抗生素合理应用PPT文档.ppt

感染是否存在？,临床症状:发热中最常见病因是感染。相应体征辅助检查：血常规，血沉，C-反应蛋白，PCT；影像学包括X线，CT，超声：要动态复查尤其是 急危重症感染，应在短时间内即复查，等。各部位分泌物培养分离鉴定：培养和直接涂片。不明原因的脏器功能不全或衰竭。,感染部位,多数根据症状体征可以确定感染部位。少数情况下感染部位不明确。常见部位：开放体腔：呼吸道、消化道、泌尿生殖道；封闭体腔：血液、颅内、胸腔、腹腔，等 皮肤粘膜和软组织，等。少见部位。,感染的致病菌,如何判断致可能的病菌：病人状况有无基础疾病高危因素；有无特殊状况：器官移植，粒细胞减少或 缺乏，应用免疫抑制剂，先天或后天获得免疫低下，等。感染场所：社区获得，医疗相关性，医院获得；感染时间：如住院时间不同感染病原菌不同；既往抗生素应用情况；参考当地病原菌检测结果。病原菌检测,病原菌检测,正确的微生物学检验始自正确的标本采 取。微生物学检验的标准化首先应从标本采取与处理的规范化开始。正确的采取、处理与运送细菌培养标本是临床细菌检验成功的关键。应强调在使用抗菌药物之前采集合适的标本，尤其是一些严重和病原不明的病例,病原菌检测,培养要进行半定量/定量测定。同时送标本作涂片显微镜检查。方便快捷,对于早期经验相治疗提供有价值的参考。,抗生素知识,抗菌谱剂量与用法PK/PD防突变浓度药物副作用肝肾功能不良时用药,抗生素-种类,-内酰胺类氨基糖甙类氟喹诺酮类糖肽类大环内酯类四环素类其他,-内酰胺类氨基糖苷类喹诺酮类多肽类抗生素大环内酯类氯霉素、四环素类林可霉素类磷霉素类抗真菌药,天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳氢霉烯类:亚胺培能-内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵,头孢菌素的抗菌谱比较,其他-内酰胺类抗生素碳青霉烯类,化学名 商品名亚胺培南西司他丁 泰能,泰宁美罗培南 美平,倍能帕尼培南倍他米隆 克倍宁单胺类（单环类）化学名商品名氨曲南 君刻单,喹诺酮的发展阶段,阶段 品种 作用特点一代：萘啶酸 G-菌，对大肠杆菌敏感,吡哌酸 只用于肠道、尿道感染，毒性较大二代：氧氟沙星对G-菌效力较强，体内较稳定，环丙沙星毒性降低，可用于各系统感染三代：左氧氟沙星在第二代基础上增加了对G+菌 斯帕沙星的抗菌活性 格帕沙星四代：莫西沙星在第三代的基础上增强了 克林沙星 对抗G+菌活性，增加了加替沙星 对厌氧菌的抗菌活性,第四代喹诺酮可以全面覆盖,Slide no,13,PK/PD基本概念,药代动力学(PK)描述血浆中药物浓度感染部位的渗透性药效学(PD)敏感性 MIC浓度/时间 依赖性的杀菌力抗生素后 效应(PAE),PK/PD基本概念,PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用,PK/PD研究示意图,PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间-效应过程,PK/PD药时曲线与抗菌作用模式,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,时间依赖性药物,其对致病菌的杀菌作用取决于血药浓度在MIC以上持续的时间。与药物峰浓度无关，但必须MIC。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：TMIC多数-内酰胺类（青霉素类+头孢类）、大环内酯类、林可霉素类,抗生素血药浓度,时间,MIC,高于MIC时具有接近固定的杀菌率,达到MIC时开始具有杀菌能力,低于MIC时细菌重新开始生长,T MIC,T MIC：血药浓度大于最低抑菌浓度时间 以给药间隔时间的百分比表达,TMIC,血清浓度大于 MIC时间(TMIC),TMIC 模式图,时间依赖性药物,影响疗效:T MIC90:40%-60%以上，则临床疗效较好。TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床有效率。对G+杆菌：随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，菌落数持续降低，但当药物浓度MIC时间占24小时约50%时，再延长药物浓度MIC的时间，并不相应增加杀菌率。对大肠杆菌和其他G 杆菌：要求血药浓度在给药间期持续MIC。,影响TMIC的因素,药物的血浆峰浓度 药物的半衰期 致病菌的MIC 值,Cpeak/MIC 8(10)氨基糖甙类氟喹诺酮类,Cpeak,MIC,浓度依赖性抗生素,浓度依赖性药物,其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUIC：AUC0-24/MIC；Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等,Slide no,23,抗生素浓度,MIC,时间,24-hr AUC/MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标,AUIC:24-hr AUC/MIC 血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系,氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类,浓度依赖性药物,AUIC G-杆菌的AUIC应至少125;G+球菌分为30 Cmax/MIC 至8-10之间，临床才能达到较高有效率.,浓度依赖性,最好的疗效评估参数是AUIC。