侵袭性真菌感染的诊断与治疗PPT文档.ppt

肺部真菌感染的病原菌,念珠菌属曲霉属隐球菌属卡氏肺孢子菌镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,70%80%,IFI导致的死亡率不断攀升,McNeil MM,Nash SL,Hajjeh RA.et al.Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States,1980-1997.Clin Infect Dis.2001 Sep 1;33(5):641-7,念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率,院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率,百分比(%),凝固酶阴性葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,2.Wisplinghoff H et al.Clin Infect Dis.2003;36:1103-1110.,818/2711,311/2711,230/2711,315/2711,185/553,52/245,84/188,61/228,自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。,念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著,汪复等。实用抗感染治疗学。2004:653。,美国旧金山资料显示：1980-1982 年与1992-1993 年相比，念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著,新型隐球菌的检出率较高,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2007;45:1735-1745.,新型隐球菌是最常见的非念珠菌属类酵母菌，其检出率达33%,1997年6月至2005年12月，全球134所医学研究中心对196508株念珠菌及8821株非念珠菌属类酵母菌菌株进行的流行病学调查研究。,Cryptococcus neoformans*,Saccharomyces spp.*,Trichosporonspp.*,Rhodotorula spp.*,*Cryptococcus neoformans新型隐球菌；Saccharomyces spp.分酵母出芽后基部縮小，在子細胞与母細胞之間直接分的酵母；Trichosporon spp.毛孢子菌属；Rhodotorula spp.红酵母属。,检出率(%),各种念珠菌感染均具有很高的死亡率,白色念珠菌(n=1090),光滑念珠菌(n=269),近平滑念珠菌(n=263),热带念珠菌(n=140),死亡率(%),*ECMM:The European Confederation of Medical Mycology,3.Tortorano MA et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2004;23:317-22.,ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果,欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测30天时患者的粗计死亡率状况。,确诊和临床诊断IPA患者的病死率,多重因素导致IFI发病率上升,易感宿主数量增多,1,新治疗手段应用-HSCT-CD34+筛查-器官移植患者免疫抑制剂的应用,2,3,抗菌药的用药,4,实验室检测和识别能力的提高,Malcolm Richardson.Antifungal therapy 2008.Presented at The 17th Congress of The International Society for Human and Animal Mycology 2009.Tokyo,Japan.May25-29 2009,肺部是念珠菌感染的好发部位,老年(60岁)患者(n=156),中青年患者(n=124),一项对280例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位,刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。,一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。,肺部是IPA的主要感染部位,Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-60,IA和宿主的相互作用,David W.Denning.Aspergillosis who gets what,why and when.Presented at Presented on 4th Trends in Medical Mycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009,传统诊断方法的应用局限,Thomas J.Walsh,Elias J.Anaissie,David W.Denning.Treatment of Aspergillosis:Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America.IDSA Guidelines for Aspergillosis.CID 2008:46(1 February):327-360,改变诊断观念成功诊治IFI的核心环节,现代诊断观念倡导分级诊断,诊断构成要素一,危险因素,肺念珠菌病感染的高危因素,秦启贤主编。临床真菌学。,肺隐球菌病的高危因素,Satishchandra P et al.Neurology India.2007;55:226-232.,*隐球菌感染高危因素还包括：糖尿病、肿瘤、原发性CD4淋巴细胞减少症等。,IA感染的主要危险因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-1601,环境是IFI危险因素之一,Praz-Christinaz SM,Lazor-Blanchet C,Binet I,et al.Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation.Transpl Infect Dis.2007 Sep;9(3):175-81.,诊断构成要素二,IFI感染临床特征,临床特征,肺念珠菌病的临床表现,症状和体征持续性不能解释的发热，呼吸道症状和体征一般轻微，随病情进展症状加重，咳嗽、咳痰增加支气管肺念珠菌病体征甚少，严重病例可闻及湿啰音血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭,秦启贤主编。临床真菌学。,肺念珠菌病的影像学特点,X线征象支气管炎型：多无异常表现，或仅有肺纹理增深，偶见肺门淋巴结肿大支气管肺炎型：两中下肺野弥散性斑片状、小片状或片状阴影肺炎型：大量小片状或大片状阴影，常涉及整个肺叶；或有小片状阴影的大片整合，甚至脓肿形成,念珠菌肺炎的特征性表现,肺隐球菌病的临床表现,症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；常有难以言其状的胸痛和轻度气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻根据患者免疫状态的不同，可形成两种极端表现：轻症或无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有某些基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性间质性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但有大量病原菌可见,秦启贤主编。