药物化学11 抗生素课件文档资料.ppt

11.1 概述,抗生素的使用现状,全国：住院病人抗生素使用率为80%，使用广谱抗菌药物和联合使用的占到58%，高于30%的国际平均水平。我国抗菌药物使用量占到30%左右，部分基层医院可能高达50%以上。发达国家约占所有药品的10%左右。,抗生素是治疗细菌感染的药物,让我们生病的细菌,11.1.1 抗生素的定义(1),抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。,最初定义,Penicillium 真菌,抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。,11.1.1 抗生素的定义(2),某些抗生素具有抗肿瘤和抗病毒活性，或免疫抑制活性等。,11.1.2 抗生素的临床应用,大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗。有些抗生素还具有抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制剂和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧业和食品工业方面。,11.1.3 抗生素杀菌的作用机制,1、抑制细菌细胞壁的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。例如：青霉素，头孢菌素类。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，对细菌有致命的作用。例多粘菌素，短杆菌素。3、干扰蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和所需酶的合成。,11.1.4 抗生素的结构分类,1.-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)2.四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics)3.氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)4.大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)5.氯霉素类抗生素（Chloramphenicol Antibiotics）,Sir Howard Walter Florey,Sir Chain,1929年Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青霉菌后有溶菌现象。1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。1960年以来，半合成抗生素成为热点，其中以-内酰胺类通过结构改造，获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著,Alexander Fleming,11.2-内酰胺类抗生素,11.2.1-内酰胺抗生素的结构与分类,-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环成的-内酰胺环的抗生素。,11.2.1.1 结构特征,-内酰胺抗生素的特征,-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。,临床最为常用的药物是：青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA）头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA),-Lactams,青霉素类6-APA,头孢菌素类7-ACA,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。,11.2.1.2-内酰胺类抗生素的分类,Penam(青霉烷),Cephem(头孢烯),Monobactam(单环类),-内酰胺抗生素的基本母核,（一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类：1窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。3广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。4抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。3第三代 以注射用头孢哌酮和口服用头孢克肟为代表。4第四代 以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。,11.2.1.2-内酰胺类抗生素的分类,阻断细菌细胞壁的合成细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁粘肽层上的青霉结合蛋白，干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，使细菌无法合成细胞壁，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。,11.2.1.3-内酰胺类抗生素的作用机理,青霉素类的主环为四元的-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合而成。,11.2.2 青霉素类抗生素,11.2.2.1 天然青霉素,Penicilin G,(青霉素G,苄青霉素),本品具有良好的抗菌作用，用于治疗各种球菌和G菌。,不溶于水，溶于醋酸丁酯其钠盐和钾盐溶于水,青霉素G存在问题,1.对酸不稳定，不能口服；2.不耐酶，碱性条件下不稳定；3.耐药性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易产生耐药性；4.抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好；5.过敏反应，由其所含的一些杂质引起。,不耐酸,某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。,不耐酶，碱性条件下不稳定,11.2.2.2 半合成青霉素衍生物,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,半合成青霉素的制备,半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。,a.耐酸青霉素,6-位酰胺侧链的-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而不能生成青霉二酸，对酸稳定。,耐酶，耐酸,6-位酰胺基-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。,b.耐酶青霉素,c.