大扶康对侵袭性真菌感染防治的临床定位PPT文档.ppt

侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择,ARTEMIS Disk 全球研究概述,研究内容：采用CLSI 平板扩散法持续监测氟康唑/伏立 康唑对临床分离出酵母菌的敏感率研究期限：1997年-2005年12月参加单位：全球40个国家134个研究中心-2005年33个国家83个研究中心-我国4个城市5个研究中心分离菌株：共计205,441株酵母菌-2005年共计29,612株酵母菌,白色念珠菌在临床分离的酵母菌中占59.4%2,2.Data on file.ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study(Summary Report China)2005.,全球ARTEMIS Disk研究*中国分报告结果显示21999-2005年临床分离念珠菌及其它酵母菌菌种分布,分离率(),(年),*研究测定标准采用CLSI 纸片扩散法。,98.5,89.4,92.0,89.4,87.1,91.4,94.4,4种临床最常见念珠菌对大扶康持续保持较低的耐药率,2.Data on file.ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study(Summary Report China)2005.,全球ARTEMIS Disk研究*中国分报告结果显示1998-2005年念珠菌对氟康唑的耐药率,耐药率(),念珠菌血症的高危因素,血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素1,念珠菌血症的发病率(%),1.Tortorano AM et al.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304,念珠菌血症的发病率和病死率,院内血流感染前四位病原体的发病率和病死率2,百分率(%),凝固酶阴性葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,2.Wisplinghoff H et al.CID 2003;36:1103-10,白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌3,3.Tortorano MA et al.Int J Antimicrob Agents 2006:359-366.,4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布,外科手术(n=933),重症监护(n=839),实体肿瘤(n=471),发病率(%),小 结,强效覆盖临床最常见致病真菌念珠菌念珠菌仍是深部真菌感染最主要的病原体2005年白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌所占比例达94.4。其中白色念珠菌占59.4%白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌念珠菌血症的粗计病死率高达45%，在临床最常见病原体中列第1位念珠菌对大扶康持续保持较低的耐药率大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性,侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择,症状,发热 广谱抗菌素应用过程中体温正常或下降后又升高 某些人群患者,发热呈持续性，稽留热或弛张 热白细胞正常或轻度增高，血小板下降；碳青酶烯类联合糖肽类抗生素治疗无效 大剂量糖皮质激素或长期口服糖皮质激素患者发 热，抗生素治疗无效；中性粒细胞减少或缺乏，发热而抗生素治疗无效 发热伴视力异常，眼科检查拟诊为内眼炎，内眼 炎占念珠菌血症的915,出血 气道出血，伴哮喘样发作；尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有 膜状物；消化道出血，呕血、黑便；引流管内出血腹泻,症状,与DIC鉴别：器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；PT、APTT、TT正常或略延长；D-二聚体正常或略增高；血小板下降速度较慢。,口腔溃疡，有白膜或口臭;黑毛舌;肛周白班；念珠菌疹：疹特点为：密集分布于躯干和四肢腹侧的水疱疹，尤多见于胸腹部、大腿和上臂前面，半透明状，直径约0.52mm，不融合，刮诊检查真菌阴性，可反复出现，念珠菌感染控制后皮疹即脱屑、消退。作者体会：危重病患者侵袭性念珠菌感染多数临床表现缺乏特征，但念珠菌疹具有早期诊断价值，特别是对念珠菌血症具有很高的诊断价值（发生率在40左右）。,体征,胸片 肺纹理增粗，兼有小斑点影；局限性小片状影；大片状融合模糊影或棉团样密度增高影；空洞形成，空洞类钟垂样影象曲菌病；圆形结节性真菌瘤或块状影，可与结核 灶并存，以两肺中下叶居多，可波及肺 门及胸膜；累及双侧肺尖的斑片影，常伴双侧中下 肺的多灶性病变。,影像学,CT检查 脑：呈点状或脓肿样低密度区，区域中央为 环状对照加强像，周围是低密度水肿区；肺：肺念珠菌病是弥散性微结节样损害，无 晕环征（halosign）。肺曲霉菌病呈孤立性病 灶，周围有低密度带的圆形较大损害区（晕环征），后期特征为病灶增大，部分出 现新月形空泡征或偏心的镰刀状空泡征；肝、脾：呈多发性低密度区。,影像学,器官功能异常,不能解释的精神状态或意识改变不明原因的肝功能障碍无器质性心脏病的患者出现不能解释的心力衰竭无哮喘病史的患者出现哮喘样发作无明显诱因出现胃肠功能衰竭,侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择,临床侵袭性真菌感染诊断,定植状态拟诊病人（possible)临床诊断(probable)确诊,定植部位数量,大于两个以上非相邻解剖部位的同一菌种定植是IFI的高危因素，死亡率较真菌血症还高同一菌种念珠菌多处定植是全身播散性念珠菌病的预警指标，较血培养更敏感。