AUICAUC/MIC90，AUIC 125，则临床疗效较好。而Cmax/MIC 8-10，其抗菌活性较好，且可减缓耐药性的产生。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC,主要参数TMIC和AUC/MIC,主要参数 AUC/MIC,改进药敏折点标准指导临床选择抗菌药物体外药敏结果,术语“折点（临界值）”的含义,wild-type/microbiological breakpoints(cutoff)区分野生细菌和具有获得或选择耐药机制细菌的MIC 来自于大量细菌MIC的测定clinical breakpoints(cutoff)区分用某细菌抗菌药物治疗成功/失败可能性的MIC 来自于前瞻性临床研究:比较疗效和MIC之间相关性PK/PD 折点(cutoff)根据抗菌药物PD指标及其预示体内疗效的程度 来源于动物模型，并用数学模型或统计学方法推论到人类 Turnidge J,et al.CMI,2007,折点需要修正及意义,NCCL 提出一旦发现ESBL菌，则对所有青霉素、氨曲南及头孢菌素均报耐药长期以来，临床医师选择抗生素的依据是折点。试验比较MIC值/折点及产ESBLs，似乎MIC值/折点与临床结局关系更密切。试验证实：有效的TMIC靶值不受ESBL产生与否的影响。折点需要PK-PD的参与，PK-PD是预测疾病结局的有用工具如果敏感折点低于PK-PD折点，无论是否产ESBL，则预示在临床上将会取得可靠的疗效重新评估肠杆菌科细菌对头孢菌素类的药敏折点，可能对拓宽产ESBL细菌的治疗用药范围具有重要意义。,小结,临床需要的是PK/PD与MIC值共同研究下选出的，较灵活的折点临床应该有灵活的用药剂量，用药方法以合理、正确的控制接触时间体外效果 MIC值 体内效果 MIC+PK/PD,药效学=,抗菌药 PK+MIC+临床结局,药代学,抗生素的降阶梯治疗,哪些人群适用降阶梯治疗?,重症肺炎.(高热、呼吸频率快、感染性休克)疑似耐药菌感染的患者.(如曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气等)具有高死亡风险的患者.(老年人、生理指数高、合并多脏器衰竭及有休克表现等),抗生素的序贯治疗,序贯治疗（switch oral therapy）,3天或以上 病情稳定,口服,静脉给药,序贯疗法是有效的可行的,要改变传统的治疗观念.要改变国人热衷于“打吊瓶”的观念.要树立口服抗生须同样有效的信心.静脉用药不必一直用到感染灶影像学完全吸收为止.,序贯疗法是有效的可行的,在急性炎症基本控制后,即可进行序贯治疗.要求该种抗生素要有供静脉和口服剂型.要求该抗生素口服剂型要有较高的生物利用度和有效的抗菌剂量.,抗生素的序贯治疗,序贯治疗推荐药物,三代头孢：头孢地尼（全泽复）头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯二代头孢：头孢丙烯头孢克罗头孢呋辛酯,青霉素类复合青霉素（力百汀）喹诺酮类,细菌产生耐药机制,细菌耐药机制,抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低-内酰胺类，糖肽类，夫西地酸，喹诺酮类产生破坏抗生素的酶-内酰胺类，氯霉素氨基糖苷类穿透细菌的能力降低-内酰胺类，喹诺酮类 氨基糖苷类泵出细菌将药物排出的能力增强 四环素，喹诺酮类，碳青霉烯类,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶),超广谱-内酰胺酶(ESBL),多数为质粒介导产生ESBL的主要致病菌大肠杆菌E.Coli(TEM)克雷白菌属Klebsiella sp.(SHV)可以被-内酰胺酶抑制剂所抑制,ESBL菌株感染治疗药物,碳青霉烯类：最适宜，疗效最确切-内酰胺酶抑制剂：第四代头孢菌素氟喹诺酮类氨基糖甙类磺胺类,细菌生物被膜,生物被膜对细菌的保护,某些细菌具有生物被膜:尤其是那些体内长期带菌,如铜绿色假单胞菌等;体内存在异常空腔也是细菌易产生生物被膜的条件如支气管扩张等.细菌生物被膜是细菌不易被清除的重要原因之一.某些抗生素具有破坏细菌生物被膜的作用,如大环内酯类,氨基糖苷类等.,抗菌药物防突变浓度理论,MPC：在接种菌量为1010 CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长，平板中的抗菌药物浓度即为MPC MSW：以MPC为上界，MIC为下界，这一浓度范围为MSW。,抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,MPC理论,Baquero 67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press),Concentration(g/ml),Time post administration(h),Cmax,MPC,Tmax,MIC,Window of selection,MIC,MPC(MIC of mutants),Resistant mutantSusceptible bacteria,MPC的理论依据,细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。,基于MSW的治疗策略,缩小MSW缩短药物浓度在MSW中的时间。减少MPC 和MIC 的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时,关闭MSW的三条途径,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC以上尽量选择MSW窄的抗菌药物通过联合用药关闭MSW窗,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,附加损害定义,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR、PDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR、PDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,氟喹诺酮,细菌耐药状况,细菌耐药-全球性难题,耐药性产生的原因,最为根本是滥用抗生素接触耐药是耐药性产生的主要机制,全球多重耐药细菌的出现,MRS 耐苯唑西林，对万古霉素敏感性降低PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE 耐万古霉素的肠球菌ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和ECOAmpC 产生Type I（AmpC）酶的阴沟、产 气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Pseudo 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌MDR、PDR 鲍曼氏不动杆菌、铜绿假单胞杆菌,发生抗菌药物耐药的有关因素,不合理用药：无应用抗生素指证：如治疗病毒性感染治疗耐药菌感染超过需要的长期治疗超过需要的广谱抗菌药治疗,解决耐药性方法,限制抗生素应用加强无菌观念和消毒隔离制度避免医护工作人员的传播坚决反对以抗生素作为对付细菌有利武器的观念加酶抗生素替换治疗 在一定的时间内停用某种或几种抗生素,以恢复 其敏感性,是较有效的方法,抗生素轮换（循环）用药和策略性换药,目的：是为了减少或降低细菌耐药性的产生 方法：一种药物长时间应用后，停用该药一段时间，改用其它药物，则该药的耐药性会降低。考虑到这种情况，主动对一些抗菌药物进行有计划的轮换使用或循环使用。如美国有主张每个季度更换抗菌药物；也有主张采取每半年固定使用1-2种抗菌药物，一年半更换三次，同时监测细菌耐药性情况存在问题：在药物选择、轮换周期和耐药性监测等还存在一些问题。所换用的药物同样会出现耐药性问题,抗生素与机体的关系,抗生素的作用有来与机体的状态提高机体免疫力尤为重要 因此，要搞好合理用药，就必须做好病人、病原和抗菌药物三方面的工作！而医生的工作是关键，包括辅助检查人员,抗菌药物耐药对策,减少抗菌药物的应用，对抗菌药物的应用要严格控制改善卫生条件，防止交叉感染，减少和防止耐药细菌的扩散和传播。强调加强医务人员洗手，必要时戴手套加强病原检查，监测细菌耐药性，不同国家和地区细菌的耐药性是不同的合理地、针对性地用药优化用药,抗菌药物临床合理应用,抗菌药物的应用没有“金标准”，但不等于可随便使用，应合理应用！,抗生素应用原则,尽可能确立病因学诊断了解所选药物的适应证、禁忌证、药效学、药动学、副作用按个体情况因人而异下列情况尽量避免使用抗菌药物勿滥用 1 预防性用药 2 皮肤粘膜局部 3 病毒感染 4 发热原因不明 5 联合用药,抗生素应用原则,适当选择给药方案、途径和疗程注意药物间相互作用，包括配伍禁忌强调综合治疗措施,何谓抗菌药物的合理应用,有明确的适应证选用合适的抗菌药物采用适当的剂量、方法和疗程达到杀灭致病微生物和控制感染的目的防止不良反应治疗期间要随访和观察疗效和不良反应其它治疗：增强机体免疫力，提高抗菌药物的疗效,不合理用药的后果,疗效不佳，延误病情增加病人的痛苦、甚至增加病死率增加细菌耐药性的产生及耐药细菌播散增加不良反应的发生增加病人和国家不应有的经济负担，浪费医疗资源增加医务人员的工作量,合理用药应包括,病人病原抗菌药物,抗菌药物,抗菌药物选用原则或要求,尽早确立临床诊断和病原诊断熟悉抗菌药物的适应证、抗菌作用、药动学、药效学、剂量、用法及不良反应等用药要个体化-包括年龄、生理、病理、脏器功能和免疫等了解 t1/2、TMIC、PK/PD 和药物在体内的分布、在组织或细胞内的浓度等。