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单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息转导是多细胞生物通过细胞间复杂的信号传递系统对信息物质应答引起生物学效应的过程。,细胞信息传递方式,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。,通过相邻细胞的直接接触,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第 一 节 信 息 物 质,Signal Molecules,一、细胞间信息物质（extracellular signal molecules）,是由细胞合成并分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使（first messenger）。,细胞信息物质的化学本质,*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质(neurotransmitter)/突触分泌信号(synaptic signal),特点：由神经元突触前膜释放；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,根据分泌分泌和传递方式的分类,（二）内分泌激素(hormone)/内分泌信号(endocrine signal),特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。,分类：,按化学组成分为,含氮激素：肾上腺素、胰高血糖素等,类固醇激素：性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的性质,胞内受体激素：甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素：其他的含氮激素（除甲状腺素）,（三）局部化学介质/旁分泌信号(paracrine signal,特点：由体内某些普通细胞分泌；进入血循环的量极少；通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。,例如：生长因子、前列腺素等。,自分泌信号(autocrine signal)：有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用。,有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,（四）气体信号,例如：*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO。*CO有与NO相似的功能，在血红素单加氧酶氧化血红素产生。*H2S,GAS MOLECULE,内分泌（endocrine）：信号分子分泌后作用于较远的靶细胞，其传递介质为血液。（激素）旁分泌（paracrine）：信号分子分泌后作用于邻近靶细胞,其传递介质为细胞间液（细胞因子）自分泌（autocrine）：信号分子分泌后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。神经分泌：信号分子分泌后作用距离最短（神经递质，neurotransmitter）。,根据细胞外信号分子作用距离分类,化学信号的分类,二、细胞内信息物质,第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,多样化的细胞内信息物质:第二信使、第三信使,(intracellular signal molecules),细胞内信息分子化学本质：,无机离子：如 Ca2+,脂类衍生物：如DAG、Cer,糖类衍生物：如IP3,核苷酸：如cAMP、cGMP,信号蛋白分子：如Ras、Raf,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白。是一类可与靶基因特异序列结合、半衰期短的核蛋白，能调节基因的转录。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、花生四烯酸及其代谢产物、Cer等。,第二信使(secondary messenger),细胞间信息物质影响细胞功能的途径,第 二 节 受 体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。,一、受体(receptor),受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,受体的作用1.识别外源信号分子，即配体（ligand）；2.转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；信号转导；产生相应的生物学效应。,受体作用的特点：,配体-受体结合曲线,1.高度专一性,2.高度亲和力,3.可饱和性,5.特定的作用模式,4.可逆性,1高度的亲和力（high affinity）：信号分子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。常用解离常数（Kd）表示其亲和力大小，多数配体与受体的解离常数为10-1110-9 mol/L。2高度的特异性（high specificity）：指一种信号分子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。,3可逆性（reversibility）配体与受体通常通过非共价键而结合。4可饱和性（saturability）由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目一定 的，因此配体与受体的结合也是可以饱和5特定的作用模式（special acting model）在不同细胞中，受体的种类和含量分布不同，表现为特定的作用模式。,二、受体活性的调节,受体上调（up regulation）受体下调（down regulation）,受体活性的调节因素：1.磷酸化与脱磷酸化 2.膜磷脂代谢的影响 3.酶促水解作用 4.蛋白的调节,根据受体的细胞定位分为：,三、受体的分类、一般结构与功能,离子通道受体/环状受体G蛋白偶联受体单个跨膜螺旋受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体,膜受体：,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。,胞内受体：,位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,是存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。,（一）膜受体(membrane receptor),1.环状受体 配体依赖性离子通道,举例:乙酰胆碱受体,神经递质与环状受体结合离子通道打开或关闭膜通透性改变,乙酰胆碱受体,乙酰胆碱受体的结构与其功能,2.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs),又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor),G蛋白偶联受体的结构图:,G 蛋白偶联受体的分子结构,七个螺旋结构,N端被糖基化,C端的半胱氨酸被棕榈酰化,G蛋白偶联受体结构特点及作用:,含7个跨膜-螺旋结构，三个细胞外环和三个细胞内环。,胞外相邻两环含两个半胱氨酸残基，形成二硫 键，维持胞外结构域的正确构象。,N端有不同的糖基化模式、在细胞外侧；C端在细胞内、含一些高度保守的半胱氨酸残基、其被棕榈酰化可稳定受体胞内部分的三级结构。,胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。,G蛋白(guanylate binding protein)：,Alfred G.Gilman,Martin Rodbell,单体型低相对分子质量G蛋白（21kD),G蛋白主要有两大类：,异源三聚体G蛋白：是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由和、三个亚基组成。可与7次跨膜受体结合。,介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白,亚基（G）、亚基(G),具有多个功能位点具有GTPase活性,与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。,G与G 结合紧密。,G蛋白,是鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）的简称。,活化型,非活化型,G蛋白由三个亚基组成：G：有GTP或GDP结合位点、GTP酶活性、ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。G与G 结合紧密。,R,H,AC,GDP,GTP,AC,ATP,cAMP,G蛋白(guanylate binding protein)：,G蛋白的种类及功能,两种G蛋白的作用,G蛋白偶联受体的信息传递途径,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白磷酸化,生物学效应,单体型G蛋白 低相对分子质量G蛋白（小G蛋白）,由单一多肽链组成，在分子结构上相当于异三聚体型G蛋白的亚基。存在于胞质中，相对分子质量(21kD)远小于异源三聚体G蛋白。Ras家族：Ras是第一个被发现的小G蛋白，均有一个GTP酶结构域，故又称Ras样GTP酶。已发现的单体型G蛋白分为六大家族(50种)，不同的单体型G蛋白参与不同的信号转导过程。,除GTP/GDP外，细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性。,增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）。降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。