,血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,HCG对妊娠期TH水平的影响,妊娠与甲状腺功能减退症,诊 断,妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断 临床甲减：TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症：TSH正常，TT4/FT4降低,血清TSH在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围 的上限,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.Hollowell JG,Thyroid,2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab.2007,血清TT4/FT4在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能低T4血症的诊断：TSH正常（0.3-2.5mIU/L）TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）,Demers LM,Clin Endocrinol(Oxf),2003,58:138-140.Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,母体甲减对妊娠和胎儿的影响,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H.Thyroid 2005,15(1):60-71.,母体甲减对后代智力的影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55,母体甲减对后代智力的影响,韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值1071248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55,母体甲减对后代智力的影响,在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下,TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照,Pop，et al.Clinical endocrinology,2003,282.,亚临床甲减：干预,SCH has been associated with adverse maternal and fetal outcomes.However,due to the lack of randomized controlled trials there is insufcient evidence to recommend for or against universal LT4 treatment in TAb negative pregnant women with SCH.Level I-USPSTF,亚临床甲减：干预,Women who are positive for TPOAb and have SCH should be treated with LT4.Level B-USPSTF,薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7,亚临床甲减：调查,注：亚临床甲减A组TSH2.53.93mIU/L；亚临床甲减B组TSH3.93mIU/L组。a P0.05,b P0.01。DPC试剂测定,妊娠T1期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响,薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7,测定方法：DPC试剂。,血清 TSH升高程度与后代MDI、PDI降低相关关系,亚临床甲减：调查,薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7,测定方法：DPC试剂,妊娠妇女血清TSH升高程度与后代MDI/PDI的相关关系,亚临床甲减：调查,PDI,MDI,亚临床甲减：干预,Abalovich M：Thyroid 12：63-68，2002,足量L-T4治疗（N=27）,非足量L-T4治疗（N=24）,推荐条款,Isolated hypothyroxinemia is dened as a normal maternalTSH concentration in conjunction with FT4 concentrations in the lower 5th or 10th percentile of the reference range.,Isolated hypothyroxinemia should not be treated in preg-nancy.Level C-USPSTF,推荐条款,推荐条款,Euthyroid women(not receiving LT4)who are TAb require monitoring for hypothyroidism during pregnancy.Serum TSH should be evaluated every 4 weeks during the rst half of pregnancy and at least once between 26 and 32 weeks gestation.Level B-USPSTF,*,#,Compared to control group*p=0.004；#p=0.007,Li YB,Shan ZY：Clin Endocrino;(oxf),2010.72(6):825-829.,低T4血症：调查,妊娠16-20周孕妇单纯低T4血症与后代PDI和MDI,推荐条款,There is insufcient evidence to recommend for or against LT4 therapy in TAb euthyroid women during pregnancy.,Thangaratinam S,etal:Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心,甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析,原始资料：抗体与流产：31项研究（19项队列研究，12项病例对照），N=12,126；抗体与早产：5项研究，N=12,566,妊娠甲状腺抗体阳性,BMJ，2011，342：d2616,甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析,抗体与流产：28/31项研究显示，抗体与流产相关。