能量代谢药物与心血管疾病文档资料.ppt
1,对心肌缺血的临床思考,积极进行血运重建（支架或搭桥），其疗效已得到肯定。血运重建不可能也不适合所有的冠心病患者，血管的解剖条件不适合，患者全身情况不能耐受或受限于医疗、经济条件等,对心肌缺血性的临床思考,药物治疗溶栓、抗凝、抗血小板、他汀、ACEI等药物在冠心病治疗中均有其不可取代的作用，对控制病变进展、预防并发症、改善预后均必不可少。,减轻症状、改善缺血的药物,减轻症状及改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用，其中有一些药物，如受体阻滞剂，同时兼有两方面的作用目前减轻症状及改善缺血的药物主要包括三类：受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂能量代谢性药物：曲美他嗪 左卡尼丁,中华心血管病杂志2007年3月第35卷第3期,为什么要用能量代谢性药物,“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得能量的器官，心肌缺血代谢性疾病，需要用理想的代谢方案治疗。”Opie L.,心肌缺血的一系列改变：发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端，而最早期的缺血改变是代谢化。,Ref：Opie.L.Lancet 1999,353:768-769,ATP的生成,当心肌氧供正常时，2/3的ATP是经耗氧量最高的游离脂肪酸氧化途径产生的。,7,对心肌缺血性的临床思考,通过增加缺血局部心肌氧供来达到供需平衡的目的？这在治疗理念上更为主动，而且从病理生理的干预上，“战线”更为前移，更符合治疗原则。通过优化心肌能量代谢用于治疗心肌缺血就是建立在这一基本理念上的。,缺血时心肌代谢特点,Stanley WC,Lopaschuk GD,Hall JL,McCormack JG.Cardiovasc Res.1997;33:243-257.Olivier MF,Opie LH.Lancet.1994;343:155-158.,4 丙酮酸脱氢酶,1 脂肪酸代谢供能比例增加 活化增加 需求量明显增加,2 蓄积导致,3有氧氧化耦联失调,4钙离子过载心肌细胞酸中毒,减少酰基辅酶A蓄积,糖酵解产生乳酸增多，,左卡需求量明显增加,碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要酶是丙酮酸脱氢酶（PDH），它能将丙酮酸脱羧成为乙酰辅酶A（CoA）,缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，Ca 2+，Na+过载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩,低氧状况,缺血心肌损伤,多项研究已证实1-4：血流动力学药物联合并不能优化冠心病的治疗,Ref:1.Tibet.Fox K.Eur Heart J 1996;17:96-103.2.Image.Savonitto.J Am Coll Cardiol 1996;27:311-316.3.Cesar.Knight C,Fox KM.Am J Cardiol 1998;81:133-136.4.Klain W,Jackson G,Tavazzi.Coron Artery Dis 2002;13:427-436.,万爽力，可 益 能,12,曲美他嗪（万爽力）脂肪酸氧化抑制剂 在正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条通路产生能量。其中，游离脂肪酸的有氧氧化产生心脏所需能量的60-70%；葡萄糖有氧氧化产能则占30-40%。但是葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的 部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多ATP,增加心脏收缩功能,经FDA、EU认可,4.膜稳定作用,左卡尼汀的生理作用,1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化,2.调节线粒体内酰基辅酶A：辅酶A的平衡,3.清除酰基,左卡尼汀缺乏将产生能量供应障碍及脂肪酸代谢的各种中间酸性产物累积中毒，会出现心肌病变、心律失常、疲劳等症状,可益能：左卡尼汀，又称左旋肉碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子,C-CH2-CO-SCoA,=,O,Ref:Gary D.Lapaschuk.Circulation Research.2000;86;580,乙酰辅酶A,ATP,可,过量的酰基 CoA堆积 破坏细胞膜加剧心细胞的凋亡,1.活化，,催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶,脱氢、加水、再脱氢和硫解，,缺血肉碱含量的明显下降，,脂肪酸的氧化分解,脂肪酸在氧化前必须活化,2.转移,这个运载系统称肉毒碱穿梭系统,万爽力抑制了线粒体氧化链的最后一个酶：长链3-酮基酰基辅酶A硫解酶，简称“3-KAT”,脂肪酸活化在胞浆内进行而催化脂肪酸氧化的酶系在线粒体的基质内。