广谱青霉素,6-位酰胺基侧链-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、-COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。,阿莫西林(Amoxicillin),侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体。,阿莫西林的临床特点,对G+的作用与青霉素相当；对G-的作用较强；易产生耐药性；用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染等。,1.均具有一个四元的-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合2.母核两个环不在同一平面上；3.-内酰胺的位连有酰胺侧链；4.C3或C4(与N相邻的碳原子)有一个游离羧基。,11.2.2.3 青霉素衍生物的构效关系,青霉素衍生物的结构共性,11.2.2.3 广谱青霉素的构效关系,1.C3羧基的是基本活性基团，进行酯化，有利于增进口服吸收和药代动力学性质，延长作用时间。2.母核上的双环的立体构型对保持活性是必需的。3.在分子适当的部位引入空间位阻可克服耐药性。在侧链适当引进杂环，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不仅有利于广谱性质，而且具有耐酸和耐酶作用。4.6-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加-内酰胺环的稳定性，但会导致活性降低。基团较大时，活性消失。,11.2.2.4 半合成青霉素衍生物的化学合成方法,以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。6-APA,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法：(2)酸酐法：(3)DCC法（羧酸法）：,11.2.3 头孢菌素及半合成头孢菌素,头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来，头孢菌素C，N，和P，其中头孢菌素C(Cephalosporin C)抗菌谱广，毒性小。,(一)Cephalosporin 的一般特征,头孢菌素C的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环稠合而成。头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比青霉素更稳定。头孢菌素的过敏反应低。,D-氨基己二酸,7-氨基头孢霉烷酸,CH2OAc,（二）半合成头孢菌素的发展概况,第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。,(三)常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢克肟 cefixime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,（四）半合成头孢菌素的构效关系,1.对I部位改造的构效关系（1）,C-7酰胺侧链引入亲水性取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱。依据青霉素的经验，7位酰胺的位引入亲水性基团，可扩大抗菌谱。,头孢氨苄(Cefalexin)，先锋IV,对格兰仕阳性菌效果较好，临床用于敏感菌所致的感染。,1.对I部位改造的构效关系（2）,许多第三代头孢菌素都有氨噻唑侧链，该侧链的导入增加药物对青霉素结合蛋白的亲和力，抗菌活性更强。,头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium),2.对IV部位改造的构效关系,C位乙酰氧基的所引起的反应,Cephalosporin C3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,3.对II部位改造的构效关系,7位引入CH3O的衍生物称为头霉素，由于甲氧基的空间位阻作用，阻止对-内酰胺酶与-内酰胺环接近，增加了药物对-内酰胺酶稳定。头孢菌素 C(Cephamycin C)对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差，对-内酰胺酶稳定。头孢西丁,4.对III部位改造的构效关系,Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，分别称为氧头孢烯类和碳头孢烯，是非天然的-内酰胺抗生素。,拉氧头孢(Latamoxef),5.2位羧基,头孢菌素类的羧基制成二酯的前药也使生物利用度提高。头孢特仑制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。,11.2.3 其他的内酰胺类抗生素,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。,Monobactam(单环类),-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。,1.氧青霉烷类,克拉维酸(Clavulanic Acid)从链霉菌中得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。,2.青霉烷砜类,舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。,3.碳青霉烯类,沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。,硫霉素的抗菌谱很广，包括了绝大多数革兰氏阳性和阴性细菌以及绿脓杆菌。对大肠杆菌和绿脓杆菌的PBP2的亲和力特别强。对绝大多数内酰胺酶不敏感。但是其化学性质及代谢特性均不稳定，易代谢氧化。,4.单环-内酰胺抗生素,氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素，对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。,四环素类药物是由放线菌产生的一类口服的广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。四环素类药物是许多细菌感染如霍乱、斑疹伤寒和出血热的首选药。该药毒性小、极少发生过敏反应。但是目前耐药现象严重。,11.3 四环素类抗生素,一、基本结构,其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化学结构，C2酰氨基团为必需基团。,氢化并四苯（四环）,二甲氨基,二、四环素类药物的发展,R1 R2 R3 R4土霉素(Oxytetracycline)-OH-OH-CH3-H 金霉素(Chlotetracycline)-H-OH-CH3-Cl 四环素(Tetracycline)-H-OH-CH3-H,四环素类抗生素结构中6位羟基极性大，影响药物在体内的吸收及稳定性。,1952年,1948年,1950年,三、四环素类药物的共性,1.