因此，IFI需多处检测,真菌定植,定植强度,定植指数（CI*)同一菌种阳性检测部位数/检测部位总数(除外血培养）简化定植指数（SCI)阳性检测部位数/检测部位总数（除外血培养）（与血培养同一菌种，发生于真菌血症前1周内的阳性检测）CI和SCI诊断域值0.52238%定植发展为严重IFI，高于域值100发展为严重IFICI敏感性达100，特异性为69*,真菌定植,*Ann Surg 1994;220:751 Intensive Care Med 2003;29:2162,定植强度,矫正定植指数（CCI）CI重度定植的阳性检测部位数/检测部位总数(除外血培养）重度定植:105cfu/mlCCI诊断域值0.4敏感性100；特异性100,真菌定植,Ann Surg 1994;220:751,定植部位,口咽部 无症状、体征意义不大 酵母细胞型转变成菌丝型有意义 有伪膜、溃疡有意义气管和支气管 无症状、体征意义不大 出血、哮喘样发作有意义胃肠道 腹泻，数量105CFU/ml尿道 血尿，数量105CFU/ml,真菌定植,定植菌种,白色念珠菌：无菌部位有意义 非无菌部位综合判断热带念珠菌：80100定植为侵入性近平滑念珠菌血症：血管内装置感染克柔氏念珠菌、光滑球念珠菌等：有侵入性痰内曲霉菌：污染机会大，肺内曲霉菌病痰检阳性机会少（15）,真菌定植,宿主因素,中性粒细胞38或36,且存在以下易感因素 60d内出现过中性粒细胞减少，且持续10d以上；30d内使用过或现正使用强效免疫抑制剂；侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病史；存在移植物抗宿主病；长期使用糖皮质激素（3周以上）。,中华内科杂志 2005；44：554,适合以下次要标准；持续发热超过96h，合理使用抗生素无效。,下呼吸道感染：主要标准：CT出现以下任一征象：光晕征，新月形空气征，实变区空洞。次要征象：下呼吸道症状：咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难。鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学提示窦壁或临近部位骨质破坏。次要标准：上呼吸道症状，鼻溃疡和鼻粘膜结痂或鼻出血；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔中枢神经系统感染：主要标准：影像学提示从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎；颅内脓肿或梗死。次要标准：局灶性神经症状和体征；精神改变；脑膜刺激征；脑脊液生化学检查和细胞计数异常,临床标准,中华内科杂志 2005；44：554,微生物学标准,痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌或新型隐球菌阳性；鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养真菌呈阳性；痰液或支气管肺泡灌洗液镜检或细胞学检查发现曲霉菌或隐球菌；支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液标本呈曲霉菌抗原阳性；血液呈隐球菌抗原阳性；无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌以外的其他真菌；未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母样菌阳性；未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；血培养呈酵母菌阳性；肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中无法培养出任何致病细菌,中华内科杂志 2005；44：554,临床确诊,深部组织感染 在无菌条件下取得的标本，镜下可见或影像学证据确凿，检获菌丝、球形体或培养阳性；脑脊液发现隐球菌或抗原反应呈阳性真菌血症 血液真菌培养呈阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染,中华内科杂志 2005；44：554,临床诊断IFI,至少符合1项宿主因素，且可能感染部位符合1项主要或2项次要临床标准，1项微生物学标准,中华内科杂志 2005；44：554,拟诊IFI,至少符合1项宿主因素，1项微生物学标准，或可能感染部位符合1项主要或2项次要临床诊断标准,中华内科杂志 2005；44：554,侵袭性真菌感染生化指标,G试验真菌(1,3-D-葡聚糖）GM-试验检测曲霉菌（半乳甘露聚糖）,Summary of BDG Assay Methods,FungitecG test MKTachypleus tridentatusAlkalineChromogenic KineticPachyman(Poria cocos)3.9 pg/mL20 pg,-Glucan Test-WAKOLimulus polyphemusDilution andHeatingTurbidimetricKineticCM-Curdlan(Alcaligenes faecalis)6 pg/mL11 pg,Test kitsLysatePretreatmentMethodControlSensitivityCut off,FungitellLimulus polyphemusAlkalineChromogenic KineticPachyman(Poria cocos)60120 pg,侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择,多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏感,*除两性霉素B，敏感性测定均依据NCCLS M27-A方法；两性霉素B的数据也包括使用改良的M27-A方法。S：敏感；S-DD：剂量依赖性敏感；I：中度耐药；R：耐药。根据最新血流分离株调查结果，10%-15%的光滑念珠菌对氟康唑耐药；46%-53%光滑念珠菌分离株和31%克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药。综合体外和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降。,念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性*比较5,5.Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189,氟康唑组念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组6一项氟康唑预防ICU患者真菌感染前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究,6.Garbino J et al.Intensive Care Med.2002;28(12):1708-1717.,念珠菌感染发病率(),n=103,n=101,（P0.001）,预防和经验治疗侵袭性念珠菌病的疗效,早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后,4.Garey KW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.,一项在4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果4,死亡率(%),自首次血培养阳性开始计时,P0.0009,全球SENTRY真菌耐药监测报告(2003),4.Shawn AM et al.J of Clin Microbiol.2006:1782-1787,研究内容:采用NCCLSI/CLSI 平板扩散法监测真菌对抗 真菌药的药敏结果研究期限：2003年参加单位：美洲、欧洲和拉丁美洲分离菌株：共计1548株菌株1397株酵母菌73株曲霉53株新型隐球菌25株其它真菌,大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性,敏感率(),全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对氟康唑和依曲康唑的敏感率,4.Shawn AM et al.J of Clin Microbiol.2006:1782-1787,(n=882),(n=350),(n=312),大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性,4.Shawn AM et al.J of Clin Microbiol.2006:1782-1787,敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值 0.125 g/mL；氟康唑MIC值8 g/mL；伏立康唑和两性霉素B均为1/mL,全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对4种不同抗真菌药的 MIC50/MIC90(g/ml),预防和经验治疗侵袭性念珠菌病的疗效,氟康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效与两性霉素B相当6,中性粒细胞减少伴发热患者随机接受氟康唑或两性霉素B治疗研究(n=317),6.Winston DJ et al.Am J Med.2000;108(4);282-289.,患者比例(%),PNS,美国感染性疾病协会(IDSA)念珠菌病实用治疗指南(2004年)指出:3 侵袭性念珠菌病缺乏早期确诊工具 有效预防和治疗(包括经验性治疗)可能挽救更多 患者生命 应根据体外药敏结果指导念珠菌病的治疗,3.Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,预防和治疗侵袭性念珠菌病的原则,大扶康(氟康唑),给药剂量与MIC的比值越大，临床治愈率越高,氟康唑可有效穿透各种感染组织,6.Data on file.Pfizer Inc.,New York,NY.,尿液,唾液,腹腔液,脑脊液,氟康唑在不同组织/体液中的浓度6,10血浆水平,血浆水平,TMIC/T 6070-内酰胺类、碳青霉烯类 大环内酯类,Cmax:MIC 810或AUC:MIC 100 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、二性霉素B,AUC24:MIC 100万古霉素、氟康唑、阿奇霉素,PK/PD参数,MPC,MIC,给药后时间,血液或组织内药物浓注,MPC 疗效佳，无突变,疗效可，易突变,MIC 无效，亦无突变,突变窗,给药剂量与MIC的比值越大，临床治愈率越高8,8.John HR et al.Clin Microbiol Rev 2001:643-658.9.Cornelius JC et al.Antimicrob Agents Chemother 2005:3171-3177.,氟康唑治疗32例念珠菌血症患者的研究结果显示9,病人数,高剂量氟康唑治疗白色念珠菌感染患者的疗效,一项使用氟康唑对60例患者采取不同剂量的对照研究结果10,百分比(%),(n=30),(n=30),10.Wolfgang G et al.J Infect 1993;26:133-146,20,大扶康(氟康唑),临床应用抗菌药物的基本原则：宜选用适当的给药方案、剂量和疗程,3.Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的疗程3,IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的疗程3,3.Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,临床应用抗菌药物的基本原则,中国卫生部深部真菌感染治疗原则12：抗真菌感染的疗程一般为612周或更长,12.中国卫生部抗菌药物临床应用指导原则（真菌）2004年,大扶康(氟康唑),大扶康具有可靠的安全性,几种三唑类抗真菌药的主要不良反应,氟康唑的总体不良反应发生率最低13,13.Gilbert DN主编。北京：中国医药科技出版社出版，2005。,摘自热病-桑福德抗微生物治疗指南(第35版),小 结(1),早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后 对念珠菌血症患者，大扶康经验性抗真菌治疗越早，患者生存率越高氟康唑是预防ICU患者念珠菌感染的首选药物氟康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者的疗效与两性霉素B相当给药剂量与MIC的比值越大，临床治愈率越高出色的药动学特性保证临床充分获益高剂量氟康唑治疗白色念珠菌感染患者的疗效,小 结(2),临床应用抗菌药物的基本原则：宜选用适当的给药方案、剂量和疗程IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的疗程 中国卫生部深部真菌感染治疗原则：抗真菌感染的疗程一般为6-12周或更长大扶康具有可靠的安全性在推荐剂量范围内：大扶康显示出卓越的耐受性氟康唑是现有三唑类抗真菌药中药物相互作用最少的品种氟康唑的总体不良反应发生率最低,侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择,肝功能损害,卡泊芬净轻度肝损（Child-Pugh 56），无须调整剂量；.中度肝损（Child-Pugh 79），首剂70mg/d，次日改为35mg/d；.重度肝损，减量、谨慎使用二性霉素脂质体谨慎使用二性霉素B.谨慎使用,肾功能损害,氟康唑减量使用威凡肌酐清除率50ml静脉不宜使用 口服不受限制卡泊芬净不需调整剂量二性霉素脂质体尽量避免使用二性霉素B.避免使用,