用药期间要注意观察疗效和毒副反应,给药方法与剂量,应根据病情轻重及不同对象进行，在不影响治疗情况下，一般原则为能简则简。每日给药次数根据PK/PD 决定。给药次数减少，则顺应性增加。不能随意将需每日多次给药的改为一天1次给药。剂量不能过大过小。,给药方法,剂量浓度依赖性时间依赖性PAE药物配制时间与滴注时间,给药方法,联合用药问题,目的：增强疗效，减少单药剂量，减少单药毒副作用，减少和延缓耐药性的产生方式：联用以两联为主结果：协同 1+12累加 1+1=2无关 1+1=1拮抗 1+11,联合用药适应证,严重感染 混合感染 病情严重而感染病源不明者 为减少和延缓耐药性的产生 免疫缺陷或中性粒细胞缺乏者感染,联合用药问题,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 慢效抑菌剂 青霉素类 氨基甙类 大环内酯类 磺胺类 头孢类 四环素 利福霉素 林可霉素 喹诺酮类 呋喃类+协同+协同或累加+拮抗？+协同或累加+无关+累加,疗 程,疗程不能过长过短，一般为1-2周，或体温正常、症状消退后3-4天停药，某些情况下可延长。少数轻症病例，有主张可用3-5天，但尚有不同意见。,诊断策略和方法,临床策略细菌学策略,抗生素的治疗,经验治疗靶向治疗（目标治疗）,抗生素的经验性应用,积极寻找感染灶采集标本留取培养尽早(4-6h)始抗生素的经验性治疗尽早(48-72h)转为抗生素的病因或目标性治疗,抗生素的治疗原则,经验治疗：根据病人情况判断可能致病菌选择抗生素 48-72小时（3-5天？）得到病原菌 48-72小时病情重新评估。目标治疗:根据培养致病菌药敏选择抗生素,抗生素治疗效果不佳的原因,出现耐药菌株。抗生素的剂量不够。局部组织的浓度不足。抗生素所针对的细菌不是来自病灶。抗生素抗生素不能覆盖的细菌。针对的细菌不是致病菌。患者有多个致病灶，是复合性感染。病灶不易清除。病灶引流不通畅。肠源性感染未控制，肠道 持续缺血未改善。患者免疫功能严重低下。真菌感染或其他特殊的微生物感染。,抗生素的治疗失败的对策,检查分析，重新诊断。临床资料，包括重新体检，X线胸片，必要时作胸部CT检查病原菌培养结果和药敏试验报告。必要的创伤性检查定量细菌培养和病理检查,治疗失败的对策,抗生素的调整,病情迅速恶化，抗生素的调整或增加要根据原来抗生素抗菌谱中的漏洞，予以弥补 或加强若初始病情改善而后又恶化，要考虑肺内或肺外的继发感染，解剖因素或非感染性疾 病，找出恶化的原因若缓慢但进行性改善，只要密切观察，并不更 换抗生素治疗，可适当的延长疗程,抗感染治疗拼图,Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,如何应对MDR非发酵菌相关感染？如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？,碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。,合理选择抗感染药物是关键！,舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药,舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：有效灭活-内酰胺酶,Levin A.S.et al.Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1.头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2.舒巴坦灭活b-内酰胺酶,3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990;34:685-690.,舒普深应对MDR非发酵菌机制之二：快速通过孔蛋白,舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵,Nakae T,et al.Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：有效抑制外排,FASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,舒普深应对MDR非发酵菌机制之四：两种组分协同作用,头孢哌酮联合舒巴坦 对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用,Jones RN,et al.Journal of Clinical Microbiology 1987;25(9):1725-1729.,*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg,舒普深应对MDR非发酵菌机制之五：在多种组织、体液中分布良好,谢谢,