抗体阳性组，流产的发生率3倍增高，OR值为3.90 抗体与早产：抗体阳性组，早产2倍升高，OR值2.07。补充L-T4使流产减少52%（2项研究），使早产减少 69%（1项研究）,Thangaratinam S,BMJ 2011，342：d2616,妊娠甲状腺抗体阳性,Negro R,et al.JCEM 2006，91：2587-2591,妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预,治疗组 N=57非治疗组 N=58,妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4 干预,Negro R,et al.JCEM 2006，91：2587-2591,治疗组 N=57非治疗组 N=58,S1 TPOAb（+）77 cases：Selenium intervention S0 TPOAb（+）74 cases：placebo,Negro R：JCEM,92:1263,2007,妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预,Negro R.et al.JCEM 2007,妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预,硒干预TPOAb阳性孕妇减少PPTD和永久性甲减发生率,Retrospective study,LI YB：Clin Endocrino;(oxf),2010.72(6):825-829.,妊娠甲状腺抗体阳性：后代智力,妊娠16-20周单纯TPOAb阳性对后代PDI和MDI的影响,安徽医科大学妇幼保健教研室 陶芳标小组,N=1017，妊娠前20周标本,Tao FB：JCEM，2011，96：3234-3241,妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷,Tao FB：JCEM，2011，96：3234-3241,妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷,免费孕前优生健康检查项目,温家宝总理在2012年政府工作报告中指出：“将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至60%的县（市、区）。,检查项目（15项）：阴道分泌物 血常规 尿常规 血 型 血 糖 肝功能 乙肝五项 肌酐 甲状腺功能 梅毒螺旋体 巨细胞病毒抗体 弓形体抗体 风疹病毒 妇科超声,推荐条款,There is insufcient evidence to recommend for or against universal TSH screening at the rst trimester visit.Level I-USPSTF,推荐条款,Because no studies to date have demonstrated a benet to treatment of isolated maternal hypothyroximenia,universal FT4 screening of pregnant women is not recommended.Level D-USPSTF,筛查的理由,育龄妇女高发：最近完成的十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查显示，育龄妇女（n=4438）的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%，5.32%，12.96%妊娠妇女高发：我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；负面作用：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；,筛查的理由,诊断手段：血清TSH、FT4、TPOAb，价格便宜，广泛可得，指标可靠治疗手段：L-T4 经济、有效、安全患者筛查治疗意愿强烈：我国的国情、政府项目成本-效益分析：筛查优于不筛查,治 疗,L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.J Clin Endocrin Metab.2007,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,治 疗,筛 查,对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者：AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果,Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATA guidelines Arch Intern Med,2000,160:1573-1575.,预 防,一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者,Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATA guidelines Arch Intern Med,2000,160:1573-1575.J Clin Endocrin Metab.2007,妊娠与甲状腺功能亢进症,病 因,主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis,GTT），与hCG浓度增高有关 妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因,妊娠一过性甲状腺毒症临床特点,常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕 吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,Kimura M,et al.Clin Endocrinol.1993,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因：GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻,妊娠期甲亢的危害,母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2,Millar LK.Obstet Gynecol,1994,84:946 949.Momotani N.J Clin Endocrinol Metab,1997,82:3633-3636.,342例甲亢患者妊娠结果,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,Davis LE.Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70.,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌,手术适应证及时机,手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适,妊娠期ATD的比较,妊娠期ATD的应用,最大剂量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,治疗目标,尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生,ATD与其他药物的联合使用,ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%,正常人5.5%；可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生 儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用,ATD与哺乳,Kampmann JP.Lancet.1980.1:736-38,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳,甲亢患者妊娠的时机,既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到 正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清 FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU，避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用,妊娠与甲亢,妊娠期高FT4和/或低TSH 一般不提示甲状腺功能异常 早期妊娠阶段几乎每周都在变化 不应称妊娠甲亢 称妊娠高甲状腺激素血症,临床表现与诊断标准,妊娠期Graves病临床表现与诊断标准同一般人群HCG相关性甲亢-一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（THHG）发生于妊娠早期T1 期 严重的恶心 呕吐 体重下降5%以上 严重时脱水 酮中毒 甲状腺无阳性体征 血清TSH水平减低或被抑制FT4/FT3增高 多数血清FT4 增高 少数患者血清FT3 增高 hCG水平增高与发病程度相关,分类,妊娠期甲亢 妊娠期伴有的甲亢*病因 初发孕后Graves病 既往Graves病复发hCG相关性甲亢-一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum,THHG）患病率1.5%hCG与TSH相同的亚单位 相似的亚单位及受体亚单位 过量的hCG刺激TSH受体所致,妊娠期甲亢治疗与监测,首选抗甲状腺药物 不主张手术 禁用放射性碘治疗治疗目标 使用最小量抗甲状腺药物 在尽可能短的时间内恢复甲状腺功能至正常 保证母体和胎儿健康,妊娠期未治疗甲亢的危害,LaurbergP 2009，160（1）1-8,妊娠期甲亢治疗的选择,目的：母体甲功正常，胎儿甲功影响最小ATD：PTU、MMI、CBM受体阻断剂：减轻症状，短期使用（几周）碘：短程使用；甲状腺危象、手术前准备妊娠中期行部分甲状腺切除术ATD有严重的副作用甲状腺肿增大需要更大的ATD剂量对药物治疗缺乏依从性,其它治疗,受体阻断剂 控制甲亢症状有效 开始治疗时可与ATD合并使用 但是受体阻断剂如普奈洛尔可引起 自发性流产(24.4%&5.5%)胎儿宫内生长迟缓 产程延长 新生儿心动过缓 低血压 低血糖 高胆红素血症 等 故应慎重使用,ATD：MMI和PTU的比较,透过胎盘组织的能力：至少在妊娠中期相当控制甲亢疗效：两药均等 妊娠期FT4I正常需要的时间：MMI 8周，PTU7周轻微副作用的发生频率：两药相同 5-20%；MMI为剂量依赖性严重副作用发生：粒细胞减少症：两药相当 血管炎：PTU（ANCA+）；MMI罕见,Cooper D JCEM 2009；BahnR thyroid 2009;Rivkees JCEM 2010,PTU肝脏毒性,妊娠期妇女严重肝损害 2例报道：1例死亡，1例肝移植2例均为服用PTU（美国FDA数据）,Cooper D JCEM 2009；BahnR thyroid 2009;Rivkees JCEM 2010,ATD：对胎儿的影响,有益：治疗甲亢、预防中枢性甲减有害：甲减、甲状腺肿大、致畸性,Cooper D JCEM 2009；BahnR thyroid 2009;Rivkees JCEM 2010,母体ATD所致的甲减原因及处理,主要原因是由于母体ATD通过胎盘并且血清TRAb水平低ATD剂量应该调整到维持母体FT4、FT4I、TT4X1.5在非妊娠参考范围的上1/3或稍高的水平（10%）TSH可以在整个妊娠期间保持受抑制状态。如果能够测到TSH，可以减少ATD的剂量,Chan G,endocr Pract 2010,16:1,ATD的致畸性,18,131例新生儿有主要畸形+在妊娠早期服用药物的妇女127 母亲服用ATD，与药物明显相关80例 CBM/MMI：鼻后孔闭锁 n=4 脐膨出症 n=6 内脏逆位和右位心 n=147例 PTU：内脏逆位和右位心 n=3 肾脏发育不良 n=2 心脏流出道异常 n=5,Clementi M JCEM 2010,95，11,妊娠期使用MMI和先天畸形,1980-2003年多篇报告MMI使用与先天畸形无明确相关,Momotani N,et al.Clin.Endocrinol,1984,20:685,妊娠期ATD的选择,CooperD JCEM，2009,胎儿先天性缺陷发生危险性很小,母体肝衰竭发生危险性很小,胎儿先天缺陷能够超过危险性同样小的、但是对母体来说可能导致死亡的肝衰竭吗？,基于PTU潜在的致死性肝脏毒性，不应作为成人 或儿童甲亢治疗的一线用药 PTU仅被推荐用于：妊娠前三个月内必须开始抗甲 药物治疗者，因为甲巯咪唑与罕发先天异常有关，如鼻后孔闭锁和皮肤发育不良 妊娠三个月后，为了避免潜在严重肝脏副作用的发 生，应将PTU更换为甲巯咪唑,新的抗甲状腺药物推荐,小 结,目前推荐以下ATD治疗方案。妊娠早期使用PTU治疗，然后在中期和晚期转换为MMI治疗使用最小的ATD药物，特别是对于TRAb水平低的妇女，保持母体FT4在上限或高于正常妇女参考范围的 10%尽管ATD危险性很小，但是为了避免ATD的危险，计划怀孕的妇女可以考虑在怀孕前行131I和手术治疗对于TRAb水平很高同时活性很强的妊娠妇女，要告知妇女存在胎儿甲亢的危险性，因为胎儿甲状腺对TRAb的反应可能比母体甲状腺的反应性要高,Thanks,