理化性质相近：黄色结晶，味苦，水溶性小，酸碱两性；2.稳定性：固态稳定，但光照和水溶液中不稳定；3.广谱抗生素，耐药严重；4.口服吸收不完全，副作用大：产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、高尿酸症和酸中毒等。5.通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。,理化性质（1）黄色结晶粉末、味苦。不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响配伍禁忌）。（3）两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制成盐酸盐供临床应用）（4）稳定性 四环素类药物在干燥条件下稳定。但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。,三、四环素类药物的共性,PH2条件下，C6上的醇羟基和C5上的氢发生反式消去反应，生成橙黄色脱水物，使活性减弱或完全消失。,PH9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体。,PH26条件下，-二甲氨基很易发生差向异构化反应，生成无效、毒性大（23倍）的4-二甲氨基异构体。,四、四环素类的构效关系,1.结构中四个环是生物活性所必须的。A环14位的取代基是抗菌活性的基本药效团。2.C-11C12位双酮系统结构对抗菌活性很重要。3.C-5C9位的改造可保留及增强活性。7位吸电子基团增强活性。4.去除6位羟基可消除结构中的不稳定因素。,半合成四环素类 半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于天然四环素。1.改造方法：6-去氧（稳定性）；6-去甲基（无用）5-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。2.代表药物：多西霉素 Doxycycline（强力霉素、6-脱氧土霉素）,盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride),又称为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，为半合成四环素类衍生物。作用特点长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。口服吸收快而完全、抗菌效力增强210倍，特别是对耐药菌仍有效。是目前最常用的半合成四环素。,这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺(Streptamine)，2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)为甙元与某些特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。,11.4 氨基糖苷类抗生素,1.构性关系 多羟基 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。脂肪胺、胍呈碱性，药品为其硫酸盐。甙结构在酸碱性条件下易水解失效。多手性碳 具旋光性 2、作用特点 主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对儿童毒性更大）等不良反应。3.代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素,第一个抗结核药,11.4.1 链霉素,链霉素是1940年发现的，是第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于抗结核。缺点：一是易产生耐药性，须联合用药；再是耳毒性。,11.4.2 庆大霉素,1963年，从紫红小单胞菌中分离得到含多种组份的庆大霉素复合物。临床上庆大霉素是指含庆大霉素C1，C1，C2的混合物。,抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染1.广泛用于G-菌感染，常首选。2.抗绿脓杆菌有效，常合用羧苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。3.口服用于肠道感染及肠道手术前给药。,11.4.3 卡那霉素,卡拉霉素为光谱抗生素，对G-、G+以及结核杆菌都有效。,11.5 大环内酯类抗生素,大环内酯类结构特征：具有多羟基的1416元环内酯，13个去氧氨基糖，至少在5位有一个糖苷基，在3位上常有第二个糖苷基。,16原子,AS=氨基糖；NS=中性糖,大环内酯类抗生素抗菌谱及代表药物,它们的抗菌谱与青霉素G类似，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌有高活性。另外，它们对军团菌、支原体和衣原体也有活性。,红霉素是使用最广泛的大环内酯类抗生素，于1952年从红色链丝菌的发酵物中分离得到，由红霉素A、B和C的混合物组成，其中最主要的、活性最高的组分是红霉素A，B活性低，毒性大，C的活性也很低。,红霉素A(Erythromycin A),脱氧氨基糖,克拉定糖,红霉素的抗菌作用,红霉素对革兰氏阳性菌活性很高，用于链球菌和肺炎球菌引起的感染。它对通常具有抗性的葡萄球菌活力较低，对某些革兰氏阴性菌具有活力，如奈瑟菌、嗜血杆菌和鲍特菌。红霉素缺点是抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，对胃肠道有刺激，在酸中易分解失活。红霉素化学性质不稳定，在酸性环境下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。,罗红霉素,在红霉素化学结构上进行结构改造，得到罗红霉素。罗红霉素对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小，具有最佳的治疗指数，多用于儿科。,克拉霉素,克红霉素对胃肠道的刺激比红霉素低，对酸稳定，活性明显高于红霉素，且具有更长效的血液浓度，所以一天只需服用两次，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体活性比红霉素强24倍。,11.6 氯霉素类抗生素,氯霉素是早期应用的一种广谱抗生素，主要缺点是毒性大，抑制骨髓造血系统，产生再生障碍性贫血，所以临床应用 受限。但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药。,掌握内容（1）结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。（2）代表药物：青霉素（青霉素G）、阿莫西林、头孢氨苄、四环素的结构、理化性质、稳定性（-内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应（氨基糖甙类）。（3）-内酰胺类的结构改造及构效关系（耐酸、耐酶、广谱）。（4）-内酰胺类作用机制。,小 结.重 点,