临床真菌学。,肺隐球菌病的临床表现,影像学改变最常见的改变是单发性或多发性结节状阴影，病灶中央可有空洞形成；另一种常见表现是片状肺泡浸润影随宿主免疫状态不同，影像学表现不一免疫机制健全：呈结节状改变免疫功能低下而临床症状轻微：斑片状浸润HIV/AIDS患者并发肺隐球菌病：呈弥散性间质性病变，伴较多小结节状阴影,秦启贤主编。临床真菌学。,2009-06-04,2009-10-17,2009-10-17,Transverse CT scan in 46-year-old woman shows several nodules in the lung bases(7-mm-thick section).Most of the nodules have smooth margins.,Transverse CT scan in 47-year-old man demonstrates multiple ill-defined irregularly marginated nodules in the upper lobes(arrows)(5-mm-thick section).,Transverse CT scan in 51-year-old woman(7-mm-thick section).(a)Scan obtained at level of the bronchus of the upper lobe in the right lung shows several nodules(thin arrows),one of which is cavitated(thick arrow).(b)Scan shows cavitated mass in the apex in the right lung(arrow).Solid and cavitated nodules are seen in the apex in the left lung.,Contrast-enhanced transverse CT scan in 55-year-old man(5-mm-thick section).(a)Scan shows low-attenuating mass or lymphadenopathy in the hilum in the left lung(white arrow).The mass had an endoluminal component(black arrow),which protruded into the bronchus of the upper lobe in the left lung.(b)Scan shows postobstructive consolidation(arrow)of the lingula distal to the mass.,Patterns and Distribution of Pulmonary Abnormalities of Initial CT Scans,Patten Patients,No.(%)Bilateral Unilateral Pulmonary nodules/masses 21(72.4%)14 7Airspace consolidation 17(58.6%)11 6Reticular pattern 1(3.4%)1 0 Ground-glass attenuation 5(17.2%)4 1,CHEST February 2006 vol.129 no.2 333-340,Immunocompromised patients often undergo an evolution to cavitary lesions that represent a more aggressive disease nature.,肺炎和持续高热是IPA主要临床体征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-1601,CT影像学检查有助于IPA的诊断,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1个大结节,晕轮征,实变,梗死形状的结节,空洞,空气半月征,组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征,有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为52%，而没有者成功率为29%),Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-9Caillot D,Couaillier JF,Bernard A.et al.Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol.2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率,R.E.Greene,H.T.Schlamm,P.Stark,et al.Radiologic findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:Utility and reliability of halo sign and air-crescent sign for diagnosis and treatment of IPA in high-risk patients.Presented at 13th ECCMID,10-13 May 2003,Glasgow,UK,肺曲菌病晕轮征Halo sign,肺曲菌病-新月征(air-crescent sign),确诊和临床诊断病人晕轮征,分类 病人总数 CT检查例数 阳性例数 阳性率血液肿瘤病人 38 35 28 80%其他病人 67 17 3 17%,83例非血液病患者IPA的CT表现,影像学改变 例数（%）正常 0弥漫性网状小结节影 12（14%）非特异渗出和实变 42（50%）结节样改变 25（30%）新月征 1（1%）晕论征 2（2%）空洞形成 1（1%）,Crit Care.2006;10(1):R31,COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性期,COPD合并IPA影像学（69岁，男性，期）,COPD合并IPA79岁，,诊断构成要素三,早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染,微生物学,172例下呼吸道真菌培养阳性ICU患者的最后诊断,Crit Care 2006;10:R32,呼吸道分泌物检测结果有助于IFI早期诊断,Perfect JR,Cox GM,Lee JY,.et al.The impact of culture isolation of Aspergillus species:a hospital-based survey of aspergillosis.Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833,GM检测有助于IA快速诊断,Kawazu M,et al.Prospective comparison of the diagnostic potential of real-time PCR,double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan,and a(1-3)-D-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with hematological disorders.J Clin Microbiol 2004;42:2733-2741.,ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果,分类 病人总数 GM测定例数 阳性例数 阳性率血液肿瘤病人 38 35 28 80%其他病人 67 51 27 53%,BAL及血清GM结果比较,BALF,血清,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177.pp.27-34,(2008),肺泡灌洗液GM优于血清GM,Becker M.J.,Lugtenburg E.J.,Cornelissen J.J.,et al.Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis.Br.J.Haematol 2003.,121,pp.448-457,72例病理诊断患者GM和培养的比较,项目 IA（26例）non-IA（46例）总计（72例）血清GM阳性 11(42%)3(6%)14阴性 15(58%43(94%)58BAL-GM阳性 23(88%)6(13%)29阴性 3(12%)40(87%)43BAL镜检和培养阳性 15(57%)14(30%)29阴性 11(43%)32(70%)43,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177.pp.27-34,(2008),GM可系统性评价抗真菌治疗效果,姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595,侵袭性真菌感染中葡聚糖(glucan)检测,AML,MDSReceiving antifungal prophylaxis,Clin Infect Dis 2004;39:199-205,GM和G试验的诊断价值,中华结核呼吸杂志 2007；11：821-834,诊断构成要素四,在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据,组织病理学,多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶,常见抗真菌药物,两性霉素B脂质体,LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：L-AMB、ABLC、ABCD;同等疗效下，LFABs的使用剂量较其普通剂型大（LFABs较多的被网状内皮系统细胞吞噬）；LFABs较普通剂型肾毒性小（LFABs与肾小管上皮细胞的亲附性低）；不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；剂量：35mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，故目前推荐使用剂量3mg/kg/d。,伊曲康唑,为一种高分子量、脂溶性药物；低PH及脂类饮食有利于药物吸收；危重病人不推荐使用；剂量：200mg 静脉滴注 bid 2天，继之以200mg 静脉滴注 qd 12天,泊沙康唑,仅有口服制剂；起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；血药浓度监测相当重要；剂量：200mg tid po,棘球白素,截然不同的抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性曲霉感染的首选药物或联合治疗；推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。,伏立康唑,静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或择期口服序贯治疗副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。,IDSA治疗指南,氟康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位,800mg(12mg/kg)+400 mg(6 mg/kg)Qd,早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低患者死亡率,11.1,12小时,12-24小时,24-48小时,48小时,一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果,院内死亡率(),*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。,4.Morrell M et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:3640-3645.,12*小时后平均死亡率为33.1%,P=0.169,大扶康具有良好的安全性和耐受性,1990-2002年期间，国外9228例患者的54项研究研究结果显示：大扶康未发生因肾毒性而停药的事件，因肝毒性而停药的发生率仅为0.3%,回顾总结和荟萃分析国外自1990年至2002年期间，主要常用抗真菌药物治疗侵袭性真菌病涉及9228例患者的54项研究中的不良事件的发生率。,Girois SB et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:138-149.,a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,侵袭性肺曲霉病治疗指南,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).,补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.,由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.,侵袭性肺曲霉病治疗指南,侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).,侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程,连续的临床评价(症状和体征)影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).,侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗效监测,侵袭性肺曲霉病治疗指南-曲霉种类,在选择曲霉病时也需要考虑不同曲霉种的影响.,烟曲霉 Aspergillus fumigatus黄曲霉 Aspergillus flavus黑曲霉 Aspergillus niger土曲霉 Aspergillus terreus其中 A.terreus对两性霉素耐药,咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一的办法.,侵袭性肺曲霉病治疗指南-咯血,侵袭性肺曲霉病治疗指南-外科,集落刺激因子：免疫抑制状态的逆转对于侵袭性肺曲霉病的治疗成功也至关重要.细胞因子：IFN-能上调单核细胞、巨噬细胞的吞噬作用和呼吸爆发。个别病例报道提示IFN-可作为非粒缺的免疫缺陷患者(如慢性肉芽肿病)中侵袭性曲霉病的辅助治疗.,侵袭性肺曲霉病治疗南-支持疗法,f 在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。,曲霉病治疗指南-感染类型,