,Signal Transduction Mechanism of Monomeric G Protein,3.单个跨膜螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受体型（催化型受体）,非酪氨酸蛋白激酶受体型,转化生长因子（transforming growth factor，TGF）受体,与配体结合呈现酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体IGFR,表皮生长因子受体EGFR,与配体结合、与酪氨酸蛋白激酶偶联呈现酶活性，,如生长激素受体、干扰素受体。,酪氨酸蛋白激酶受体型,蛋白激酶激活结构域,受体跨膜区：由2226个氨基酸残基构成 一个-螺旋，高度疏水。,胞外区：配体结合部位。,胞内区：,l,单个跨膜a螺旋受体结构：,酪氨酸蛋白激酶功能区,（SH1,Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,l此类受体的下游常含有：,SH2结构域：能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合,(,PH结构域(pleckstrin homology domain),：,SH2结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合,识别有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合还能与带电的磷脂结合,TPK受体的下游分子常含有,SH2结构域(Scr homology 2 domain)与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。SH3结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合。,PH结构域(pleckstrin homology domain)能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；能与G蛋白的复合物结合；还能与带电的磷脂结合。,自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,表皮生长因子受体作用机制：,非酪氨酸蛋白激酶受体型,TGF的型和型受体,转化生长因子受体,4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH,GC,GC：鸟苷酸环化酶PKH：激酶样结构域,GC,（二）胞内受体(intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体，通常为单纯蛋白质，多为DNA结合蛋白（反式作用因子），当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。配体：脂溶性化学信号分子（类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等）。,高度可变区：,位于N端，具有转录激活功能,DNA结合区：,位于中部，含有锌指结构,激素结合区：,位于C端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录,铰链区：,含有核定位信号,胞内受体的结构,第 三 节,信息的转导途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息转导,1.cAMP-蛋白激酶途径,2.Ca2+-依赖性蛋白激酶途径,3.cGMP-蛋白激酶途径,4.酪氨酸蛋白激酶途径,5.核因子 B途径,6.TGF-途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径,胞外信息分子,受体,G蛋白,AC,cAMP,PKA,蛋白质磷酸化,生物学效应,1.此途径的主要成员,腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）,蛋白激酶(protein kinase A,PKA）,2.cAMP 的合成与分解,AC：腺苷酸环化酶PDE：磷酸二酯酶,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),3cAMP调节PKA的作用机理,激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）,蛋白激酶A（PKA）：由四个亚基构成的寡聚体，两个催化亚基，两个调节亚基（每一调节亚基可结合两分子cAMP）。,当PKA的调节亚基与cAMP结合后发生变构，与催化亚基解聚，从而使之激活。,cAMP,蛋白激酶A的激活机制（演示）,3.cAMP调节PKA的作用机理：,4.PKA的作用：,对代谢的调节作用,(2)对基因表达的调节作用,4PKA的作用,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2)对基因表达的调节作用,DNA,CREB,PKA,Transcription,mRNA,CREB,PKA,（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径,1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶途径,配体,受体,PLC,PIP2,IP3,Ca2,PKC,DAG,G蛋白,内质网,酶或功能蛋白磷酸化,生物学效应,(1)IP3和DAG的生物合成和功能,IP3,DAG,PIP2,PLC,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放,调节基因表达PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,（2）PKC的生理功能,调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,AP-1,PKC对基因的活化,2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,钙调蛋白(calmodulin,CaM)为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+结合后可激活CaM激酶，再磷酸化多种功能蛋白质的丝、苏氨基酸残基。,CaM,CaM与靶蛋白结合,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,ANP,NO,CO,可溶性 GC,PKG,cGMP,受体型 GC,cGMP的合成和降解,GTP,GC,cGMP,PDE,Ca2+/Mg2+,5-GMP,PPi,H2O,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。,PKG的功能,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶分类,受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2(growth factor receptor bound protein 2）,SH2 结构域(src homology 2 domain)细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,SOS(son of sevenless)一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的SH3结构域结合，促使GTP 与GDP的交换。,Ras蛋白原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。,Raf蛋白具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。,MAPK系统(mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,2.JAKs-STAT途径,*JAKs(Janus kinases)*信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription，STAT),配体,非催化性受体,JAKs,STAT,基因的转录,（五）核因子B途径,核因子B(nuclear factor-B,NF-B),NF-B的激活过程示意图,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,（六）TGF-途径,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素,胞内受体调节生理过程,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,第 五 节,信息传递与疾病,Signal Transduction and Diseases,*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍,*其他:如霍乱和百日咳 的发病与G蛋白的异常有关,专业英文单词,Cell communicationSignal transductionReceptorGuanylate binding proteinG-protein coupled receptorLigandSecondary messengerSynaptic signal,Endocrine signalGas signalprotein kinase Hormone response elementWhooping coughCholeraCholera toxin,思考题,一、名词解释1.细胞信号转导；2.激素；3.生长因子；4.第二信使；5.受体（receptor）和配体(ligand)；6.G蛋白。二、问答题1.简述受体的分子结构及作用特点。2.简述cAMP-蛋白激酶A信号转导通路的基本过程。3.膜受体介导的信息传递途径有几种方式？4.叙述G蛋白受体是如何发挥作用的？,