长链的脂酰CoA不能直接的进入线粒体需要需要载体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine)，,可益能促进长链酰基辅酶A,缺血,使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转移酶的改善ATP的生成及其从线粒体由内向外的转移,左卡尼汀,解除丙酮酸脱氢酶活性抑制,正常情况下，脂肪分解代谢中产生的脂肪酸-，（脂肪酰CoA）合成酶的作用-酰基CoA，后者再经线粒体膜上肉毒碱脂肪酰转移酶的作用而进入线粒体中，通过-氧化生成乙酰辅酶A，最后进入三羧酸循环被彻底氧化。,在缺血、缺氧时，脂酰-CoA堆积，细胞无氧酵解增加,可益能治疗急性缺血性心脏病的作用机制,18,左卡尼汀与急性心肌梗塞的临床研究,19,可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（CEDIM I）(JACC;26,1995),目的:观察可益能对前壁AMI患者左室扩张的长期影响.左卡尼汀在心肌的能量代谢中起重要作用，缺血状态下心肌的左卡尼汀储备会迅速下降。针对不同缺血模型的研究表明，外源性肉碱治疗可以改善心肌代谢，提供左室功能。,20,给药方法：L-CN 9g/d5d，VD 6g/d12m，orally 治疗组最初5天以肉碱9g/天静滴给药，继而口服用药2g，分2次/天，持续12个月。随访心超，测量左室容积和左室射血分数，直至起病后12个月。,可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（CEDIM I）(JACC;26,1995),21,结果 左卡尼汀治疗组左室收缩末期容积和舒张末期容积均显著低于安慰剂治疗组，这种差异在患者出院时显现。住院期间，治疗组11（4.7%）例死亡，安慰剂组14（5.9%）例死亡：在一年的随访期里。治疗组10（4.3%）例死亡，4（1.7%）例发生心衰，在安慰剂组分别为13（5.4%）和10（4.2%）例。,可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（CEDIM I）(JACC;26,1995),结 论,AMI后L-CN的早期并持续12月的治疗，能使发病后3月、6月及12月的左室舒张末期和收缩末期的容量相对减小，从而减轻AMI后1年内的左室扩张程度。,可益能在心肌梗塞治疗中的 应用【CEDIM2】临床验证,随机、双盲、多中心、空白对照实验共2313病人，153个欧洲多国的心脏中心参与治疗组1153人，对照组1159人病人录取标准:持续典型的胸部疼痛超过30分钟，在录取前12小时有心梗症状，心电图显示ST段持续升高,治疗方法与疗效判断,实验结果和结论,结论:可益能明显降低心梗病人急性期(5-7天)的 死亡率,第5天的效果具有统计学的意义,(P0.05),死 亡 減 少 率(%),可益能与心绞痛的临床研究,L-carnitine 治疗稳定性心绞痛的 临床研究 Effects of L-carnitine on Exercise Tolerance in Chronic Stable Angina:a Multicenter，Double-blind，Randomized，Placebo Controlled Crossover Study.Int J clin pharmacol ther toxicol.1985，23(10):569-572,方 法,治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者给药方法：治疗组-L-carnitine 2g/d4w 对照组-Placebo观察指标：运动耐量 ST段的改变程度 心绞痛的发生率,可益能与心绞痛小结,可以快速降低心绞痛发作，并减少心绞痛发作次数，改善总体临床状态减轻ST段的压低，提高患者运动耐力，改善心功能。,可益能与心力衰竭,减少缺血期长链脂酰的堆积对心肌的毒性作用等使心肌能量代谢优化，从而改善心脏舒缩功能,左卡尼丁和心力衰竭,心肌能量代谢失调是慢性充血性心力衰竭的病理机制之一。减少过度的心肌能量消耗和改善心肌能量代谢可改善心衰预后。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源。治疗心衰主要是通过改善心肌细胞的能量代谢，减少心肌细胞因缺血缺氧而造成的坏死和纤维化的程度，修复受损心肌细胞，从而恢复心脏的正常功能。,万爽力在临床的应用,代谢性药物：万爽力通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代治疗。常用剂量为每日60mg/日，分三次服用。,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,万爽力是惟一明确推荐的代谢类药物,Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206,2007年3月发布,心肌代谢药物对心血管系统的作用 临床作用,防止心肌缺血，提高运动耐力缩小心梗面积，减轻心室重构抗心律失常，减少室颤改善心脏功能,总结,改善心肌能量代谢是治疗冠心病和心力衰竭 的新途径 早期应用改善心肌能量代谢的药物能缩短病程增加治愈率不是辅助治疗 可有可无是主导治疗的新途径 不能缺少,谢 谢,
